黃火高，張寶和，連士杰，康 怡，胡瑞蘭，馬英霞，李 勇，

孫洪良，于 海，華 偉，杜凱音，田 光，申明達，翟 鑫，徐洪濤

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是指男性血尿酸＞420 μmol/L(7.0 mg/dL)、女性血尿酸＞357 μmol/L(6.0 mg/dL)[1]。我國的專家共識提出，無癥狀HUA合并心血管危險因素或心血管疾病，血尿酸值＞480 μmol/L(8.0 mg/dL)時給予藥物治療;無心血管危險因素或心血管疾病的HUA，血尿酸值＞540 μmol/L(9.0 mg/dL)時給予藥物治療[1]。而血尿酸的控制目標定為尿酸＜357 μmol/L(6.0 mg/dL)[1]。這個共識存在治療節(jié)點與目標的不一致，表明還有許多問題尚未清楚認識。為此，本研究在常規(guī)體檢基礎(chǔ)上設(shè)計增加相關(guān)檢查項目，重點了解初發(fā)HUA和尚未達到HUA標準的特定的干部人群血尿酸水平和腎臟對尿酸的排泄能力，探討血尿酸及腎臟排泄尿酸的相關(guān)危險因素，旨在為后續(xù)研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 為2013年4—6月我院保健辦組織體檢的干部人群，選擇非痛風和尿酸未受明確因素影響人群，共入選1 096人，男性988人、女性108人，年齡37～92(59.0±10.8)歲。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 對入選人員進行問卷調(diào)查，包括病史、服藥情況、飲食及運動生活習慣;檢測身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI);檢測血壓、腰圍及臀圍;晨空腹抽血并留晨尿檢查。

1.2.2 化驗檢查項目 空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、三酰甘油(triglyceride，TG)、血肌酐(creatinine，Cre)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血尿酸(uric acid，UA)、高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、尿白蛋白、尿肌酐、尿尿酸。

1.2.3 納入標準 自愿參加本研究并簽署知情同意書，依從性好，完成全部項目。

1.2.4 排除標準 ①未完成全部檢查導(dǎo)致數(shù)據(jù)不完整;②存在慢性腎病、痛風、惡性腫瘤、血液病、慢性消耗性疾病;③正在服用別嘌醇、苯溴馬隆、非諾貝特、利尿藥、硫唑嘌呤以及其他免疫抑制劑，糖皮質(zhì)激素和抗結(jié)核藥物;④發(fā)現(xiàn)結(jié)果奇異，追查明確存在影響尿酸代謝原因。

1.2.5 高尿酸血癥診斷標準 男性血尿酸＞420 μmol/L(7.0 mg/dL)，女性血尿酸＞357 μmol/L(6.0 mg/dL)。

1.2.6 尿酸-肌酐廓清率比值分組標準 以尿酸-肌酐廓清率(uric acid to creatinine clearance rate，Cua/Ccr)比值由低到高分為尿酸低排組(Cua/Ccr＜5%)、混合組(Cua/Ccr 5%～10%)和尿酸高排組(Cua/Ccr＞10%)[1]。

1.2.7 相關(guān)指標計算公式 體質(zhì)指數(shù)=體質(zhì)量(kg)/身高(m2);尿白蛋白肌酐比(albumin creatinine ratio，ACR)=尿白蛋白(mg/L)/尿肌酐(mmol/L);Cua/Ccr=[尿尿酸(μmol/L)×血肌酐(μmol/L)]/[血尿酸(μmol/L)×尿肌酐(μmol/L)]×100%[2]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0軟件，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，偏態(tài)分布的資料以中位數(shù)(25%，75%四分位數(shù))表示。對于正態(tài)分布資料，2組間計量資料滿足方差齊性以t檢驗，否則以t'檢驗;2組以上的計量資料比較采用方差分析，后續(xù)兩兩比較采用LSD檢驗;中位數(shù)比較以非參檢驗;率的比較用χ2檢驗;2組間相關(guān)性計量資料以Pearson分析，計數(shù)資料以Spearman分析;多因素分析采用Logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 1 096人中高尿酸血癥92例，患病率8.4%，男性患病率8.7%(86/988)，女性患病率5.6%(6/108)，性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.255，P=0.263)。血尿酸值男性明顯高于女性[(330.9±69.4)mmol/L 與(249.4±55.2)mmol/L，P＜0.001]。

2.2 高尿酸血癥組和非高尿酸血癥組 2組年齡、FPG、TC、LDL差異無統(tǒng)計學(xué)意義，高尿酸血癥組BMI、收縮壓、舒張壓、TG、Cre、BUN、hs-CRP、HCY、ACR、腰圍、臀圍均明顯高于非高尿酸血癥組，而HDL、Cua/Ccr明顯低于非高尿酸血癥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 高尿酸血癥組和非高尿酸血癥組檢測指標

2.3 高尿酸血癥危險因素 先進行相關(guān)性分析，篩選與血尿酸存在明顯相關(guān)性(結(jié)果未顯示)，同時高尿酸血癥組與非高尿酸血癥組中經(jīng)比較后有明顯差別的指標納入Logistic回歸。高尿酸血癥組與Cua/Ccr、TG、BMI、hs-CRP、Cre、ACR 密切相關(guān);其中，回歸系數(shù)B最大的前3個指標是Cua/Ccr、TG、BMI，而且Cua/Ccr對高尿酸血癥組產(chǎn)生的影響為負性(表2)。

表2 高尿酸血癥組危險因素分析

2.4 Cua/Ccr不同組各指標 尿酸低排組115例、Cua/Ccr 4.5(3.9，4.8)%，混合組 752例、Cua/Ccr 7.4(6.4，8.5)%，尿酸高排組 229例、Cua/Ccr 11.7(10.7，13.0)%。性別、年齡、BMI、舒張壓、FPG、HDL、TG、Cre、UA、FINS、HCY、ACR、腰圍、臀圍組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01，表3)。其中性別(女性/男性)、BMI、舒張壓、TG、UA、腰圍、臀圍 7 項指標隨Cua/Ccr增高差異存在單向有序。

2.5 單向變化指標與血尿酸的相關(guān)性 性別、BMI、舒張壓、TG、UA、腰圍、臀圍和Cua/Ccr分別與血尿酸進行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示與尿酸正相關(guān)的指標按相關(guān)程度依次為TG(r=0.389，P＜0.001)、腰圍(r=0.354，P＜0.001)、性別(r=0.343，P＜0.001)、BMI(r=0.309，P＜0.001)、臀圍(r=0.269，P＜0.001)、舒張壓(r=0.250，P＜0.001)。與尿酸負相關(guān)的是Cua/Ccr(r=－0.235，P＜0.001)。

表3 Cua/Ccr不同組各指標

2.6 Cua/Ccr與單向變化指標的相關(guān)性 性別、BMI、舒張壓、TG、UA、腰圍、臀圍與Cua/Ccr行相關(guān)性分析，性別、TG和UA與Cua/Ccr呈顯著負相關(guān)，r分別為－0.241(P＜0.001)、－0.104(P=0.001)、－0.235(P＜0.001)。

2.7 Cua/Ccr多因素分析 對Cua/Ccr不同組行Logistic有序多分類回歸分析，依次是性別、TG、Cre、UA和ACR對Cua/Ccr有影響，其中TG和UA對Cua/Ccr起負性影響(表4)。

表4 對Cua/Ccr影響的指標

3 討論

HUA和痛風的患病率逐年增高，而且痛風首次發(fā)病年齡越來越小，甚至HUA的高峰年齡已經(jīng)前移至30歲[1，3]。研究發(fā)現(xiàn)，HUA 患病率男性為 7.8%～58.4%、女性為1.3%～23.8%[3-5]，總體患病率達23.1%～28.1%[4]。30～60歲人群患病率明顯增高，10年間，患病率平均增加了10倍[1]。本研究人群HUA患病率為8.4%;其中，男性患病率8.7%，女性患病率5.6%，性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.263)。可能原因有:①本研究人群平均年齡為59歲，女性多為絕經(jīng)后且占比小;②本研究人群每年參加體檢，發(fā)現(xiàn)HUA后進行飲食、運動干預(yù)或藥物治療，受檢人群患病率低;③本研究排除了藥物及慢性疾病導(dǎo)致的HUA和已經(jīng)治療的HUA。因此，實際患病率可能遠大于此。

生活方式如飲食結(jié)構(gòu)改變可能是HUA的主要原因，HUA導(dǎo)致痛風、腎功能減低、高血壓、心腦血管病等，已經(jīng)被普遍認識[1]。HUA由于常和肥胖、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高血壓等病癥并存而被納入代謝綜合征，其共同的基礎(chǔ)是胰島素抵抗;而引起胰島素抵抗的重要原因有肥胖、高脂血癥、炎癥等[6]。本研究納入 BMI、腰圍、臀圍、血脂、血糖、FINS、hs-CRP 等指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿酸、Cua/Ccr、TG、BMI、腰圍、臀圍、舒張壓、女性占比存在單向有序變化，其中BMI、腰圍、臀圍均為體質(zhì)量相關(guān)指標。有研究顯示，減輕體質(zhì)量可顯著降低血尿酸[7];TG水平是未來發(fā)生HUA的獨立預(yù)測因素[8];TG降低后可出現(xiàn)尿尿酸排泄率增加，血尿酸降低[9]。本研究結(jié)論與此相一致。結(jié)合文獻及本研究結(jié)果分析，TG升高后導(dǎo)致Cua/Ccr下降，尿酸排泄不足導(dǎo)致血尿酸增高;嘌呤含量高的飲食往往同時蛋白含量高，導(dǎo)致肌酐生成增加，進而促進嘌呤代謝增強，促使尿酸生成增加，最終導(dǎo)致血尿酸增高。其內(nèi)在的機制仍有待深入研究。性別和年齡是本研究指標中2個不可變因素。既往研究早已明確了性別與年齡對尿酸的影響[1]，而本研究的目的在于查找可干預(yù)的因素，為此未把年齡和性別作為重點指標進行研究。綜合本研究多個方面結(jié)果，HUA與體質(zhì)量、TG升高以及腎臟排泄尿酸能力下降密不可分。因此，重點應(yīng)干預(yù)的是高體質(zhì)量和高TG，從而改善腎臟對尿酸的排泄能力。

研究發(fā)現(xiàn)，100 μmol/L的尿酸在動物體內(nèi)即有明顯抗氧化作用[9]，其通過保護氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞轉(zhuǎn)化及缺氧誘導(dǎo)心肌毒性和神經(jīng)毒性;而人的尿酸常高出動物的2～4倍，可能是人類比一般動物壽命長的原因之一[10]。但是，過多的尿酸促進氧自由基形成和低密度脂蛋白氧化而加重動脈硬化，表明尿酸還有促氧化的一面[10]。Hayden 和 Tyagi[11]認為血尿酸超過238 μmol/L(約4.0 mg/dL)是抗氧化向促氧化功能轉(zhuǎn)化的節(jié)點。研究發(fā)現(xiàn)，尿酸增高可導(dǎo)致高血壓、心血管疾病和腎臟的嚴重不良預(yù)后[12-14]，積極控制血尿酸水平有著重要意義。但是，目前依然缺乏大的前瞻性研究提供改進HUA治療策略的依據(jù)[13-14]。本文僅為一個橫斷面研究，尚無法得到與時間相關(guān)的結(jié)果和因果結(jié)論。從醫(yī)療保健工作角度看，積極控制血尿酸水平以觀察尿酸對腎功能和壽命的影響將是我們下一步研究的課題。

綜上所述，血尿酸變化受多種因素影響，重要的影響因素集中于腎臟排泄能力、TG和體質(zhì)量，干預(yù)措施應(yīng)把重點放在控制體質(zhì)量和TG上。

[1]中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會，中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會.無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版，2010，2(3):49-55.

[2]李昌臣，林清華，郝莉，等.尿酸清除率/肌酐清除率之比在原發(fā)性痛風臨床分型及治療中的應(yīng)用價值[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，1993，9(3):180-181.

[3]鄧笑偉，吳凡.4004例軍隊干部高尿酸血癥患病情況及相關(guān)因素分析[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2013，15(2):96-98.

[4]方衛(wèi)綱，黃曉明，王玉，等.高尿酸血癥在北京地區(qū)1997人中的患病情況及相關(guān)因素分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86(25):1764-1768.

[5]李靜，李雨璘，黃艷.高尿酸血癥的流行病學(xué)研究[J].中國心血管雜志，2012，15(6):415-417.

[6]竇京濤，孫啟虹.肥胖、胰島素抵抗與代謝綜合征[J].內(nèi)科理論與實踐，2012，7(4):241-244.

[7]Zhu Y，Zhang Y，Choi HK.The serum urate-lowering impact of weight loss among men with a high cardiovascular risk profile:the Multiple Risk Factor Intervention Trial[J].Rheumatology(Oxford)，2010，49(12):2391-2399.

[8]Nakanishi N，Tatara K，Nakamura K，et al.Risk factors for the incidence of hyperuricaemia:a 6-year longitudinal study of middle-aged Japanese men[J].Int J Epidemiol，1999，28(5):888-893.

[9]Tinahones FJ，Soriguer FJ，Collantes E，et al.Decreased triglyceride levels with low calorie diet and increased renal excretion of uric acid in hyperuricaemic-hyperlipidaemic patients[J].Ann Rheum Dis，1995，54(7):609-610.

[10]Bomalaski JS，Clark MA.Serum uric acid-lowering therapies:where are we heading in management of hyperuricemia and the potential role of uricase[J].Curr Rheumatol Rep，2004，6(3):240-247.

[11]Hayden MR，Tyagi SC.Uric acid:a new look at an old risk marker for cardiovascular disease，metabolic syndrome，and type 2 diabetes mellitus:the urate redox shuttle[J].Nutr Metab(Lond)，2004，1(1):10.

[12]Krishnan E，Pandya BJ，Lingala B，et al.Hyperuricemia and untreated gout are poor prognostic markers among those with a recent acute myocardial infarction[J].Arthritis Res Ther，2012，14(1):R10.

[13]Gaffo AL，Saag KG.Drug treatment of hyperuricemia to prevent cardiovascular outcomes:are we there yet?[J].Am J Cardiovasc Drugs，2012，12(1):1-6.

[14]Zoccali C，Mallamaci F.Uric acid，hypertension，and cardiovascular and renal complications[J].Curr Hypertens Rep，2013，15(6):531-537.