劉維娟，周珊珊(綜述)，何津春，嚴(yán) 祥(審校)

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000;2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，蘭州730000;3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，蘭州730000)

家族性高三酰甘油血癥(familial hypertriglyceridemia，F(xiàn)HTG)是患病率較高的原發(fā)性三酰甘油異常性疾病，是一種常見的常染色體顯性遺傳疾病，在人群中的患病率是1/400～1/300[1]。它的特點(diǎn)是血漿三酰甘油(triglyceride，TG)增加，富含 TG的極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)水平升高，高密度脂蛋白水平降低[2]。FHTG發(fā)病除了基因缺陷外，還與環(huán)境因素相關(guān)，是由遺傳和環(huán)境因素共同決定的常染色體顯性遺傳病[1]。目前國(guó)際和國(guó)內(nèi)并沒有一個(gè)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該文就FHTG臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷方面進(jìn)行綜述。

1 FHTG的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 FHTG的定義 FHTG是以家族成員血漿TG升高為特征的脂蛋白代謝紊亂疾病，具有明顯的家族聚集性，符合孟德爾遺傳的常染色體顯性遺傳方式[3]。FHTG的臨床診斷必須了解受累家族成員血漿TG水平，家系中包括先證者在內(nèi)至少兩個(gè)一級(jí)親屬(父母、子女、同胞)血漿TG水平升高[3-4]。

1.2 FHTG的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 高脂血癥的診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的血漿(清)TG和血漿總膽固醇水平。1967年Fredrickson等[5]將高脂蛋白血癥分為五型，1970年WHO在此基礎(chǔ)上將Ⅱ型分為Ⅱa和Ⅱb兩型。根據(jù)Fredrickson等[5]和WHO分型，F(xiàn)HTG屬于Ⅳ型高脂蛋白血癥。

1.2.1 國(guó)外文獻(xiàn)中關(guān)于FHTG的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 美國(guó) Goldstein 等[3]和 Brunzell等[6]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為先證者屬于Ⅳ型高脂蛋白血癥，血漿TG水平升高，高于人群年齡、性別正態(tài)分布的第95百分位數(shù);至少有兩個(gè)一級(jí)親屬(包括先證者)僅血漿TG升高;排除其他原發(fā)性及繼發(fā)性TG升高。Duane[7]在研究FHTG患者的膽汁酸代謝時(shí)，對(duì)FHTG患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)在TG升高的基礎(chǔ)上，增加了VLDL顆粒中TG與載脂蛋白B的比值，F(xiàn)HTG患者兩者間的比值增大[8]。FHTG患者[1]VLDL顆粒中TG 合成速率加快，由于每個(gè)脂蛋白顆粒僅含有一個(gè)載脂蛋白B分子，因此FHTG患者肝臟新分泌的VLDL顆粒中含有比正常情況下更多的TG，而載脂蛋白B水平是正常的，因此其兩者的比值增大。

1.2.1.2 芬蘭 Sane等[9]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為先證者 VLDL水平升高，排除繼發(fā)性高三酰甘油血癥;家系中至少兩個(gè)成員VLDL水平升高;所有成員無(wú)低密度脂蛋白血癥。VLDL升高的標(biāo)準(zhǔn)為高于芬蘭同人群年齡、性別正態(tài)分布的第90百分位數(shù)。

1.2.1.3 荷蘭 Stalenhoef等[10]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為先證者血漿TG水平升高，高于人群年齡、性別正態(tài)分布的第95百分位數(shù)(＞2.00 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇水平正常(小于人群年齡、性別正態(tài)分布的第95百分位數(shù));至少兩個(gè)一級(jí)親屬(包括先證者)僅TG升高;排除繼發(fā)性高三酰甘油血癥。

1.2.1.4 西班牙 Pedreno等[11]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為先證者TG高于人群年齡、性別正態(tài)分布的第90百分位數(shù);至少兩個(gè)一級(jí)親屬(包括先證者)TG水平大于同人群年齡、性別分布的第90百分位數(shù);排除繼發(fā)性高三酰甘油血癥。Mateo-Gallego等[12-13]在研究FHTG患者的鐵代謝時(shí)，將血清總載脂蛋白B水平加入到診斷標(biāo)準(zhǔn)中。FHTG患者血清總載脂蛋白B水平正常或 ＜1200 mg/L。美國(guó) Brunzell等[14]對(duì)FHTG與家族性混合型高脂血癥(familial combined hyperlipidemia，F(xiàn)CHL)患者的脂蛋白代謝研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HTG患者的總載脂蛋白B水平正常，F(xiàn)CHL患者的總載脂蛋白B水平升高，兩者之間具有顯著性差異。FCHL患者載脂蛋白B＞1200 mg/L，F(xiàn)HTG患者載脂蛋白B＜1200 mg/L，并將此作為區(qū)別FHTG與FCHL的一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)[12-13]。

表1 國(guó)內(nèi)外FHTG診斷標(biāo)準(zhǔn)差異

1.2.2 國(guó)內(nèi)關(guān)于FHTG的診斷標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)內(nèi)趙水平[1]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者有單純性血漿TG濃度升高(＞2.26 mmol/L或＞2000 mg/L)，而血漿總膽固醇濃度 ＜5.18 mmol/L(＜2000 mg/L);家族中其他成員也出現(xiàn)單純性高三酰甘油血癥;無(wú)其他類型的高脂蛋白血癥。

以上國(guó)外文獻(xiàn)中血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)多采用統(tǒng)計(jì)學(xué)中的百分位數(shù)法。文獻(xiàn)中百分位數(shù)常采用第90或95百分位數(shù)，Helss等[15]的研究將TG異常定義為高于第90百分位數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)血漿TG的分布呈正偏態(tài)分布，其第50和95百分位數(shù)之間間隔比第5和第50百分位數(shù)之間的間隔更大[15]。高于第90百分位數(shù)為異常時(shí)，人群中的數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，因此與第95百分位數(shù)相比，第90百分位數(shù)更適用于TG醫(yī)學(xué)參考值范圍的制定[15]。另外，個(gè)體間TG水平受多種因素的影響，如種族、年齡、性別以及生活習(xí)慣(如飲食、運(yùn)動(dòng)等)等，差異比較大。因此，TG水平異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用當(dāng)?shù)厝巳和挲g、性別的第90百分位數(shù)作為上限，超過(guò)該上限即認(rèn)為是TG升高。

另外，文獻(xiàn)中測(cè)定TG的血液樣本類型未統(tǒng)一，有用血清也有用血漿，研究顯示血漿測(cè)定TG比用血清測(cè)定值低[16]。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)學(xué)會(huì)血脂專家委員會(huì)[17]提出，測(cè)定血脂及脂蛋白時(shí)主張一律用血清，如用血漿，測(cè)定結(jié)果需要乘以1.03。為了統(tǒng)一血脂檢驗(yàn)的標(biāo)本類型及從檢驗(yàn)結(jié)果的可比性方面考慮，測(cè)定血脂及脂蛋白時(shí)應(yīng)用血清進(jìn)行檢測(cè)。

2 鑒別診斷

、2.1 與原發(fā)性高脂血癥的鑒別

2.1.1 家族性混合型高脂血癥 屬于Ⅱa型、Ⅱb型或Ⅳ型高脂蛋白血癥，其特征是在同一家庭成員中甚至在同一患者的不同時(shí)期，有不同類型高脂蛋白血癥[1]，表現(xiàn)為總膽固醇和(或)TG 升高，一般總膽固醇:6.5～11.6 mmol/L，TG:2.8～10.0 mmol/L[18-19]。血漿載脂蛋白 B 水平 ＞1200 mg/L，高密度脂蛋白膽固醇水平降低[20-21]?；颊邿o(wú)黃色瘤，有冠心病家族史[18]。

2.1.2 家族性異常β脂蛋白血癥 屬于Ⅲ型高脂蛋白血癥，血脂改變表現(xiàn)為總膽固醇和TG水平明顯升高，均＞10.0 mmol/L，并且兩者升高的程度相當(dāng)。進(jìn)行瓊脂糖脂蛋白電泳，出現(xiàn)β-VLDL電泳時(shí)VLDL移至β位置，不是正常的前β位置?；颊叱Ｓ姓萍y條狀黃色瘤，有周圍血管病及早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化[22]，多為載脂蛋白 E2表型[23]。

2.1.3 乳糜微粒血癥 屬于Ⅰ型高脂蛋白血癥，血脂改變表現(xiàn)為血漿TG水平升高(＞10.0 mmol/L)?；颊咝迈r的血漿外觀呈乳白色乳糜樣混濁，血漿在4℃放置12 h后，血漿表層漂浮一層白色乳糜物[1]。引起原發(fā)性高乳糜微粒血癥的原因主要是脂蛋白酯酶缺乏[18]或者是載脂蛋白CⅡ缺乏[24]。患者可出現(xiàn)腹痛、胰腺炎及肝脾大等[25]。

2.2 與繼發(fā)性高三酰甘油血癥的鑒別診斷 除了原發(fā)性高脂蛋白血癥外，一些代謝類疾病也常伴發(fā)有高三酰甘油血癥。在診斷FHTG時(shí)，需要排除這些疾病引起的繼發(fā)性高三酰甘油血癥。

2.2.1 肥胖 Ford等[26]研究顯示超重和肥胖人群的血漿TG水平與正常人群相比，明顯升高。在肥胖患者中，由于肝臟過(guò)量合成載脂蛋白B使VLDL的產(chǎn)生明顯增加[1]。

2.2.2 糖尿病 糖代謝紊亂常伴發(fā)脂代謝紊亂，尤其是2型糖尿病。對(duì)2型糖尿病患者的血脂分析，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者存在明顯的血脂異常，以TG升高為主[27]。血糖控制越差，TG 水平越高[27]。

2.2.3 高尿酸血癥 Feldman等[28]最早發(fā)現(xiàn)在高尿酸血癥患者中，高三酰甘油血癥的患病率升高。大規(guī)模人群研究也發(fā)現(xiàn)兩者之間呈正相關(guān)[29]，但是這種關(guān)聯(lián)受環(huán)境影響[1]，如過(guò)量攝入單糖、大量飲酒和使用噻嗪類藥物等。

2.2.4 酒精攝入過(guò)多 酒精攝入過(guò)量(＞30 g/d)時(shí)，TG升高[30]。酒精可增加體內(nèi)脂質(zhì)的合成率，增加酯化脂肪酸的比例，還可降低脂蛋白酯酶的活性，而使TG分解代謝減慢[31]。

2.2.5 腎臟疾病 腎臟疾病患者常出現(xiàn)血脂紊亂。腎病綜合征[32]患者容易出現(xiàn)的血脂紊亂是TG及小而密低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白膽固醇降低。尿毒癥與高VLDL有關(guān)，主要是毒素影響脂質(zhì)代謝[19]，血脂紊亂與血漿蛋白濃度呈負(fù)相關(guān)，可能與尿蛋白丟失，引起肝臟代償性產(chǎn)生增加有關(guān)[31]。

2.2.6 吸煙 流行病學(xué)研究證實(shí)，與正常人相比較，吸煙使血漿TG 水平升高9.1%[1]。Kabagambe等[33]研究觀察到，吸煙使餐后TG水平明顯升高。劉玲等[34]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者與非吸煙者具有相似的空腹血脂水平，但是吸煙者表現(xiàn)出顯著而持久的餐后高三酰甘油血癥。

另外，甲狀腺功能減退及某些藥物(β受體阻滯劑、嗪類利尿劑)也能引起血漿TG升高[19]。

3 小結(jié)

FHTG最早的診斷標(biāo)準(zhǔn)為先證者TG升高;家系成員中至少兩個(gè)一級(jí)親屬(包括先證者)TG升高;排除繼發(fā)性高三酰甘油血癥。TG升高的標(biāo)準(zhǔn)國(guó)外大多以高于當(dāng)?shù)厝巳耗挲g、性別正態(tài)分布的第90百分位數(shù)為升高;國(guó)內(nèi)為TG＞2.26 mmol/L。隨著脂蛋白代謝研究的不斷深入，將血漿VLDL顆粒中TG與載脂蛋白B的比值加入到診斷標(biāo)準(zhǔn)中，最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)又將血清總載脂蛋白B水平作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。TG、血漿VLDL顆粒中TG與載脂蛋白B的比值及血清總載脂蛋白B的水平可聯(lián)合作為FHTG的診斷標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，還應(yīng)注意與其他原發(fā)性及繼發(fā)性高三酰甘油血癥相鑒別，更加準(zhǔn)確診斷該病。

[1]趙水平.臨床血脂學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:130-169.

[2]Berglund L，Brunzell JD，Goldberg AC，et al.Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia:An endocrine society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97(9):2969-2989.

[3]Goldstein JL，Schrott HG，Hazzard WR，et al.Hyperlipidemia in coronary heart disease.II.Genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder，combined hyperlipidemia[J].J Clin Invest，1973，52(7):1544-1568.

[4]Tullu MS，Advirkar AV，Ghildiyal RG，et al.Familial hypertriglyceridemia[J].Indian J Pediatr，2008，75(12):1257-1258.

[5]Fredrickson DS，Levy RI，Lees RS.Fat transport in lipoproteins—an integrated approach to mechanisms and disorder[J].N Engl J Med，1967，276(1):34-42.

[6]Brunzell JD，Schrott HG，Motulsky AG，et al.Myocardial infarction in the familial forms of hypertriglyceridemia[J].Metabolism，1976，25(3):313-320.

[7]Duane WC.Abnormal bile acid absorption in familial hypertriglyceridemia[J].J Lipid Res，1995，36(1):96-107.

[8]Duane WC.Cholesterol metabolism in familial hypertriglyceridemia:Effects of obesity versus triglyceride level[J].J Lab Clin Med，1997，130(6):635-642.

[9]Sane T，Nikkila EA.Very low density lipoprotein triglyceride metabolismin relatives of hypertriglyceridemic probands[J].Arteriosclerosis，1988，8(3):217-226.

[10]Stalenhoef AF，Demacker PN，Lutterman JA，et al.Plasma lipoproteins，apolipoproteins，and triglyceride metabolism in familial hypertriglyceridemia[J].Arteriosclerosis，1986，6(4):387-394.

[11]Pedreno J，Hurt-Camejo E，Wiklund O，et al.Platelet function in patients with familial hypertriglyceridemia:evidence that platelet reactivity is modulated by apolipoprotein E content of very-lowdensity lipoprotein particles[J].Metabolism，2000，49(7):942-949.

[12]Mateo-Gallego R，Calmarza P，Jarauta E，et al.Serum ferritin is a major determinant of lipid phenotype in familial combined hyperlipidemia and familial hypertriglyceridemia[J].Metabolism，2010，59(2):154-158.

[13]Mateo-Gallego R，Solanas-Barca M，Burillo E，et al.Iron deposits and dietary patterns in familial combined hyperlipidemia and familial hypertriglyceridemia[J].J Physiol Biochem，2010，66(3):229-236.

[14]Brunzell JD，Albers JJ，Chait A，et al.Plasma lipoproteins in familial combined hyperlipidemia and monogenic familial hypertriglyceridemia[J].J Lipid Res，1983，24(2):147-155.

[15]Helss G，Tamir I，Davis CE，et al.Lipoprotein-cholesterol distributions in selected North American Populations:The Lipid Research Clinic Prevalence Study[J].Circulation，1980，61(2):302-315.

[16]王陽(yáng)，付軍.血漿及血清測(cè)定膽固醇、甘油三酯結(jié)果比較[J].中國(guó)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2004，5(6):609-610.

[17]中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)會(huì)血脂專家委員會(huì).關(guān)于臨床血脂測(cè)定的建議[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2003，26(3):182-184.

[18]Brahm A，Hegele RA.Hypertriglyceridemia[J].Nutrients，2013，5(3):981-1001.

[19]Yuan G，Al-Shali KZ，Hegele RA.Hypertriglyceridemia:Its etiology，effects and treatment[J].CMAJ，2007，176(8):1113-20.

[20]Fung MA，F(xiàn)rohlich JJ.Common problems in the management of hypertriglyceridemia[J].CMAJ，2002，167(11):1261-1266.

[21]Brouwers MC，van Greevenbroek MM，Stehouwer CD，et al.The genetics of familial combined hyperlipidaemia[J].Nat Rev Endocrinol，2012，8(6):352-362.

[22]Mahley RW，Huang Y，Rall SC Jr.Pathogenesis of type Ⅲ hyperlipoproteinemia(dysbetalipoproteinemia)questions，quandaries，and paradoxes[J].J Lipid Res，1999，40(11):1933-1949.

[23]Hegele RA.Plasma lipoproteins:Genetic influences and clinical implications[J].Nat Rev Genet，2009，10(2):109-121.

[24]Connelly PW，Maguire GF，Hofmann T，et al.Structure of apolipoprotein C-Ⅱ Toronto，a nonfunctional human apolipoprotein[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1987，84(1):270-273.

[25]Rahalkar AR，Hegele RA.Monogenic pediatric dyslipidemias:Classification，genetics and clinical spectrum[J].Mol Genet Metab，2008，93(3):282-294.

[26]Ford ES，Li C，Zhao G，et al.HypertrigIyceridemia and its pharmacologic treatment among US adults[J].Arch Intern Med，2009，169(6):572-578.

[27]吳道愛，王長(zhǎng)江，王春，等.2型糖尿病患者脂代謝異常的臨床分析[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2009，7(12):1286-1287.

[28]Feldman EB，Wallace SL.Hypertriglyceridemia in gout[J].Circulation，1964，Suppl:508-513.

[29]Conen D，Wietlisbach V，Bovet P，et al.Prevalence of hyperuricemia and relation of serum uric acid with cardiovascular risk factors in a developing country[J].BMC Public Health，2004，25(4):9-17.

[30]Graham I，Atar D，Borch-Johnsen K，et al.European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice:full text.Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice(constituted by representatives of nine societies and by invited experts)[J].Eur J Cardiovasc Prev Rehabil，2007，14 Suppl 2:S1-S113.

[31]趙水平，林旻潔.高甘油三酯血癥的影響因素[J].中華內(nèi)科雜志，2012，51(4):320-322.

[32]Kasiske BL.Hyperlipidemia in patients with chronic renal disease[J].Am J Kidney Dis，1998，32(5):S142-S156.

[33]Kabagambe EK，Ordovas JM，Tsai MY，et al.Smoking inflammatory patterns and postprandial hypertriglyceridemia[J].Atherosclerosis，2009，203(2):633-639.

[34]劉玲，趙水平，高梅，等.餐后高甘油三酯血癥對(duì)吸煙者血管內(nèi)皮功能的影響[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2002，17(6):434-436.