馬棟輝，劉 凱，秦永輝，葛 紅，王若崢

（1新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療一科，烏魯木齊 830011；2河南省腫瘤醫(yī)院胸部放療科，鄭州 450000）

立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是近年來(lái)早期非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）治療的研究熱點(diǎn)，可作為有手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù)早期患者的首選治療，SBRT是一種精確放療技術(shù)，以其精確的立體定位和靶結(jié)構(gòu)與周圍組織之間受照射劑量陡峭的梯度變化，在幾乎不損傷周圍組織的情況下摧毀靶組織，患者耐受性好，毒副反應(yīng)小。毒副反應(yīng)的發(fā)生對(duì)患者的預(yù)后及生活質(zhì)量造成一定的影響，如何在不影響治療效果的基礎(chǔ)上盡可能降低治療后毒副反應(yīng)的發(fā)生是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)，近年來(lái)研究報(bào)道中研究相對(duì)較多的毒副反應(yīng)主要是放射性肺炎、胸壁疼痛、肋骨骨折等，本研究通過(guò)查閱文獻(xiàn)、收集數(shù)據(jù)資料的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)SBRT后常見(jiàn)毒副反應(yīng)的發(fā)生率。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 電子檢索Medline、Pubmed、EBSCO等外文數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均截至于2014年2月，以“stereotactic body radiotherapy／stereotactic ablative radiotherapy ［MeSH］AND［MeSH］AND Carcinoma，Non－small cell lung cancer ［MeSH］AND Clinical trial，side effects［MeSH］AND Radiation pneumonitis／Rib fractures／Chest wall pain”檢索Pubmed、EBSCO、Medline英文數(shù)據(jù)庫(kù)；以“早期非小細(xì)胞肺癌／／期非小細(xì)胞肺腫瘤、立體定向放射治療、毒副反應(yīng)、放射性肺炎、肋骨骨折、胸壁疼痛”檢索CBM、CNKI、萬(wàn)方等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。閱讀并篩選詳細(xì)描述立體定向放射治療后常見(jiàn)副反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：描述立體定向放療治療非小細(xì)胞肺癌后毒副反應(yīng)發(fā)生的回顧性研究或前瞻性研究；（2）研究對(duì)象：經(jīng)影像或病理學(xué)證實(shí)NSCLC患者；（3）干預(yù)措施：立體定向放射治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）、肋骨骨折（rib fractures，RF）、胸壁疼痛（chest wall pain，CWP）。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于重復(fù)發(fā)表、文獻(xiàn)質(zhì)量較低的、數(shù)據(jù)質(zhì)量不高的文獻(xiàn)給予剔除。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表格，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2位研究員進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，并詳細(xì)記錄研究資料發(fā)表的年份、資料來(lái)源、患者的一般情況、隨訪時(shí)間、治療的總?cè)藬?shù)及毒副反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)，進(jìn)行交叉對(duì)比，如有爭(zhēng)議，雙方經(jīng)過(guò)討論后決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過(guò)R軟件Meta軟件包中的Metaprop函數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，納入研究之間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)評(píng)價(jià)，當(dāng)P＞0.1，I2＜50%表明各研究間沒(méi)有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并分析數(shù)據(jù)，若P≤0.1，I2≥50%則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。各結(jié)局指標(biāo)用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，用森林圖表示合并后的毒副反應(yīng)發(fā)生率及其95%CI，Egger法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程圖及檢索結(jié)果 嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，檢索文獻(xiàn)157篇，其中英文文獻(xiàn)136篇，中文21篇，閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，初步納入文獻(xiàn)35篇，通過(guò)閱讀全文，剔除沒(méi)有提供毒副反應(yīng)發(fā)生例數(shù)或發(fā)生率的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)27篇［1－27］，均為英文文獻(xiàn)，研究類型包括回顧性研究和前瞻性研究（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及檢索結(jié)果

2.2 納入研究基本特征 納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 副反應(yīng)發(fā)生率Meta結(jié)果

2.3.1 放射性肺炎 有11篇文獻(xiàn)［1－11］詳細(xì)提供了放射性肺炎的發(fā)生人數(shù)和發(fā)生率，11篇文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性（I2＝74%，P＜0.0001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，放射性肺炎的發(fā)生率為18.24%，95%CI （13.24%～24.59%），結(jié)果見(jiàn)圖2。圖3為放射性肺炎發(fā)表偏倚漏斗圖，右圖可見(jiàn)兩側(cè)基本對(duì)稱，通過(guò)Egger檢驗(yàn) （t＝1.185，P＝0.266），說(shuō)明不存在明顯發(fā)表偏倚。

2.3.2 胸壁疼痛 有11篇文獻(xiàn)［12－22］詳細(xì)提供了胸壁疼痛的發(fā)生人數(shù)和發(fā)生率，13篇文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性（I2＝87%，P＜0.0001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，胸壁疼痛的發(fā)生率為18.67%，95%CI（13.77%～24.11%），結(jié)果見(jiàn)圖4。圖5為胸壁疼痛發(fā)表偏倚的漏斗圖，右圖可見(jiàn)兩側(cè)基本對(duì)稱，通過(guò)Egger檢驗(yàn) （t＝2.248，P＝0.051），說(shuō)明不存在明顯發(fā)表偏倚。

表1 納入研究的基本特征

圖2 SBRT后放射性肺炎發(fā)生率Meta分析結(jié)果森林圖

圖3 放射性肺炎發(fā)表偏倚漏斗圖

圖4 SBRT后胸壁疼痛發(fā)生率Meta分析結(jié)果森林圖

圖5 胸壁疼痛發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3.3 肋骨骨折 有10 篇文獻(xiàn)［4，10，12－13，15，18，23－26］詳細(xì)提供了肋骨骨折的發(fā)生人數(shù)和發(fā)生率，10篇文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性 （I2＝90.5%，P ＜0.0001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，肋骨骨折的發(fā)生率為12.45%，95%CI（7.28%～20.47%），結(jié)果見(jiàn)圖6。圖7為肋骨骨折發(fā)表偏倚的漏斗圖，右圖可見(jiàn)兩側(cè)大致對(duì)稱，通過(guò)Egger檢驗(yàn) （t＝－1.502，P＝0.172），說(shuō)明不存在明顯發(fā)表偏倚。

圖6 SBRT后肋骨骨折發(fā)生率meta分析結(jié)果森林圖

圖7 胸壁疼痛發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

肺癌是全球最常見(jiàn)且死亡率最高的惡性腫瘤，每年大約有161萬(wàn)人被證實(shí)為新發(fā)病例，大約有138萬(wàn)人死于肺癌［27］。肺癌患者中有80%～85%的患者為非小細(xì)胞肺癌，目前手術(shù)依然是早期非小細(xì)胞肺癌患者的首選治療手段，不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者可首選立體定向放療，多項(xiàng)研究證實(shí)SBRT對(duì)早期NSCLC患者有較好的療效［28－31］。雖然SBRT是一種精確放療技術(shù)，能大大降低周圍正常組織的受照劑量，具有安全性好、毒性反應(yīng)低的優(yōu)點(diǎn)，但其對(duì)正常組織的損傷仍不能小覷。目前國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道較多的毒副反應(yīng)主要包括放射性肺炎、胸壁疼痛及肋骨骨折等。

放射性肺炎是肺癌放療常見(jiàn)的毒副反應(yīng)之一，是指在放射野內(nèi)正常肺組織受到損傷引起的炎癥反應(yīng)，輕者無(wú)癥狀，炎癥自行消散，重者產(chǎn)生廣泛肺纖維化，致使呼吸功能損害，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起呼吸衰竭。盡管SBRT對(duì)正常組織的損傷小，但是同樣會(huì)引起放射性肺炎的發(fā)生，本研究表明NSCLC患者接受SBRT后放射性肺炎的發(fā)生率為18.24%，95%CI（13.24%～24.59%）。于金明等［32］研究表明 RP的發(fā)生與肺平均受照劑量和受照射的肺體積有關(guān)。Taherda等［33］的研究通過(guò)單因素分析提示：患者的性別、是否能耐受手術(shù)、第一秒用力呼氣容積、靶體積、肺受照體積及肺平均受照劑量在1級(jí)與2級(jí)RP患者中有明顯差異，發(fā)生2級(jí)與3級(jí)放射性肺炎的主要危險(xiǎn)因素是V15～30，Kyas等［34］研究報(bào)道64例NSCLC患者接受SBRT治療，單次照射劑量20～30Gy，評(píng)估RP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明V7、V10可以用來(lái)預(yù)測(cè)SBRT治療后發(fā)生肺毒性的風(fēng)險(xiǎn)。Ricardi等［2］報(bào)道63例患者接受SBRT治療，治療劑量為45Gy／3f或26Gy／f，根據(jù)腫瘤放射治療協(xié)會(huì)（RTOG）肺毒性評(píng)分將RP分為0～1級(jí)和2～3級(jí)兩組，有54例患者發(fā)生0～1級(jí)RP，9例發(fā)生2～3級(jí)RP，肺平均劑量0～1級(jí)和2～3級(jí)分別為11.2Gy和20.3Gy，肺平均劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Logistic回歸提示肺平均劑量與2～3級(jí)RP顯著相關(guān)。

胸壁疼痛目前被認(rèn)為是SBRT治療后一種重要的不良反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，周圍大的肋間神經(jīng)損傷或許是一種可能。本研究表明NSCLC患者接受SBRT治療后胸壁疼痛的發(fā)生率為18.67%，95%CI （13.77% ～24.11%）。Robert等［15］的研究表明胸壁疼痛與胸壁照射劑量顯著相關(guān)，腫瘤距離胸壁的距離及V30可以作為胸壁疼痛的預(yù)測(cè)指標(biāo)，認(rèn)為腫瘤距離胸壁＜2cm、V30＞70 cm3與2級(jí)胸壁疼痛的發(fā)生顯著相關(guān)。Dunlep等［12］研究表明制定SBRT治療計(jì)劃時(shí)應(yīng)將胸壁作為一個(gè)危險(xiǎn)器官，在不影響腫瘤治療的情況下盡可能減少胸壁毒性的風(fēng)險(xiǎn)，使胸壁3～5次受照劑量為30Gy時(shí)照射的胸壁體積＜30cm3。

肋骨骨折也是SBRT后常見(jiàn)的不良反應(yīng)，通常癥狀較輕，需經(jīng)過(guò)CT等影像學(xué)確診，SBRT后肋骨骨折的發(fā)生與小體積／高劑量照射相關(guān)［24］，尤其是肋骨照射體積為2cm3時(shí)。本研究表明SBRT治療肺癌患者肋骨骨折的發(fā)生率為12.45%，95%CI（7.28%～20.47%）。Meric等［34］研 究 表 明 肺 癌SBRT治療后肋骨骨折較乳腺癌保乳術(shù)后聯(lián)合放療的發(fā)生率高，后者報(bào)道的RF發(fā)生率為0.3%～2.2%。Nambu等［13］研究26例肋骨骨折患者胸壁最大生物有效劑量（240.7±38.7）Gy，22例未發(fā)生肋骨骨折患者胸壁最大生物有效劑量為（146.8±74.5）Gy，兩組患者生物有效劑量間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此外腫瘤與胸壁之間距離較近時(shí)肋骨骨折的發(fā)生率相對(duì)較高。

本研究存在一些不足之處，納入的文獻(xiàn)均為回顧性和前瞻性研究，缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照研究，降低了Meta分析的質(zhì)量，納入的部分研究中病例數(shù)太少，對(duì)導(dǎo)致毒副反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素未進(jìn)行評(píng)估，納入的研究之間存在異質(zhì)性，采用了隨機(jī)效應(yīng)模型，以上因素均會(huì)影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

綜上所述，放射性肺炎、胸壁疼痛、肋骨骨折是SBRT治療肺癌患者常見(jiàn)的放療副反應(yīng)，在制定SBRT過(guò)程中，要充分考慮到毒副反應(yīng)的發(fā)生，盡可能在不影響腫瘤治療效果的前提下減低毒副反應(yīng)的發(fā)生。

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