宋衛(wèi)中,楊 磊,劉 蔚,張 瑜

(河南大學(xué)中藥研究所河南開封475001)

黃芩苷口崩片的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

宋衛(wèi)中,楊 磊,劉 蔚,張 瑜

(河南大學(xué)中藥研究所河南開封475001)

目的 篩選黃芩苷和β-環(huán)糊精包合物的最佳比例,解決黃芩苷溶出度低的難題,提高黃芩苷的臨床應(yīng)用。方法 用噴霧干燥的方法,制備了黃芩苷-β環(huán)糊精1∶1、1∶2、1∶3、2∶1的包合物。用紫外分光光度法測定其含量,用智能溶出儀測定其溶出度,以累積溶出率與包合物的包載量等因素為指標(biāo),對各比例的包合物進(jìn)行篩選。以崩解時間為指標(biāo),采用Lg(34)正交設(shè)計法優(yōu)選口崩片處方,通過對口崩片中主要有效成分黃芩苷的含量測定,確定制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以外觀,含量,崩解時限和溶出參數(shù)為考察指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量檢查。結(jié)果 1.黃芩苷-β-環(huán)糊精包合物在溶出介質(zhì)蒸餾水中有較高的溶出度,與黃芩苷原料藥比較,各比例包合物在15 min內(nèi)溶出度已達(dá)90%以上,溶出速率快,溶出更完全。2.黃芩苷-環(huán)糊精口崩片在45 min內(nèi)溶出度達(dá)到85%以上,溶出度比單純黃芩苷的溶出度高。3.最優(yōu)崩解劑為交聯(lián)聚維酮(PVPP),用量6%,采用內(nèi)外加法。黏合劑為PVP,用量1%,硬度控制在4.0 kg,矯味劑甘露醇和阿斯巴甜比例為1∶1。結(jié)論 用本法制備黃芩苷口崩片可操作性強(qiáng),制備工藝穩(wěn)定可行且黃芩苷釋放度良好,口感不錯,具有良好的應(yīng)用前景。

黃芩苷;口崩片;β-環(huán)糊精包合物;處方工藝,質(zhì)量評價

黃芩苷是從唇型科植物黃芩中提取的一種黃酮類化合物,具有抗變態(tài)反應(yīng)、抑菌抗炎、清熱解毒、利尿、降壓等多種藥理作用。并且在抗HIV、抗腫瘤、抗氧化以及治療心血管疾病等方面均具有開發(fā)應(yīng)用價值。黃芩苷在水中的溶解度極差,經(jīng)胃腸道吸收緩慢[1]。目前黃芩苷上市的品種主要是片劑和膠囊,在體內(nèi)的吸收率很低,極大的限制了黃芩苷類藥物在臨床上的應(yīng)用。該劑型與普通片劑相比,可提供一種新的服用方法,由于該劑型口感好、服用方便、劑量準(zhǔn)確、攜帶方便,因而是廣大患者樂于接受的一種劑型,研制黃芩苷口腔崩解片具有很重要的臨床意義。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

78X片劑四用檢測儀(上海黃海制藥廠);ZP17E型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(上海天和制藥機(jī)械有限公司),RCZ-8A智能溶出儀(天津大學(xué)精密儀器廠),WFZ UV-2000紫外分光光度計(龍尼柯上海儀器有限公司), FT-2000A脆碎度檢查儀(天津大學(xué)無線電廠),LB-2B崩解時限測定儀(上海黃海藥檢儀器廠),AB135-S型電子分析天平(瑞士Mettler Toledo儀器公司), 101-4AB電熱鼓風(fēng)干燥箱(北京中興偉業(yè)儀器有限公司)。

1.2 試藥

黃芩苷(四川省玉鑫藥業(yè)有限公司 批號: 080508);β-環(huán)糊精(孟州市華興生物化工有限責(zé)任公司批號:090712);氫氧化鈉(天津市福晨化學(xué)試劑廠批號:110802);無水乙醇(安徽安特食品股份有限公司批號:1204073601);蒸餾水(自制批號:130112)?？蓧盒缘矸?曲阜市天利藥用輔料有限公司 批號: 120130),硬脂酸鎂(高密市晟榮昌化工銷售有限公司批號120516),羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司批號:120416),交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)(東營市鴻亞化工有限公司批號: 111203),低取代羥丙級纖維素(L-HPC)(鄭州市華耀生物科技有限公司批號:120303),聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司批號: 120322),甘露醇(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司批號:110922),阿司巴甜(江蘇維多股份有限公司批號:120518)。

2 方法與結(jié)果

2.1 黃芩苷口崩片的制備

2.1.1 口崩片的基本處方 根據(jù)文獻(xiàn)資料,結(jié)合黃芩苷-β-環(huán)糊精包合物的主藥含量,初步確定口崩片的基本處方為:黃芩苷包合物5 g;待篩選崩解劑適量;5%PVP乙醇溶液適量;可壓性淀粉適量;硬脂酸鎂0.15;甘露醇適量;阿司巴甜適量;制成50片。固定包合物占口崩片總量33%,硬脂酸鎂用量1%,片重為0.3 g。

2.1.2 制備方法 采用濕法制粒壓片工藝。將研碎的主藥、與稀釋劑、崩解劑(加入一半),矯味劑混勻,混入粘合劑(加入崩解劑另一半)制成軟材后過20目尼龍篩。于50～60℃干燥約60 min后整粒后于硬脂酸鎂混合均勻,壓片?？刂破?.3 g,硬度控制4～6 kg。

2.1.3 崩解劑篩選[2]以口崩片的崩解時限為指標(biāo)結(jié)合溶出度測定對崩解劑進(jìn)行篩選,根據(jù)文獻(xiàn)分別備選CMS-Na,PVPP,L-HPC作為崩解劑制備口崩片,用量為0.45 g。根據(jù)口腔崩解片的崩解特點(diǎn),參考中國藥典2010版二部附錄分散片崩解時間的測定方法,對口腔崩解片的崩解時間測定方法作了適當(dāng)修改。把小杯裝在溶出度試驗儀上,加入蒸餾水100 m L作為介質(zhì),使溫度達(dá)到20℃,并加入一片口崩片到杯中,用秒表開始記時,直到口崩片完全徹底崩解成顆粒并通過2號篩的時間為崩解時間,并且對口崩片的分散均勻性進(jìn)行觀察,結(jié)果見表1。

表1 黃芩苷包合物口含片中崩解劑篩選結(jié)果

對上述制備得到的含不同崩解劑的口崩片進(jìn)行 體外溶出度測定,結(jié)果見圖1。

圖1 不同崩解劑制得口崩片的體外溶出度測定

由表1圖1結(jié)果可見,采用PVPP為崩解劑時,口崩片的崩解速度及體個溶出速度均最優(yōu),因此選擇PVPP為崩解劑進(jìn)一步進(jìn)行處方工藝優(yōu)化。

2.1.4 處方工藝優(yōu)化 研究發(fā)現(xiàn),口崩片的質(zhì)量受口崩片制備時處方工藝中的崩解劑用量、黏合劑用量及片劑硬度影響較大,因此,在前面初步篩選得到的崩解劑基礎(chǔ)上,對崩解劑用量、黏合劑用量及片劑硬度進(jìn)行正交設(shè)計優(yōu)化篩選。按照表4中三因素三水平采用L9(34)進(jìn)行正交設(shè)計,以崩解時限作為指標(biāo),對試驗結(jié)果進(jìn)行直觀分析和方差分析,結(jié)果見表2和表3。

表2 黃芩苷包合物口崩片處方優(yōu)化因素水平表

表3 正交實驗設(shè)計及結(jié)果的直觀分析

表4 正交試驗結(jié)果的方差分析結(jié)果

由表4直觀分析結(jié)果顯示,各因素對黃芩苷崩解時限影響程度主次為C＞B＞A;表4方差分析結(jié)果表明,C(硬度)具有顯著性意義,而因素A(PVP用量),C(PVPP用量)在選擇的水平內(nèi)無顯著性差異,由直觀分析可以看出,隨著口崩片硬度的增加,崩解時間減慢。在硬度為2 kg時雖然崩解速度變得很快,但是口崩片的表面也變得粗糙無光澤;在硬度為6 kg時,口崩片的崩解時間明顯減慢,在180 s以上;而硬度為4 kg時,口崩片的崩解時間在150 s以內(nèi),且表面光滑有光澤,所以,確定硬度為4 kg時為口腔崩解片的硬度。最佳的處方工藝為PVP用量在1%,PVPP用量在6%,硬度為4 kg。

對正交設(shè)計實驗中不同處方工藝制備得到口崩片進(jìn)行體外溶出度測定,結(jié)果見圖2。

圖2 正交設(shè)計試驗片劑的溶出曲線

由圖2溶出曲線比較發(fā)現(xiàn),硬度是影響口崩片體外溶出特性的主要因素,九個處方工藝制得口崩片的溶出曲線分布在3個區(qū)域,尤其15 min前的溶出情況為隨硬度減小,口崩片的溶出速度加快,溶出量增高,15 min以后硬度為4 kg和2 kg的累積溶出量相差不大,均達(dá)到85%以上,但硬度6 kg的溶出度明顯下降,僅有55%左右,說明,硬度大小對溶出影響顯著;崩解劑用量和黏合劑用量兩個因素對溶出影響不顯著。

2.1.5 矯味劑比例的篩選 黃芩苷包合物5.0 g; PVPP 0.9 g;體積分?jǐn)?shù)5%PVP乙醇溶液3.0 m L;可壓性淀粉8.35 g;硬脂酸鎂0.15 g;甘露醇適量;阿司巴甜適量;按著上述處方制備片重0.3,制成50片,其中甘露醇,阿司巴甜總量是0.45 g,甘露醇和阿司巴甜不同配比制得的口崩片,進(jìn)行品嘗。

表5結(jié)果發(fā)現(xiàn),口崩片中添加甘露醇,阿司巴甜可進(jìn)一步掩蓋黃芩苷的苦味,不同甘露醇與阿司巴甜配比的影響不同,其中1∶2甜度太高,2∶1稍有甜味,但崩解后有苦味,而1∶1口味甜,片劑崩散后苦味小,口感較好,因此確定甘露醇/阿司巴甜的比例為1∶1。

2.1.6 最終口崩片處方和工藝 通過以上試驗,最終優(yōu)化得到的黃芩苷口崩片的處方為:黃芩苷包合物5.0 g;PVPP0.9 g;體積分?jǐn)?shù)5%PVP乙醇溶液3 m L;可壓性淀粉8.35 g;硬脂酸鎂0.15 g;甘露醇0.225 g;阿司巴甜0.225 g;制成50片。

制備工藝為:采用濕法制粒壓片工藝。將研碎的主藥、與稀釋劑、崩解劑(加入一半),矯味劑混勻,混入粘合劑(加入崩解劑另一半)制成軟材后過20目尼龍篩。于50～60℃干燥約60 min后整粒后于硬脂酸鎂混合均勻,壓片?？刂破?.3 g,硬度控制4 kg。

2.1.7 工藝重現(xiàn)性實驗

按處方制備3批口崩片測定崩解時限并對其外觀,口感,硬度及體外崩解時限和體外溶出度進(jìn)行測定,結(jié)果見表5。

表5 連續(xù)3批質(zhì)量檢測結(jié)果

從表5數(shù)據(jù)和曲線發(fā)現(xiàn),制備得到的口崩片的口感和體內(nèi)外崩解時限與處方篩選時的數(shù)據(jù)是相當(dāng)?shù)?重復(fù)性良好,說明口崩片的處方工藝重現(xiàn)性好。

3 討論

3.1 矯味劑的選擇

黃芩提取物的味道比較苦,對于口腔黏膜具有一定刺激性。我們采用甘露醇和阿司巴甜調(diào)節(jié)口味。當(dāng)甘露醇/阿司巴甜的配比為1∶1時,制取的黃芩提取物的粉末口感好,無沙礫感,對口腔黏膜沒有刺激性,比較適合口腔崩解片的質(zhì)量要求。

3.2 輔料種類及比例的篩選

通過對黃芩提取分離工藝的研究,制訂了合理可行的生產(chǎn)工藝路線,得到質(zhì)量穩(wěn)定可控的黃芩苷口崩片,采用出現(xiàn)頻率較高的崩解劑CMS-Na,PVPP,LHPC做崩解劑分別制片,將其與可壓性淀粉以相同比例配比,以崩解時間為指標(biāo),確定PVPP為崩解劑,通過正交試驗對其含量研究,結(jié)果PVPP含量為6%時,崩解時間較優(yōu)。

3.3 輔料的選擇

由于本類制劑不需要用水送服,為了達(dá)到良好的崩解效果,主藥含量要小,總片重也較小。在制備過程中,需要加入大量輔料,否則會影響其速崩,速效的效果。所以本實驗所用輔料為主藥的2倍,有待于對輔料進(jìn)一步研究。制備出輔料用量少,崩解時間較好的口崩片。本制劑的崩解時間在150 s左右,溶出度為85%以上。

3.4 片劑硬度

片劑硬度對口腔崩解片的崩解時間影響很大,隨著硬度的增加,崩解時間減慢當(dāng)片硬度在4 kg時,口腔崩解片的崩解時間在150 s以內(nèi),同時口腔崩解片的外觀光滑有光澤。

4 結(jié)論

通過單因素實驗確定PVPP作為最佳崩解劑,崩解劑采用內(nèi)外加法;通過正交實驗篩選得到最優(yōu)處方和制備工藝為崩解劑用量6%,黏合劑用量1%,硬度為4 kg;通過矯味劑篩選確定在口崩片處方中添加甘露醇/阿司巴甜比例為1∶1的甜味劑;最終制備得到的口崩片質(zhì)量檢查項目均符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

[1]Seager H.Drug delivery products and the Zydis fast-dissolving dosage form[J].Journal of Pharmacy and Pharmacology,1998,50(4):375.

[2]高申.現(xiàn)代藥物新劑型新技術(shù)[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2002:42.

[責(zé)任編輯 李武營]

The Preparation and quality standard of orally disintegrating tablets of balcalin

SONG Weizhong，YANG Lei，LIU Wei，ZHANG Yu
（The Institute of TCM of He Nan University，Kai Feng，Henan 475001，China）

Objective We screen the optimal proportion of baicalin andβ-cyclodextrin inclusion complexes proportion，in order to solve the problem of low dissolution and improve the clinical application of baicalin.Methods

In this paper，we use the spray drying method to prepare the baicalinβ-cyclodextrin with a ratio of 1∶1，1∶2，1∶3，2∶1，inclusion complex，its content was determined by ultraviolet spectrophotometry，its dissolution was determined by smart dissolution test，load factors as an indicator of cumulative dissolution rate of inclusion complex package，filter the proportion inclusion.Using disintegration time as indicators and Lg（34）Orthogonal Design to choose orally disintegrating tablets prescription；through counterpart collapse film the main active ingredient of baicalin content determination，through the appearance，content，disintegration time and dissolution parameters as examining index for quality check.Results 1.Baicalin-βentrapped cyclodextrin complex possess higher dissolution in the dissolution medium，compared with baicalin bulk pharmaceutical chemicals，the proportion of clathrate dissolved in 15 min has a percentage of more than 90%，the dissolution rate is fast and dissolution is more completely.2.The dissolution rate of Baicalin cyclodextrin orally disintegrating tablets within 45 min is more than 85%，the dissolution of baicalin is higher than baicalin.3.The optimal disintegrant is cross-linked povidone（PVPP）with amount of 6%，using internal and external adder；adhesives is PVP with the amount of 1%；hardness control in the proportion of 4.0 kg，the ratio of mannitol and taste masking agent aspartame is 1∶1.ConclusionBaicalin orally disintegrating tablets has a good operability prepared through this method，the preparation process is stable and the releasing rate of baicalin is good，it also tastes good，and may have a good application prospects.

Baicalin；Orally disintegrating tablets；βentrapped cyclodextrin complex；Formulation and process；Quality evaluation

R944.9

A

1672-7606(2014)03-0175-04

2014-02-15

河南省科技廳科技攻關(guān)項目(132102310366)。

宋衛(wèi)中(1970—),男,河南開封人,副教授,從事中藥的教學(xué)與科研工作。