張 娜，劉海明，張俊仕，徐新娟

原發(fā)性高血壓 (essential hypertension，EH)是最常見的慢性病之一［1］，長期處于高血壓狀態(tài)可導(dǎo)致腎臟受累，從而引起慢性腎臟疾病。目前研究表明，在多種反映腎臟病變程度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中24 h尿微量清蛋白(microalbumin－uria，MAU)是高血壓早期腎臟損害的主要觀察指標(biāo)［2］，能反映腎臟結(jié)構(gòu)與功能的輕度受損或早期受損。在MAU持續(xù)一段時(shí)間后，可出現(xiàn)臨床蛋白尿，此時(shí)患者的腎功能損害將無法逆轉(zhuǎn)。因此，及早發(fā)現(xiàn)影響MAU的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療可以延緩和控制高血壓腎病及靶器官損害的進(jìn)一步發(fā)展。有大量臨床試驗(yàn)研究表明，血清25－羥維生素D3〔25(OH)D3〕通過調(diào)節(jié)體內(nèi)腎素－血管緊張素系統(tǒng)、抗感染、抗動(dòng)脈粥樣硬化和血管的保護(hù)作用發(fā)揮降血壓、改善高血壓預(yù)后的作用［3］。國外有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，血清25(OH)D3對(duì)腎臟本身也有保護(hù)作用，能減輕腎小球硬化及間質(zhì)組織纖維化，從而減少尿微量清蛋白的發(fā)生［4］。為 進(jìn) 一 步 探 索 EH患 者 MAU與 血 清25(OH)D3水平是否存在相關(guān)性，本研究采用回顧性研究分析EH患者M(jìn)AU與各檢測指標(biāo)的相關(guān)性，探討MAU與血清25(OH)D3水平之間的關(guān)系及臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2012年2月—2013年9月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高血壓科住院的EH患者500例，其中男 284例，女 216例;年齡 25～81歲，平均(52.1±10.8)歲?；颊呔稀?010年中國高血壓防治指南》中的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，并確診為2～3級(jí)高血壓。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高血壓患者;腎小球?yàn)V過率(eGFR)＜15 ml/min者;近1個(gè)月內(nèi)服用過維生素D或其他類似物者;合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾病者;低血壓、惡性高血壓、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等能使腎功能急劇惡化者;糖尿病腎病、慢性腎炎等疾病引起的慢性腎功能不全者。

1.2 研究方法及觀察指標(biāo)

1.2.1 資料收集 詳細(xì)詢問并登記所有患者入院時(shí)間、年齡、性別、病史、高血壓病程、服降壓藥史，測量入院時(shí)血壓〔收縮壓 (SBP)和舒張壓 (DBP)〕、身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)指數(shù) (BMI);脈壓=入院時(shí)收縮壓－入院時(shí)舒張壓。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測定 所有患者禁食10～12 h后清晨空腹抽取肘靜脈血，測定血肌酐 (Cr)、三酰甘油(TG)、總膽固醇 (TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)。

1.2.3 MAU的測定 留取24 h尿，記錄尿量，混勻后留取標(biāo)本10 ml，在美國德靈BNⅡ型全自動(dòng)特定蛋白分析儀上，采用免疫散射比濁法及配套試劑測定MAU。依據(jù) K/DOQI指南［6］，將 MAU＜30 mg判定為正常，MAU在30～300 mg判定為微量清蛋白尿。根據(jù)MAU的測定結(jié)果，將所有患者分為EH組和EH+MAU組。

1.2.4 血清25(OH)D3的測定 入院后統(tǒng)一抽取肘靜脈血8 ml，采用羅氏Modular系列E170全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)測定血清25(OH)D3水平。依據(jù)K/DOQI指南［6］，血清25(OH)D3≤20 ng/ml(1 ng/ml=2.5 nmol/L)判定為缺乏，21～29 ng/ml判定為不足，≥30 ng/ml判定為充足。

1.2.5 24 h平均動(dòng)態(tài)血壓的測定 采用美國偉倫Welch Allyn動(dòng)態(tài)血壓儀6100統(tǒng)一測定24 h平均動(dòng)態(tài)血壓〔24 h平均收縮壓 (24hSBP)，24h平均舒張壓(24 hDBP)〕。

1.2.6 eGFR 采用Cockcroft－Gault公式估算eGFR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以 (±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn);MAU水平與各指標(biāo)間的關(guān)系采用多元線性回歸分析;血清25(OH)D3水平與各指標(biāo)間的關(guān)系采用Pearson相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EH組和EH+MAU組臨床資料的比較 根據(jù)MAU的測定結(jié)果，EH組305例，EH+MAU組195例。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、TC、HDL－C、LDL－C比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.O5)。EH+MAU組患者病程長于 EH組，eGFR低于 EH組，BMI、24 hSBP、24 hDBP、TG、入院SBP、入院 DBP、脈壓、尿酸均高于EH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);兩組服降壓藥史比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 EH組和EH+MAU組血清25(OH)D3水平的比較 EH+MAU組血清25(OH)D3水平為 (11.27±5.72)ng/ml，低于 EH組的 (12.60±8.16)ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=－1.977，P＜0.05)。其中EH組血清25(OH)D3缺乏者有260例 (85.2%)，不足者有34例 (11.2%)，充足者有11例 (3.6%);EH+MAU組血清25(OH)D3缺乏者有173例 (88.7%)，不足者有20例 (10.3%)，充足者有2例 (1.0%)。

2.3 MAU水平與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 以MAU水平為因變量，其余指標(biāo)為自變量行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示EH患者M(jìn)AU水平與病程、BMI、TG、24 hSBP、24 hDBP、入院 SBP、入院 DBP呈正相關(guān)，與血清25(OH)D3水平及eGFR呈負(fù)相關(guān) (P＜0.05);與尿酸、TC、LDL－C、HDL－C、服降壓藥史無直線相關(guān)性(P＞0.05，見表2)。

2.4 血清25(OH)D3水平與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，校正性別、年齡、病史等因素后，血清25(OH)D3水平與24 hSBP、24 hDBP、入院SBP、MAU水平呈負(fù)相關(guān)，與HDL－C呈正相關(guān) (P＜0.05);與BMI、TG、TC、LDL－C、入院DBP以及脈壓無直線相關(guān)性 (P＞0.05，見表3)。

表3 血清25(OH)D3水平與各指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 3 Correlation between 25(OH)D3levels and various indicators

表1 兩組患者臨床資料的比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

3 討論

在高血壓的自然發(fā)展中，尤其是在初期相當(dāng)長一段時(shí)間內(nèi)，其并發(fā)癥僅表現(xiàn)為腎動(dòng)脈的痙攣、腎血流量的減少，當(dāng)血壓控制不佳并經(jīng)歷一段時(shí)間后才逐漸出現(xiàn)腎血管的損害，產(chǎn)生腎動(dòng)脈硬化，繼而出現(xiàn)緩慢發(fā)展的腎小管和腎小球功能的損害，最終導(dǎo)致腎臟功能衰竭［7］。近年來大量研究結(jié)果表明，MAU不僅是檢測腎小球早期損傷的敏感指標(biāo)，而且可反映血管的內(nèi)皮功能，已作為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子之一［8－9］。20世紀(jì)80年代后期有學(xué)者提出MAU陽性，即出現(xiàn)微量蛋白尿是血管廣泛損傷的標(biāo)志［10］。

維生素D是一種脂溶性類固醇衍生物，主要來源于食物及皮膚合成，在血清中檢測出的25－羥維生素D有95%以上為25(OH)D3，故往往通過檢測血清25(OH)D3的水平作為了解人體內(nèi)維生素D狀況的指標(biāo)［11－12］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，維生素D具有調(diào)節(jié)血壓的作用。例如國外學(xué)者Young等［13］報(bào)道EH大鼠存在維生素D代謝障礙和血清1，25－二羥維生素D水平降低。亦有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，EH大鼠的血清1，25－二羥維生素D可通過增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣的水平而減弱內(nèi)皮依賴的主動(dòng)脈收縮［14］。維生素D可通過減少內(nèi)皮黏附分子，增加一氧化氮合成酶活性及抗感染作用保護(hù)血管內(nèi)皮［15］。若維生素D缺乏則會(huì)使其對(duì)內(nèi)皮的保護(hù)作用減弱，可能會(huì)導(dǎo)致血管的順應(yīng)性下降，僵硬度增加，從而引起血壓升高［16］。此外，國外有橫斷面研究表明血清25(OH)D3水平與血壓呈負(fù)相關(guān)［17］。國內(nèi)的一些學(xué)者已發(fā)現(xiàn)高血壓患者的血清25(OH)D3水平低于健康人群［18］。本研究所納入的患者中，25(OH)D3充足者僅占2.6%(13/500)，提示新疆地區(qū)EH患者普遍存在25(OH)D3缺乏及不足。本研究結(jié)果顯示，EH+MAU組患者較EH組患者血清25(OH)D3水平低，充足者所占的比例僅為1.0%，低于EH組患者的3.6%;并且EH+MAU組患者的病程較EH組患者長，BMI較EH組患者大、血壓水平較EH組患者高，eGFR較EH組患者低，血清25(OH)D3水平與24 hSBP、24 hDBP、入院SBP呈負(fù)相關(guān)。提示低水平的維生素D與高血壓的發(fā)生存在密切關(guān)系。本研究行多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，MAU水平與患者血清25(OH)D3水平及eGFR均呈負(fù)相關(guān)，與高血壓病程、血壓、BMI及TG呈正相關(guān)。提示合并維生素D低水平的EH患者較正常維生素D水平的EH患者更容易出現(xiàn)MAU，這與維生素D廣泛的生理作用尤其是對(duì)腎臟的保護(hù)作用有關(guān)。國外有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究通過大鼠氨基核苷嘌呤霉素腎炎模型，給予骨化三醇或其類似物進(jìn)行干預(yù)后，證實(shí)維生素D可以減少結(jié)合蛋白、上調(diào)去氧腎上腺素和足突質(zhì)膜上寡聚體，從而保護(hù)足細(xì)胞，減輕腎臟病變［19］。其他國外學(xué)者研究亦發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D3可能是血管緊張素Ⅱ的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，在腎大部分切除的小鼠體內(nèi)可抑制腎小球硬化的進(jìn)展并減輕尿蛋白及尿足細(xì)胞的排泄［20－21］。最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，帕立骨化醇能顯著減少蛋白尿患者的尿蛋白排泄量［22－23］。鄒敏書等［21］研究發(fā)現(xiàn)血清 1，25 － 二羥維生素D能夠使糖尿病大鼠的足細(xì)胞損傷脫落減少，恢復(fù)腎小球podocin蛋白的表達(dá)，從而減少蛋白尿，減少腎臟的損傷。

綜上所述，維生素D不僅與高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而且與EH患者微量清蛋白尿的出現(xiàn)也密切相關(guān)，合理補(bǔ)充維生素D有可能成為預(yù)防心血管疾病，減輕腎臟損傷的另一項(xiàng)有效措施。EH患者在合理用藥降壓的基礎(chǔ)上，適時(shí)、適量補(bǔ)充維生素D有利于平穩(wěn)控制血壓，并可降低發(fā)生微量蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)。

1 Sciarretta S，Pontremoli R，Rosei EA，et al.Independent association of ECG abnormalities with microalbuminuria and renal damage in hypertensive patients without overt cardiovascular disease:data from Italy－Developing Education and awareness on MicroAlbuninuria in patients with hypertensive Diease study ［J］.J Hypertens，2009，27(2):410－417.

2 Konta T，Hao Z，Abiko H，et al.Prevalence and risk factor analysis of microalbuminuria in Japanese general population:the Takahata study［J］.Kidney Int，2006，70(4):751 －756.

3 Tan X，Wen X，Liu Y.Paricalcitol inhibits renal inflammation by promoting vitamin D receptor－mediated sequestration of NF－kappaB signaling［J］.J Am Soc Nephrol，2008，19(9):1741－1752.

4 Schwarz U，Amann K，Orth SR，et al.Effect of l，25(OH)2 vitamin D3on glomerulosclerosis in subtotally nephrectomized rats ［J］.Kidney Int，1998，53(6):1696 －1705.

5 中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國高血壓防治指南2010［J］.中華心血管病雜志，2011，39(7):579－616.

6 National Kidney Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease［J］.Am J Kidney Dis，2003，42(4 Suppl 3):S1－S201.

7 梁凌，覃永生.高血壓病早期腎功能損害診斷與治療進(jìn)展 ［J］.疑難病雜志，2003，2(2):119－121.

8 Lekatsas I，Kranidis A，Ioannidis G，et al.Comparison of the extent and severity of coronary artery disease in patients with acute－myocardial infarction with and without microalbuminuria ［J］.Am J Cardiol，2004，94(3):334－337.

9 楊軍，許波，秦曉偉，等.原發(fā)性高血壓病患者微量清蛋白尿與中心動(dòng)脈壓的關(guān)系研究 ［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16(9):3053－3056.

10 Deckert T，F(xiàn)eldt－Rasmussen B，Borch－Johnsen K，et al.Albuminuria reflects widespread vascular damage.The Steno hypothesis ［J］.Diabetologia，1989，32(4):219 －226.

11 Holick MF.Vitamin D deficiency ［J］.N Engl J Med，2007，357(3):266－281.

12 孟群，沈素.維生素D在臨床治療中的新認(rèn)識(shí)［J］.中國醫(yī)刊，2013，48(12):26.

13 Young EW，Morris CD，Holcomb S，et al.Regulation of parathyroid hormone and vitamin D in essential hypertension［J］.Am J Hypertens，1995，8(10 Pt 1):957 －964.

14 Wong MS，Delansorne R，Man RY，et al.Vitamin D derivatives acutely reduce endothelium－dependent contractions in the aorta of the spontaneously hypertensive rat［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，295(1):H289－H296.

15 Talmor Y，Golan E，Benchetrit S，et al.Calcitriol blunts the deleterious impact of advanced glycation end products on endothelial cells［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2008，294(5):F1059 －F1064.

16 陳玉嵐，靳晨晨，徐新娟，等.原發(fā)性高血壓患者維生素D與動(dòng)脈僵硬度的相關(guān)性研究 ［J］.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，36(8):1059－1063.

17 Scragg R，Sowers M，Bell C，et al.Serum 25－h(huán)ydroxy vitamin D，diabetes，and ethnicity in the Third National Health and Nutrition Examination Survey［J］.Diabetes Care，2004，27(12):2813 －2818.

18 劉翀，韋鐵民，曾春來等.原發(fā)性高血壓患者血清1，25二羥維生素 D水平的相關(guān)性研究 ［J］.心腦血管病防治，2011，11(3):182－183，186.

19 Matsui I，Hamano T，Tomida K，et al.Active vitamin D and its analogue，22－oxacalcitriol ameliorate puromycin aminonucleoside－induced nephrosis in rats ［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24(8):2354－2361.

20 Soma Y，Kashima M，Imaizumi A，et al.Moisturizing effects of topical nicotinamide on atopic dry skin ［J］.Int J Dermatol，2005，44(3):197－202.

21 鄒敏書，余健，聶國明，等.活性維生素D對(duì)腎病大鼠的腎臟保護(hù)作用 ［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2010，26(2):95－98，封3.

22 Fishbane S，Chittineni H，Packman M，et al.Oral paricalcitol in the treatment of patients with CKD and proteinuria:a randomized trial［J］.Am J Kidney Dis，2009，54(4):647 －652.

23 鄒敏書，余健，聶國明，等.1，25－ (OH)2D3減輕糖尿病大鼠炎癥因子的排泄及podocin表達(dá)缺失［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24(1):34－36.