林玉壁 張樹(shù)龍 Karl-Heinz Kuck

·綜述·

心律失常的轉(zhuǎn)子機(jī)制及其臨床意義

林玉壁 張樹(shù)龍 Karl-Heinz Kuck

轉(zhuǎn)子是心律失常的重要機(jī)制之一，其形成機(jī)制與渦流脫落和離子通道機(jī)制相關(guān)。觸發(fā)灶和心臟結(jié)構(gòu)異常促進(jìn)轉(zhuǎn)子的形成和維持。相位、主頻、信息熵和CONFIRM標(biāo)測(cè)有望用于標(biāo)測(cè)轉(zhuǎn)子部位，指導(dǎo)臨床治療。

轉(zhuǎn)子；螺旋波；心律失常；離子通道；主頻標(biāo)測(cè)；相位標(biāo)測(cè)；射頻導(dǎo)管消融

在心臟電生理領(lǐng)域，轉(zhuǎn)子（rotor）或螺旋波（spiral wave）已經(jīng)是一個(gè)眾所周知的名詞。在動(dòng)物模型或人類(lèi)心臟中，轉(zhuǎn)子作為一種功能性折返的規(guī)律性起源在心動(dòng)過(guò)速和心臟顫動(dòng)中發(fā)揮重要作用。雖然心房和心室的形狀、結(jié)構(gòu)和離子通道特性不同，但兩者轉(zhuǎn)子或螺旋波的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相似。本文就轉(zhuǎn)子理論發(fā)展史，轉(zhuǎn)子的概念、發(fā)生和維持機(jī)制，標(biāo)測(cè)方法和臨床應(yīng)用等進(jìn)行總結(jié)，以期指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 轉(zhuǎn)子折返理論發(fā)展史

在19、20世紀(jì)之交，人們對(duì)心臟顫動(dòng)及其機(jī)制進(jìn)行了大量的研究。1906年，Mayer等發(fā)現(xiàn)心肌存在“循環(huán)激動(dòng)”；Mines和Garrey等分別于1913年和1914年在犬心室肌中也發(fā)現(xiàn)了“解剖折返”；1921年，Lewis等假設(shè)心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)起源于這種“循環(huán)折返”，兩者的不同取決于“裂隙或波前侵入波尾的特性”——前者有較長(zhǎng)的可激動(dòng)間隙，后者具有較小的部分可激動(dòng)間隙。20世紀(jì)40年代，Wiener和Rosenblueth等深化了上述理論，認(rèn)為“圍繞心肌障礙的折返”使顫動(dòng)得以維持；20世紀(jì)60年代，Moe等認(rèn)為多個(gè)隨機(jī)折返而不是單個(gè)折返維持房顫，即“多子波折返”假說(shuō)；20世紀(jì)70年代，Allessie等不僅第一次在犬心房中證實(shí)了這個(gè)假說(shuō)，還提出了圍繞心房功能障礙區(qū)旋轉(zhuǎn)的“主導(dǎo)環(huán)”假說(shuō)；同時(shí)前蘇聯(lián)的Krinsky和美國(guó)的Winfree提出了轉(zhuǎn)子和螺旋波的概念。20世紀(jì)90年代，Davidenko等首次在羊心室肌中應(yīng)用電壓敏感性染料，高分辨率地標(biāo)測(cè)心臟電激動(dòng)，證實(shí)了螺旋波的存在。隨后20余年間，隨著先進(jìn)分析工具和算法的應(yīng)用，人們對(duì)轉(zhuǎn)子、螺旋波及其機(jī)制的研究更為深入，也提出了一些有關(guān)轉(zhuǎn)子及其在心臟顫動(dòng)中作用的新概念，但其確切機(jī)制（如小數(shù)量驅(qū)動(dòng)，或轉(zhuǎn)子與多子波折返）仍有爭(zhēng)議。下一個(gè)10年，仍需對(duì)顫動(dòng)相關(guān)轉(zhuǎn)子、螺旋波及其機(jī)制進(jìn)行深入探討，以明確其在臨床治療中的意義［1］。

2 轉(zhuǎn)子的概念

傳統(tǒng)看法認(rèn)為，波傳導(dǎo)類(lèi)似于環(huán)狀傳導(dǎo)（圖1A），波峰和不應(yīng)期之間存在可激動(dòng)間隙。傳導(dǎo)波的空間長(zhǎng)度取決于傳導(dǎo)速度和心肌的不應(yīng)期。后來(lái)，人們用“主導(dǎo)環(huán)”假說(shuō)描述功能性折返（圖1B）。主導(dǎo)環(huán)的波峰和波尾之間沒(méi)有完整的可激動(dòng)間隙和解剖障礙。主導(dǎo)環(huán)的內(nèi)部組織可以不斷接受環(huán)的向心性激動(dòng)，導(dǎo)致內(nèi)部組織持續(xù)處于不應(yīng)期狀態(tài)。轉(zhuǎn)子與功能性折返類(lèi)似，卻有明顯不同：彎曲的波峰和波尾僅有單一連接（圖1C，見(jiàn)星號(hào)標(biāo)注），中心組織并不處于不應(yīng)期。在某些情況下，轉(zhuǎn)子和螺旋波的概念可以互換使用。心律失常過(guò)程中，轉(zhuǎn)子往往是指驅(qū)動(dòng)或顫動(dòng)的規(guī)律性起源，而螺旋波是指在二維空間自旋轉(zhuǎn)子在周?chē)M織形成的彎曲“渦流”。在三維空間，螺旋波也可稱(chēng)為“回卷波”，旋轉(zhuǎn)中心是一種空心絲，由螺旋尖端的旋轉(zhuǎn)軌跡形成（圖1D）。圖1E是從一個(gè)平面看圖1D。轉(zhuǎn)子引起的螺旋波存在彎曲的激動(dòng)波峰和波尾以及兩者的連接交點(diǎn)。其中，波峰代表去極化細(xì)胞區(qū)域，激動(dòng)呈前向傳導(dǎo)；波尾區(qū)域代表已經(jīng)完全興奮（動(dòng)作電位上升支）和正在恢復(fù)靜息電位（動(dòng)作電位復(fù)極）的細(xì)胞群。1998年，Gray等［2］通過(guò)相位分析研究心臟顫動(dòng)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)子是一種奇異點(diǎn)或相位奇異點(diǎn)（phase singularity，PS），如圖1E星號(hào)所示；且可以用于分析螺旋波及其尖端的時(shí)空動(dòng)力學(xué)軌跡。當(dāng)轉(zhuǎn)子穩(wěn)定時(shí)，其在環(huán)形軌跡周?chē)訮S為支點(diǎn)，形成螺旋波中心。當(dāng)轉(zhuǎn)子蛇曲時(shí)，其軌跡形態(tài)呈多樣化，取決于組織的興奮性。螺旋波的空心絲呈線柱狀，也可以彎曲成不同的非線性形態(tài)，如L形、U形和O形等。然而，如果回卷波進(jìn)行蛇曲，PS雖不能形成線柱狀，卻可沿著一定的軌跡移動(dòng)，軌跡的復(fù)雜性取決于蛇曲的程度。此時(shí)，空心絲也可以呈線性。

轉(zhuǎn)子和主導(dǎo)環(huán)的概念之間有3個(gè)主要的不同點(diǎn)。第一，主導(dǎo)環(huán)理論并不認(rèn)為旋轉(zhuǎn)波、峰彎曲度是控制激動(dòng)傳導(dǎo)速度和折返動(dòng)力學(xué)的一個(gè)因素。轉(zhuǎn)子理論則認(rèn)為在二維或三維心肌之間，波峰傳導(dǎo)速度依賴(lài)于彎曲度，凹形波峰傳導(dǎo)速度快于平形波峰，后者傳導(dǎo)速度快于凸形波峰。旋轉(zhuǎn)波包括波峰，且彎曲度向螺旋中心遞增。接近PS、尖端或中心時(shí)，凸面彎曲度達(dá)到臨界值，激動(dòng)侵入中心的可能性不大。由此產(chǎn)生第二個(gè)不同點(diǎn)：主導(dǎo)環(huán)理論假設(shè)環(huán)的中心完全處于不應(yīng)期，而不應(yīng)期的形成是由于向心激動(dòng)的不斷侵入，形成了圍繞著功能性不可興奮區(qū)的環(huán)狀激動(dòng)，與Mines等描述的沿著解剖障礙循環(huán)移動(dòng)折返不同。無(wú)論是功能性還是解剖性，主導(dǎo)環(huán)中心的障礙使折返環(huán)蛇曲或漂移的可能性不大。相反，轉(zhuǎn)子以可興奮組織為支點(diǎn)進(jìn)行蛇曲折返。因此，轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)并不依賴(lài)于PS中心，而是中心顯著陡峭的波峰彎曲度導(dǎo)致傳導(dǎo)速度下降到臨界速度，使波峰無(wú)法侵入中心。第三，與主導(dǎo)環(huán)不同，轉(zhuǎn)子產(chǎn)生的螺旋波并沒(méi)有固定波長(zhǎng)。事實(shí)上，波峰與波尾寬度差異較大，在PS之間形成一個(gè)功能性距離（圖1E）。這是由于PS中心和其他附近細(xì)胞之間形成了電緊張?zhí)荻?，明顯縮短了中心附近細(xì)胞的動(dòng)作電位。這一點(diǎn)很重要，螺旋波的特點(diǎn)提示波長(zhǎng)是多變的，需謹(jǐn)慎應(yīng)用。通過(guò)研究藥物對(duì)轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)頻率、蛇曲程度和波碎裂數(shù)目（顫動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)發(fā)生，且碎裂傳導(dǎo)至周?chē)M織）的改變，能更準(zhǔn)確地量化藥物對(duì)轉(zhuǎn)子折返的影響。

折返的另一個(gè)重要概念是可激動(dòng)間隙。分析轉(zhuǎn)子和螺旋波時(shí)應(yīng)考慮這一變量（圖1F）。二維薄片（2D sheet）整合了人類(lèi)心房肌細(xì)胞數(shù)字離子模型，并顯示轉(zhuǎn)子激動(dòng)快照。薄片中的每個(gè)細(xì)胞模擬持續(xù)性房顫細(xì)胞動(dòng)作電位的表型。圖1F中，上圖為薄片中膜電壓分布快照，幫助理解來(lái)源于去極化細(xì)胞的電流（紅色／橙色）如何侵入其前的靜息細(xì)胞／組織（黑藍(lán)色）；下圖顯示“hj”產(chǎn)生，hj代表Na＋通道電流的快（h）、慢（j）失活變量，即INa，是產(chǎn)生螺旋波的主要離子電流，值為0.0～1.0。當(dāng)hj為0.0時(shí)，無(wú)INa，組織是不可激動(dòng)的（圖1F下圖的白色區(qū)域）；當(dāng)值為1.0時(shí)，組織是完全可激動(dòng)或可興奮的；當(dāng)值為0.0～1.0時(shí)，可興奮組織或間隙（gap），此時(shí)INa也是可興奮的，給予一個(gè)刺激可引起一個(gè)心肌反應(yīng)。因此，在2D薄片螺旋波中，可激動(dòng)間隙決定了螺旋波的形態(tài)（圖1F）。

3 轉(zhuǎn)子形成機(jī)制

3.1 渦流脫落啟動(dòng)轉(zhuǎn)子和螺旋波

轉(zhuǎn)子可以通過(guò)多種方法啟動(dòng)，包括標(biāo)準(zhǔn)橫場(chǎng)刺激方案。在心肌組織薄片中給予1個(gè)線性刺激，隨后在組織僅有部分恢復(fù)時(shí)給予第2個(gè)垂直刺激；如果第2個(gè)刺激發(fā)生在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間且落入第1個(gè)刺激波峰的不應(yīng)期尾端，就會(huì)引起波碎裂，導(dǎo)致轉(zhuǎn)子發(fā)生。同樣，心肌不定向傳導(dǎo)阻滯也可以啟動(dòng)轉(zhuǎn)子，原因是組織存在興奮性、去極化和傳導(dǎo)速度甚至是動(dòng)力學(xué)特性（如動(dòng)作電位交替）的異質(zhì)性差異。轉(zhuǎn)子和螺旋波的發(fā)生機(jī)制可以用“渦流脫落”現(xiàn)象來(lái)解釋。當(dāng)傳導(dǎo)波遇到障礙的銳利緣時(shí)容易出現(xiàn)渦流脫落，其與水流遇到狹小障礙物或分叉時(shí)產(chǎn)生的渦流和湍流相似，并提出臨界彎曲度（或臨界曲率）概念。平面波峰傳導(dǎo)速度快于凸形波峰。事實(shí)上，波峰彎曲度越大，傳導(dǎo)速度越慢；當(dāng)彎曲度增加到臨界水平時(shí)，就不會(huì)發(fā)生傳導(dǎo)。Cabo等［3］應(yīng)用波峰彎曲度（wavefront curvature）R來(lái)解釋渦流脫落的機(jī)制。圖2A為波峰（白色）到達(dá)障礙邊緣（紅色）時(shí)R的原理圖。白曲線與障礙的鄰近區(qū)域結(jié)合，并向左傳導(dǎo)繞行避開(kāi)障礙物。此區(qū)域的半徑r與波峰寬度相似，決定波峰（源，source）能否興奮前方組織（匯，sink）。通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)和刺激，Cabo等［3］證實(shí)了渦流脫落導(dǎo)致波碎裂的原理。應(yīng)用2D心室肌薄片（如羊的心室外膜肌薄片），灌注一種電壓敏感染料進(jìn)行光學(xué)標(biāo)測(cè)。刺激實(shí)驗(yàn)中，在心室肌薄片中蝕刻一條人工的線性障礙（如圖2B，紅色線代表障礙）。如圖2C上圖，當(dāng)組織的興奮性正常，障礙低右下緣的點(diǎn)刺激啟動(dòng)了一個(gè)激動(dòng)波，波峰的前向傳導(dǎo)繞行避開(kāi)障礙，沒(méi)有打破障礙或與之分開(kāi)（第1種情況），最終激動(dòng)整個(gè)薄片而消失。圖2C下圖提示，當(dāng)組織興奮性有一定程度的下降（第2種情況），比如刺激中INa最大傳導(dǎo)性下降75%，或給組織灌注Na＋通道阻滯劑河豚毒素，同樣的刺激方案顯示完全不同的結(jié)果。此時(shí)波峰向上移動(dòng)，但與障礙分離，且出現(xiàn)卷縮，并開(kāi)始圍繞其破碎的尖端進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，從而產(chǎn)生渦流。圖C上圖（第1種情況），R大于激動(dòng)的最小半徑，或臨界彎曲度大于RCr；此時(shí)波峰沿著側(cè)面?zhèn)鲗?dǎo)，但沒(méi)有離開(kāi)障礙，而是成功地繞行避開(kāi)障礙。當(dāng)R＜RCr時(shí)（第2種情況），波峰卷縮，最終離開(kāi)障礙物，產(chǎn)生圍繞PS的渦流。從Cabo等［3］的研究可以推斷，心室肌缺血、心肌梗死或持續(xù)性房顫心房重構(gòu)均可能導(dǎo)致這種病理生理機(jī)制的形成。此時(shí)，INa密度下降，在不均勻的纖維化組織存在的情況下形成了大量障礙，導(dǎo)致轉(zhuǎn)子啟動(dòng)，引起心動(dòng)過(guò)速或顫動(dòng)的發(fā)生和持續(xù)。

轉(zhuǎn)子啟動(dòng)時(shí)，興奮波峰去極化PS組織及其彎曲張力的不穩(wěn)定性在轉(zhuǎn)子的維持過(guò)程中發(fā)揮重要作用。圖2D顯示激動(dòng)波峰的彎曲趨勢(shì)，其應(yīng)用螺旋激動(dòng)波峰的標(biāo)準(zhǔn)化傳導(dǎo)速度和尖端距離作圖（z軸，紅線）?？梢钥吹?，波峰彎曲度在尖端最大，導(dǎo)致旋轉(zhuǎn)中心附近的傳導(dǎo)速度最?。浑x開(kāi)尖端后，彎曲度減小，標(biāo)準(zhǔn)化傳導(dǎo)速度增加。尖端常存在一種穩(wěn)定的失匹配情形，即位于波峰組織需要去極化，所需的電流總量與波峰可用的去極化電流總量不匹配，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)子沿著復(fù)雜的軌跡進(jìn)行蛇曲；如果存在足夠的可興奮組織，就會(huì)發(fā)生持續(xù)折返。因此，波峰彎曲度相關(guān)的尖端匯－源失匹配參與了轉(zhuǎn)子的啟動(dòng)（渦流脫落）和維持。

3.2 觸發(fā)灶和心臟結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)子的形成和維持

心臟顫動(dòng)的發(fā)生和維持需要觸發(fā)灶啟動(dòng)心律失常，并且存在導(dǎo)致心律失常維持的易感基質(zhì)。臨床研究證實(shí)，觸發(fā)房顫的大多數(shù)異位放電來(lái)源于肺靜脈肌袖。在一些患者中，肺靜脈肌袖的肌束電學(xué)特征使其更易產(chǎn)生高頻自主或觸發(fā)的放電，繼而傳導(dǎo)至左房后壁，此處心肌較厚更易于形成異質(zhì)性和非均質(zhì)肌束排列及發(fā)生結(jié)構(gòu)的突然改變，進(jìn)而容易產(chǎn)生“匯－源失匹配”，導(dǎo)致波碎裂和折返的形成。最近一項(xiàng)研究表明，給予簡(jiǎn)單的串電刺激可以觸發(fā)肺靜脈高頻放電，啟動(dòng)房顫的大多數(shù)波碎裂位于右上肺靜脈附近的間隔肺靜脈的間隔側(cè)，此處心肌厚度明顯擴(kuò)張。某根肺靜脈激動(dòng)的“源”電流不足以克服左房間隔后移行區(qū)的巨大“匯”，進(jìn)而導(dǎo)致波碎裂，發(fā)生折返和房顫。心室的折返和顫動(dòng)有些不同，但其機(jī)制與心房是相似的。例如，浦肯野－心肌連接部位，解剖擴(kuò)張易于形成傳導(dǎo)延遲和阻滯，特別是在突然出現(xiàn)電流“匯－源失匹配”的區(qū)域。Cabo等［3］研究提示，不論是在心房還是心室，匯－源失衡可解釋傳導(dǎo)波與障礙分離以及渦流脫落形成，導(dǎo)致轉(zhuǎn)子發(fā)生和房顫發(fā)作。轉(zhuǎn)子一旦啟動(dòng)就會(huì)以高頻率自旋，產(chǎn)生電紊亂的顫動(dòng)傳導(dǎo)。在羊心臟中應(yīng)用慢性右房快速起搏制作持續(xù)性房顫模型，并置入雙腔記錄裝置持續(xù)監(jiān)測(cè)心臟的節(jié)律，證實(shí)轉(zhuǎn)子可以長(zhǎng)期維持心臟顫動(dòng)，不變電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的影響。房顫過(guò)程中，體內(nèi)主頻值進(jìn)行性增大，長(zhǎng)期持續(xù)顫動(dòng)使左房和右房主頻值差別更明顯。隨訪9～24個(gè)月，心房標(biāo)測(cè)和隨后的結(jié)構(gòu)分析均證實(shí)左房和右房存在主頻梯度以及多種激動(dòng)形式，轉(zhuǎn)子在增大的左房中更易于長(zhǎng)期維持房顫的動(dòng)力學(xué)。與房顫相似，心室的乳頭肌結(jié)構(gòu)在室速和室顫發(fā)生和維持過(guò)程中也發(fā)揮重要作用。

最近一些新生鼠心室肌細(xì)胞培養(yǎng)（NRVM）的單分子層實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了心肌結(jié)構(gòu)在折返啟動(dòng)和心律失常發(fā)生過(guò)程中起重要作用。Auerbach等［4］研究發(fā)現(xiàn)單分子層分成2個(gè)較大區(qū)域，其間連接有較薄的峽部，折返和心律失常的發(fā)生率升高。Bian等［5］研究顯示，NRVM單分子層存在一個(gè)中心不對(duì)稱(chēng)的Z型圖案的島，快速起搏更容易穩(wěn)定誘發(fā)折返。

3.3 轉(zhuǎn)子的離子通道機(jī)制

許多學(xué)者在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中應(yīng)用藥理工具或數(shù)字刺激來(lái)研究轉(zhuǎn)子啟動(dòng)和維持的離子通道機(jī)制。早期的研究主要集中在內(nèi)向整流鉀離子通道（Ik1）。在豚鼠心臟2D折返電腦實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校琁k1在維持室顫頻率的空間規(guī)律性中發(fā)揮重要作用。BaCl2是Ik1通道選擇性阻滯劑。給予濃度1～50μmol／L的BaCl2溶液，室顫頻率降低并終止，進(jìn)一步提示Ik1的重要性。如果應(yīng)用乙酰膽堿，則形成左房至右房的房顫頻率空間梯度，可能與另一種內(nèi)向整流電流，即乙酰膽堿激活的鉀離子電流（IK，ACh）密度差異相關(guān)。在慢性房顫的離體心肌細(xì)胞中，Ik1密度上調(diào)，當(dāng)給予電腦刺激時(shí)，轉(zhuǎn)子快速傳導(dǎo)，而尖端蛇曲下降，并局限于較小的區(qū)域，從而穩(wěn)定顫動(dòng)。Ik1升高不僅縮短了動(dòng)作電位時(shí)程，而且通過(guò)提高INa的有效率加快了轉(zhuǎn)子的運(yùn)動(dòng)；原因可能是Ik1引起靜息膜電位的超極化，盡管這種超極化的幅度較小（≈5 mV），但靜息膜電位在INa有效曲線陡峭部分發(fā)生了改變，導(dǎo)致轉(zhuǎn)子運(yùn)動(dòng)明顯加速。應(yīng)用過(guò)表達(dá)Ik1的轉(zhuǎn)基因（TG）小鼠直接證實(shí)了Ik1的作用。離體TG鼠心臟轉(zhuǎn)子持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（＞1 h）且速度極快（≈50～60 Hz）；相反，野生型（WT）鼠心臟轉(zhuǎn)子較慢（≈20～25 Hz），且持續(xù)時(shí)間＜10 s。如圖3A所示，對(duì)比過(guò)表達(dá)Ik1的TG鼠（右側(cè)）和WT鼠（左側(cè)）心臟的激動(dòng)標(biāo)測(cè)，TG鼠的轉(zhuǎn)子更早地完成1次旋轉(zhuǎn)（見(jiàn)不同的時(shí)間尺度）。應(yīng)用小鼠心室肌動(dòng)作電位離子數(shù)字模型，包括實(shí)驗(yàn)記錄到的所有主要IK，并進(jìn)行電腦刺激，也進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論。這些刺激也印證了Ik1和INa作為重要的離子機(jī)制在轉(zhuǎn)子活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。

雖然鉀電流與轉(zhuǎn)子頻率相關(guān)，但小鼠研究并不能說(shuō)明2個(gè)主要的復(fù)極化鉀電流，即快和慢延遲整流鉀電流（Ikr和Iks）在人類(lèi)心室肌中的作用。在小鼠心室肌中，這些電流并不能通過(guò)有意義的方式縮短動(dòng)作電位時(shí)程。在高級(jí)哺乳動(dòng)物研究中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Ikr選擇性阻滯劑E-4031能降低室顫頻率。另外，在兔子心臟中應(yīng)用心室內(nèi)膜冷凍消融制作的2D折返模型中，Ikr選擇性抑制劑尼非卡蘭能終止轉(zhuǎn)子激動(dòng)，可能是轉(zhuǎn)子在房室溝中碰撞所致。對(duì)Rohr等［6］的研究方法進(jìn)行改進(jìn)，在合流電偶聯(lián)NRVM的單分子層中研究這些延遲整流鉀電流的作用。年齡5～6 d時(shí)，NRVM的動(dòng)作電位存在平臺(tái)期和動(dòng)作電位時(shí)程≈200 ms，促進(jìn)了Ikr和Iks的激活。為了進(jìn)一步提高Iks或Ikr的密度，分別應(yīng)用腺病毒轉(zhuǎn)染kvLQT1-mink或hERG基因序列，并在NRVM單分子層研究其對(duì)轉(zhuǎn)子動(dòng)力學(xué)的影響。令人驚訝的是，Iks的過(guò)表達(dá)并不能提高轉(zhuǎn)子的頻率。但隨著時(shí)間推移，過(guò)表達(dá)Iks導(dǎo)致波碎裂的發(fā)生率升高。圖3B顯示相位標(biāo)測(cè)對(duì)照組和Iks過(guò)表達(dá)組。在HEK細(xì)胞中給予電腦刺激，單分子層波碎裂的發(fā)生率提高，原因是動(dòng)作電位殘留外向Iks電流導(dǎo)致復(fù)極后不應(yīng)期現(xiàn)象。這種現(xiàn)象于20世紀(jì)80年代晚期在豚鼠心室肌細(xì)胞中得到證實(shí)。

圖3C顯示，與對(duì)照組相比，Ikr過(guò)表達(dá)使轉(zhuǎn)子明顯加速。Ikr增加導(dǎo)致的加速與Ik1過(guò)表達(dá)引起的加速無(wú)可比性。有趣的是，實(shí)驗(yàn)刺激提示轉(zhuǎn)子加速的機(jī)制除了動(dòng)作電位縮短外，瞬時(shí)靜息膜電位超極化，通過(guò)調(diào)節(jié)INa有效性間接地影響了轉(zhuǎn)子的頻率。Sekar等［7］在過(guò)表達(dá)Ik1新生兔單分子層進(jìn)行了類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)，也得到相似的結(jié)論。除了鉀通道，Ca2＋通道和興奮收縮偶聯(lián)也影響了心臟動(dòng)作電位和復(fù)極化，兩者均可能影響螺旋波的動(dòng)力學(xué)。在一項(xiàng)維拉帕米對(duì)室顫影響的研究［8］中，主頻值下降，轉(zhuǎn)子中心的蛇曲增加，室顫轉(zhuǎn)化成室速，但是對(duì)這些結(jié)果需要謹(jǐn)慎解釋?zhuān)驗(yàn)樵撗芯克鶓?yīng)用的維拉帕米濃度阻滯了L型Ca2＋通道（ICa、L）和Ikr。細(xì)胞內(nèi)Ca2＋對(duì)室顫／螺旋波的作用機(jī)制尚不清楚，且存在爭(zhēng)議。Warren等［9－10］研究表明，室顫中，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋動(dòng)作電位解離是波碎裂的結(jié)果，而不是原因，且并沒(méi)有自發(fā)電壓依賴(lài)性細(xì)胞內(nèi)Ca2＋波的發(fā)生。盡管如此，其他研究挑戰(zhàn)了此觀點(diǎn)［11］。相反，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋在尖端扭轉(zhuǎn)性室速和遺傳性心律失常（兒茶酚胺多形性室速）的自發(fā)性激動(dòng)的啟動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，最終提高了轉(zhuǎn)子和顫動(dòng)的發(fā)生率。最后Na＋電流（INa）決定興奮和心臟動(dòng)作電位上升支，是正常傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)子激動(dòng)的驅(qū)動(dòng)波峰的主要電流。通過(guò)河豚毒素直接阻滯INa或增加細(xì)胞外鉀電流間接阻滯INa，或心肌缺血狀態(tài)，均能引起去極化靜息膜電位，限制了INa的有效性。每項(xiàng)研究中，INa下降，降低轉(zhuǎn)子主頻值，增加轉(zhuǎn)子的蛇曲。如果INa被完全阻滯（河豚毒素或細(xì)胞外鉀離子），轉(zhuǎn)子就會(huì)在邊界碰撞而終止，房顫或室顫終止。在許多情況下，Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥物阻滯INa，如奎尼丁并不總能終止顫動(dòng)，而是使顫動(dòng)持續(xù)或轉(zhuǎn)變成室速。TG鼠去掉編碼Na1.5的SCN5A基因，增加了與INa關(guān)聯(lián)的心律失常的易感性，包括室速或室顫。

4 顫動(dòng)頻率的普適標(biāo)度

許多研究采用了不同物種對(duì)顫動(dòng)機(jī)制進(jìn)行了探討，從小動(dòng)物如鼠類(lèi)到大動(dòng)物，包括犬、羊和豬，甚至移植的人類(lèi)心臟。問(wèn)題是，在不同的物種是否均觀察到轉(zhuǎn)子的存在，是否遵循共同的規(guī)律？長(zhǎng)期以來(lái)的爭(zhēng)論是，當(dāng)體質(zhì)量小于臨界值時(shí)，顫動(dòng)就不會(huì)持續(xù)?！芭R界質(zhì)量”的說(shuō)法第一次受到了Vaidya等研究的挑戰(zhàn)。該研究在小鼠心臟中進(jìn)行快速心室起搏可以形成引起功能性折返的條件，導(dǎo)致室顫持續(xù)，且可以在100 mm2區(qū)域觀察到轉(zhuǎn)子運(yùn)動(dòng)。自20世紀(jì)中期以來(lái)，轉(zhuǎn)子和螺旋波已經(jīng)在小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、羊、豬和犬等離體心臟中得到證實(shí)。為了理解不同物種之間共同的機(jī)制，Noujaim等量化了體質(zhì)量（body mass，BM）和室顫頻率之間的關(guān)系。以往研究提示某些生物現(xiàn)象與BM相關(guān)，如代謝率、壽命、呼吸頻率、心電圖參數(shù)（PR間期）等。普遍的關(guān)系式是Y＝a×（BM）b，其中Y是生物學(xué)興趣變量，a是一個(gè)常數(shù)，b為一個(gè)尺度指數(shù)。Noujaim等的研究結(jié)果如圖4所示，在小鼠、豚鼠、兔和人類(lèi)心臟的室顫模型中進(jìn)行主頻標(biāo)測(cè)，其體質(zhì)量分別是30 g、600 g、3 kg和90 kg。在每個(gè)標(biāo)測(cè)中，主頻以紅色顯示，小鼠38.0 Hz、豚鼠26.0 Hz、兔15.0 Hz和人類(lèi)心臟6.8 Hz。值得注意的是，盡管從小鼠到人類(lèi)的體質(zhì)量呈3個(gè)數(shù)量級(jí)的幅度變化，而主頻值僅改變了1個(gè)數(shù)量級(jí)。在圖4B中，一項(xiàng)meta分析納入了11個(gè)不同物種的40項(xiàng)研究，用室顫頻率和BM作雙對(duì)數(shù)圖。在擬合各數(shù)據(jù)點(diǎn)顯示，室顫頻率≈18.9×（BM）－1／4，也就是說(shuō)室顫周長(zhǎng)可變換≈53.0×（BM）1／4。因此，室顫主頻分析可用于所有哺乳動(dòng)物，盡管其中的機(jī)制尚不清楚，但物種相關(guān)的動(dòng)作電位時(shí)程和心臟大小變化可能發(fā)揮了重要作用。

5 轉(zhuǎn)子標(biāo)測(cè)

5.1 相位標(biāo)測(cè)

1998年，Gray等應(yīng)用相位標(biāo)測(cè)技術(shù)進(jìn)一步分析轉(zhuǎn)子的動(dòng)力學(xué)。圖5A顯示，室顫過(guò)程中，在兔心外膜面一個(gè)點(diǎn)記錄到典型的光學(xué)信號(hào)。這個(gè)時(shí)間序列稱(chēng)為F（t），t表示時(shí)間。在圖5B中，應(yīng)用同樣信號(hào)值的F（t＋l）和F（t）作2D相位空間圖，其中l(wèi)是一種嵌入延遲。相位空間圖顯示出一個(gè)環(huán)圍繞中心旋轉(zhuǎn)的軌跡。將心肌表面每個(gè)部位的相位變量θ定義為θ（t）＝arctan［F（t＋l）－Fmean，F(xiàn)（t）－Fmean］，而Fmean等于閾值，定義為4 s內(nèi)室顫激動(dòng)的平均值（≈室顫周長(zhǎng)的1／4）。相位標(biāo)測(cè)可以形成顏色相位圖像，量化轉(zhuǎn)子動(dòng)力學(xué)變化，也可以清楚地識(shí)別PS點(diǎn)（圖5C）。每種顏色代表興奮恢復(fù)周長(zhǎng)中的1個(gè)相，由于PS的相是任意的，所以把PS點(diǎn)定義為所有相匯聚的部位；相反，在PS周?chē)蛩厥且环N持續(xù)漸進(jìn)的等于±2π的相。應(yīng)用相空間描繪轉(zhuǎn)子動(dòng)力學(xué)的方法，可以在正?；虿±砩頎顟B(tài)下系統(tǒng)地研究轉(zhuǎn)子的始動(dòng)、維持和終止情況，但需要謹(jǐn)慎選擇嵌入延遲l。最近的研究中，應(yīng)用Hilbert變換方法可以計(jì)算瞬時(shí)相。不管采用哪種方法，波碎裂和PS點(diǎn)的形成是轉(zhuǎn)子存在的先決條件，且轉(zhuǎn)子并不穩(wěn)定，而是沿著復(fù)雜的軌跡蛇曲，從而產(chǎn)生復(fù)雜的心電圖（圖5D）。在大多數(shù)情況下，顫動(dòng)終止是由于PS點(diǎn)與一個(gè)邊界進(jìn)行碰撞導(dǎo)致螺旋波消失所致。

5.2 主頻標(biāo)測(cè)

20世紀(jì)90年代末至21世紀(jì)初，研究者應(yīng)用多種方法在離體心肌房顫和室顫過(guò)程中均標(biāo)測(cè)到單個(gè)轉(zhuǎn)子或多個(gè)轉(zhuǎn)子的存在?？梢暬D(zhuǎn)子和相位標(biāo)測(cè)可以顯示轉(zhuǎn)子的時(shí)空軌跡。單形性室速的轉(zhuǎn)子是穩(wěn)定的，而多形性室速的轉(zhuǎn)子通常沿著復(fù)雜的軌跡蛇曲，蛇曲的轉(zhuǎn)子也可見(jiàn)于尖端扭轉(zhuǎn)型室速或室顫。主頻分析可用于分析轉(zhuǎn)子相關(guān)的時(shí)間依賴(lài)性激動(dòng)。在顫動(dòng)心房或心室的心外膜部位進(jìn)行心電信號(hào)標(biāo)測(cè)，在感興趣的時(shí)間窗內(nèi)應(yīng)用快速傅立葉變換，將所得到的每個(gè)部位的傅立葉頻譜的最大頻率作為主頻值（圖6）。在羊的心房肌進(jìn)行雙房電信號(hào)標(biāo)測(cè)，給予乙酰膽堿后通過(guò)快速起搏誘發(fā)房顫（圖6A～圖6D）。其中，左側(cè)圖應(yīng)用3 s時(shí)間長(zhǎng)度的心電信號(hào)，經(jīng)過(guò)快速傅立葉變換計(jì)算相應(yīng)的頻譜（右側(cè)圖），可以觀察到多個(gè)頻率峰值。圖6E采用5 s光學(xué)信號(hào)標(biāo)測(cè)，通過(guò)電荷耦合攝影機(jī)記錄多個(gè)部位主頻峰值，作出羊左房和右房的主頻標(biāo)測(cè)圖。這與大多數(shù)類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)得到的頻譜分析結(jié)果是一致的。房顫過(guò)程中，左房的心房激動(dòng)頻率明顯高于右房，其他物種相關(guān)研究也能復(fù)制類(lèi)似的結(jié)果，如豬。陣發(fā)性房顫人群中，對(duì)心電圖進(jìn)行房顫頻率分析，也得到類(lèi)似的結(jié)果。因此，對(duì)顫動(dòng)進(jìn)行主頻分析，其結(jié)果提示房顫或室顫不是隨意的傳導(dǎo)波，而是一種時(shí)空規(guī)律一致的心房依賴(lài)性傳導(dǎo)激動(dòng)。基于目前的研究結(jié)果，可以得到以下假設(shè)：①激動(dòng)存在主頻空間分布層次，在大多數(shù)病例中，房顫由左房少量高頻驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)子維持，并維持整個(gè)心房的激動(dòng)；②轉(zhuǎn)子主頻值非常高，能以1∶1的形式驅(qū)動(dòng)其鄰近的組織。除了這種1∶1形式，波峰還可以出現(xiàn)間歇性、空間分布散在的波碎裂，繼而顫動(dòng)傳導(dǎo)至左房和右房的遠(yuǎn)端區(qū)域。主頻分析提示某些顫動(dòng)是規(guī)律激動(dòng)。電腦刺激對(duì)新生鼠心室肌細(xì)胞單分子層轉(zhuǎn)子進(jìn)行標(biāo)測(cè)也觀察到了類(lèi)似的現(xiàn)象（圖6F～圖6 I）。在這一有代表性的研究中，單分子層的下半部分應(yīng)用基因編碼hERG構(gòu)建的腺病毒轉(zhuǎn)染，該基因編碼與快速延遲整流鉀電流（Ikr）相關(guān)，而上半部分不被轉(zhuǎn)染。結(jié)果提示Ikr存在分布密度梯度，下半部分Ikr電壓較高，促進(jìn)了轉(zhuǎn)子的形成（圖6F）。Ikr轉(zhuǎn)染區(qū)域，轉(zhuǎn)子產(chǎn)生螺旋波的波峰在交界區(qū)間斷性被阻滯，不能以1∶1形式驅(qū)動(dòng)未轉(zhuǎn)染區(qū)。在圖6G中，主頻標(biāo)測(cè)可以見(jiàn)到明顯的頻率梯度，轉(zhuǎn)染區(qū)的主頻值明顯高于未轉(zhuǎn)染區(qū)。在羊膽堿能房顫和人類(lèi)陣發(fā)性房顫中也觀察到了類(lèi)似的左房至右房的頻率梯度（圖6E）。另外，規(guī)律指數(shù)（regularity index，RI）定義為主頻比率∶總光譜功率。利用攝像機(jī)記錄2D單分子層電位滴定染料熒光的變化，計(jì)算發(fā)現(xiàn)其值是不均等分布的。在2D單分子層圓盤(pán)中畫(huà)一條XX′垂直線（圖6H）以顯示轉(zhuǎn)染區(qū)和未轉(zhuǎn)染區(qū)的RI值，交界處的RI值最低（圖6I）。這些數(shù)據(jù)變化提示在hERG轉(zhuǎn)染區(qū)和未轉(zhuǎn)染區(qū)的交界處大多可觀察到復(fù)雜的碎裂電位，此處不應(yīng)期由于Ikr密度改變而存在較大的變化?？偟膩?lái)說(shuō)，主頻標(biāo)測(cè)可用來(lái)證實(shí)顫動(dòng)的規(guī)律性和頻率的層次性，也提示了心房不同腔之間的離子通道梯度變化和轉(zhuǎn)子周?chē)榱央娢坏亩ㄎ弧?/p>

5.3 信息熵標(biāo)測(cè)

信息熵是信息論中用于度量信息量的一個(gè)概念。一個(gè)系統(tǒng)越是有序，信息熵就越低；相反，一個(gè)系統(tǒng)越是混亂，信息熵就越高。信息熵也可以說(shuō)是系統(tǒng)有序化程度的一個(gè)度量。信息熵計(jì)算如下：①記錄心肌激動(dòng)的雙極電圖，根據(jù)激動(dòng)電壓間隔類(lèi)型（橫坐標(biāo)）和頻率（縱坐標(biāo)）計(jì)算，激動(dòng)雙極電圖的特征以條形圖（即電壓箱）顯示；②相對(duì)概率密度Pi定義為第i個(gè)電壓箱的計(jì)數(shù)除以所有電壓箱計(jì)數(shù)的總和；③應(yīng)用信息熵公式∑N｜1i＝1Pi log2Pi計(jì)算，其中，Nl1為所有電壓箱計(jì)數(shù)的總和。Anand等研究記錄心肌轉(zhuǎn)子中心和周?chē)鷧^(qū)域激動(dòng)的雙極電圖，這2個(gè)區(qū)域激動(dòng)的雙極電圖形態(tài)存在明顯差異（圖7）；激動(dòng)電圖的電壓箱利用信息熵公式計(jì)算，轉(zhuǎn)子中心的信息熵較周?chē)鷧^(qū)域明顯增高，提示越接近轉(zhuǎn)子中心，激動(dòng)越混亂無(wú)序。通過(guò)對(duì)人類(lèi)房顫的心房標(biāo)測(cè)發(fā)現(xiàn)，信息熵與平均碎裂電位呈中度相關(guān)，但碎裂電位并不是位于信息熵最高部位。目前，信息熵有望用于房顫轉(zhuǎn)子中心標(biāo)測(cè)和定位，即信息熵標(biāo)測(cè)，然而其臨床價(jià)值需要進(jìn)一步探討。

6 臨床應(yīng)用

6.1 抗心律失常藥物和轉(zhuǎn)子

了解轉(zhuǎn)子的離子通道機(jī)制，有助于選擇合適的抗心律失常藥物。Ik1和INa在轉(zhuǎn)子折返特性（如轉(zhuǎn)子頻率和蛇曲）中發(fā)揮重要的作用。應(yīng)用藥物阻滯這些離子通道，特別是Ik1，進(jìn)一步證實(shí)了其在折返激動(dòng)中的作用。對(duì)比氯喹（抗瘧藥物）和Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥物奎尼丁對(duì)室顫和轉(zhuǎn)子動(dòng)力學(xué)的作用。圖8A顯示，對(duì)過(guò)表達(dá)Ik1TG鼠在室顫過(guò)程中進(jìn)行主頻標(biāo)測(cè)：上圖顯示奎尼丁的作用，其降低了室顫頻率，但未能終止心律失常；下圖顯示氯喹的作用，其恢復(fù)了竇性心律［12－13］。

在奎尼?。揉淮嬖冢嬖诘那闆r下，標(biāo)準(zhǔn)化主頻值提示氯喹在所有實(shí)驗(yàn)中終止了室顫（圖8B）。膜片鉗和分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分析提示，氯喹終止室顫成功率較高的部分原因可能是有效地阻滯了Ik1。最近在羊張力誘發(fā)房顫模型中也觀察到了同樣的結(jié)果。圖8C顯示，在冠脈灌注氯喹前后，對(duì)離體心臟張力誘發(fā)房顫的左房后壁進(jìn)行主頻標(biāo)測(cè)，藥物降低了轉(zhuǎn)子頻率。再將這些數(shù)據(jù)與另一種Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥物氟卡尼進(jìn)行對(duì)比（圖8D），氟卡尼在所有實(shí)驗(yàn)中均不能終止房顫；當(dāng)它達(dá)到一定濃度時(shí)，在2／5的實(shí)驗(yàn)中可將房顫轉(zhuǎn)變?yōu)榉克?。相反，氯喹在所有?shí)驗(yàn)中均可以終止房顫，恢復(fù)竇性心律。這些實(shí)驗(yàn)提示轉(zhuǎn)子理論是房顫和室顫的機(jī)制之一。Ik1阻滯藥物可能有效地消除心臟顫動(dòng)。但這些研究?jī)H僅是藥物治療性研究的開(kāi)始，設(shè)計(jì)新的藥物僅能選擇性地阻滯INa和Ik1，而沒(méi)有致心律失常作用，需要進(jìn)一步在心律失常／病理生理動(dòng)物模型中驗(yàn)證它們的有效性。一種有趣的假設(shè)是心肌區(qū)域性冷卻的抗心律失常作用，即轉(zhuǎn)子激動(dòng)漂移至周邊，遠(yuǎn)離冷卻區(qū)域，隨后與邊界碰撞消失；這種擺脫轉(zhuǎn)子牽制作用能降低室顫的頻率，終止室顫發(fā)作［13］。

6.2 人類(lèi)心臟的螺旋波和導(dǎo)管消融

多數(shù)有關(guān)轉(zhuǎn)子的實(shí)驗(yàn)和分析僅局限于動(dòng)物模型和數(shù)字刺激模型。電腦刺激模型通常在人類(lèi)心房和心室肌簡(jiǎn)單的2D薄片或復(fù)雜的3D模型中進(jìn)行，提示持續(xù)轉(zhuǎn)子驅(qū)動(dòng)了房顫和室顫的發(fā)生。人類(lèi)心臟相關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較難得到。最近體內(nèi)或心臟外膜標(biāo)測(cè)研究證實(shí)，室顫過(guò)程中存在轉(zhuǎn)子。Noujaim和Masser等［14－15］證實(shí)，在Langendorff灌注的人類(lèi)心臟中，室顫早期存在轉(zhuǎn)子或回卷波（圖9）。

最近，Narayan等［16］在CONFIRM（focal impulse and rotormodulation）實(shí)驗(yàn)中納入了80例患者，其中54例僅標(biāo)測(cè)房顫起源，而另外26例在標(biāo)測(cè)房顫起源后給予靶向消融。研究應(yīng)用籃狀電極標(biāo)測(cè)導(dǎo)管，證實(shí)持續(xù)的轉(zhuǎn)子起源是驅(qū)動(dòng)房顫的主要機(jī)制，持續(xù)性房顫較陣發(fā)性房顫有更多的“源”和更短的周長(zhǎng)。竇性心律時(shí)，應(yīng)用2個(gè)籃狀電極標(biāo)測(cè)導(dǎo)管分別在左房和右房進(jìn)行多點(diǎn)標(biāo)測(cè)。不同患者中，籃狀電極基本適用于個(gè)體化的心房結(jié)構(gòu)（圖10A和圖10B），覆蓋心房的大部分區(qū)域。圖10D顯示竇性心律的心內(nèi)電圖和體表心電圖。圖10E顯示右房激動(dòng)從右房竇房結(jié)部位向低位左房側(cè)壁傳導(dǎo)，符合竇性激動(dòng)常見(jiàn)的傳導(dǎo)方式。進(jìn)一步在房顫過(guò)程中進(jìn)行標(biāo)測(cè)，提示轉(zhuǎn)子和局灶起源在房顫中是常見(jiàn)的，96%的患者存在穩(wěn)定的轉(zhuǎn)子起源。其中86%的患者轉(zhuǎn)子圍繞著一個(gè)中心區(qū)域進(jìn)行持續(xù)旋轉(zhuǎn)激動(dòng)（圖11A～圖11F）。

29%的患者存在圍繞著一個(gè)起源區(qū)域旋轉(zhuǎn)的局灶激動(dòng)（圖11G和圖11H）。通過(guò)分析幾個(gè)周期的傳導(dǎo)方向，發(fā)現(xiàn)局部起源驅(qū)動(dòng)了顫動(dòng)發(fā)作。研究人群心臟通常存在1個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)子或重復(fù)的局灶激動(dòng)［16］（圖12和圖13），雙房轉(zhuǎn)子的平均數(shù)量為（1.8±0.9）個(gè)。隨著房顫的進(jìn)展，共存的轉(zhuǎn)子數(shù)也隨之增加，即持續(xù)性房顫的轉(zhuǎn)子數(shù)目達(dá)到（2.0± 0.8）個(gè)，顯著多于陣發(fā)性房顫的轉(zhuǎn)子數(shù)目（1.5± 0.8，P＜0.01），與患者是否曾經(jīng)給予消融治療［第一消融術(shù)中標(biāo)測(cè)（1.8±0.9）個(gè)，傳統(tǒng)術(shù)式消融失敗再行標(biāo)測(cè)（1.8±0.6）個(gè)，P＝0.84］、年齡、左房體積和房顫病史無(wú)關(guān)。

房顫的局灶起源是穩(wěn)定的。應(yīng)用電腦標(biāo)測(cè)方法，導(dǎo)致房顫的旋轉(zhuǎn)起源和局灶激動(dòng)出人意料得穩(wěn)定，沿著部分重疊周長(zhǎng)的外切位點(diǎn)遷移，面積分別是（2.5±1.2）cm2和（2.1±1.8）cm2。術(shù)中不同時(shí)間分次標(biāo)測(cè)［標(biāo)測(cè)間隔時(shí)間（115±57）min］，起源定位均是穩(wěn)定保守的，提示人類(lèi)心臟顫動(dòng)的起源可以持續(xù)保守存在至少幾個(gè)小時(shí)。1例患者在傳統(tǒng)方法消融前應(yīng)用等時(shí)標(biāo)測(cè)圖，提示轉(zhuǎn)子位于左下肺靜脈周?chē)Ｒ?guī)消融方法并沒(méi)有靶向消融這一起源，導(dǎo)管消融未能終止房顫，術(shù)后房顫復(fù)發(fā)。該例患者8個(gè)月后再行消融治療，等時(shí)標(biāo)測(cè)圖提示轉(zhuǎn)子仍然保守存在類(lèi)似位置，靶向消融轉(zhuǎn)子起源，房顫終止，進(jìn)一步提示房顫轉(zhuǎn)子可以長(zhǎng)期保守存在。房顫動(dòng)物模型中，轉(zhuǎn)子持續(xù)時(shí)間較短、空間多變且不穩(wěn)定，而人類(lèi)的房顫相關(guān)轉(zhuǎn)子可以穩(wěn)定持續(xù)幾個(gè)小時(shí)［16］（圖14）。

人類(lèi)心臟中，轉(zhuǎn)子或局灶激動(dòng)存在空間約束性和保守性，為導(dǎo)管靶向消融消除轉(zhuǎn)子提供了可能。26例患者中，有19例為持續(xù)性房顫，應(yīng)用射頻能量均消除了轉(zhuǎn)子起源；有16例標(biāo)測(cè)到一兩個(gè)共同的起源，在旋轉(zhuǎn)中心或局灶起源的局限遷移位點(diǎn)消融（3.9± 3.8）min，房顫均成功轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律（n＝13，圖12和圖13）或規(guī)律的房撲（n＝3）。消融通常在標(biāo)測(cè)到轉(zhuǎn)子起源60～120 min后進(jìn)行，也進(jìn)一步提示了人類(lèi)房顫起源的時(shí)間穩(wěn)定性。靶向消融通過(guò)5～10次消融損傷（每個(gè)消融損傷的面積約0.25 cm2），即約2 cm2的組織損傷就可以終止房顫發(fā)作。以往對(duì)持續(xù)性房顫進(jìn)行傳統(tǒng)導(dǎo)管消融，往往需要50～200次消融損傷，損傷面積往往＞12～50 cm2或＞心房區(qū)域的30%［17］，且終止持續(xù)性房顫的成功率不超過(guò)20%［18］。多數(shù)中心在房顫消融過(guò)程中盡管能達(dá)終止房顫目的，但其間部分或多數(shù)房顫先轉(zhuǎn)化為規(guī)律的房速而不是竇性心律。針對(duì)轉(zhuǎn)子區(qū)域的靶向消融可以成功終止房顫，機(jī)制可能與消融損傷消除了功能性或解剖的異質(zhì)性有關(guān)，比如組織的各向異質(zhì)性、纖維化、瘢痕或其他因素。靶向消融與傳統(tǒng)消融方法相比，消融時(shí)間和組織損傷程度也低一兩個(gè)數(shù)量級(jí)。轉(zhuǎn)子和局灶起源消融時(shí)間與起源的類(lèi)型和定位無(wú)關(guān)。例如，左房轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)中心靶向消融不足1 min就使房顫轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，而右房轉(zhuǎn)子靶向消融5.5 min才使房顫轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律（圖12）。圖12～圖14中的電解剖結(jié)構(gòu)顯示了消融終止房顫的確切損傷部位。傳統(tǒng)消融方法首先在左房中進(jìn)行，而僅在右房進(jìn)行局灶消融終止房顫不常見(jiàn)。房顫起源于右房也常見(jiàn)，持續(xù)性房顫54例，左房／右房轉(zhuǎn)子數(shù)46／34個(gè)，局灶激動(dòng)17／1個(gè)；陣發(fā)性房顫26例，左房／右房轉(zhuǎn)子數(shù)17／6個(gè)，局灶激動(dòng)12／3個(gè)。起源分布和靶向消融終止房顫的成功率與患者是否首次消融治療或既往傳統(tǒng)消融治療是否復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。26例患者中，10例存在≥3個(gè)規(guī)律的房顫起源。局部靶向消融2個(gè)起源部位后，平均消融（6.3±4.3）min，房顫的頻率明顯降低，通過(guò)冠狀靜脈竇電極測(cè)得的房顫周長(zhǎng)延長(zhǎng)了（15±12）%。上述結(jié)果顯示，不論是起源定位，還是轉(zhuǎn)子或局灶激動(dòng)，消融所有可識(shí)別的局灶起源能夠終止房顫發(fā)作。

26例患者經(jīng)靶向消融后，其中22例患者置入了持續(xù)心電監(jiān)測(cè)裝置，以直接監(jiān)測(cè)房顫的復(fù)發(fā)率。16例患者消融一兩個(gè)局灶起源，隨訪（359±220）d，93.8%的患者經(jīng)過(guò)單次消融成功維持竇性心律，明顯高于傳統(tǒng)消融報(bào)道的成功率；10例患者存在≥3個(gè)起源，靶向消融后隨訪（347±272）d，60%的患者經(jīng)過(guò)單次消融維持竇性心律，提示消融所有可識(shí)別的轉(zhuǎn)子或局灶激動(dòng)能提高房顫消融的長(zhǎng)期成功率。該研究結(jié)果第一次支持了轉(zhuǎn)子是人類(lèi)房顫的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。如果這一結(jié)果能在其他中心得到重復(fù)，則將進(jìn)一步提高導(dǎo)管消融的安全性，并將使更多患者受益。

2013年，Naryan等［16］在一項(xiàng)研究中納入94例房顫，71.2%是持續(xù)性房顫，分為傳統(tǒng)消融組（FIRM-blined）和傳統(tǒng)消融＋靶向消融組（FIRM-guided）。前者行FIRM標(biāo)測(cè)，術(shù)者并不知道標(biāo)測(cè)結(jié)果，傳統(tǒng)消融并不能完全消除所有起源；后者進(jìn)行FIRM標(biāo)測(cè)，術(shù)者在FIRM標(biāo)測(cè)指導(dǎo)下行傳統(tǒng)消融和靶向消融。術(shù)中應(yīng)用64極籃狀電極導(dǎo)管對(duì)雙房進(jìn)行標(biāo)測(cè)。97%的患者具有穩(wěn)定的房顫起源，鄰近或遠(yuǎn)離傳統(tǒng)的消融部位（包括右房）。房顫起源中有22.8%鄰近肺靜脈，16.0%位于左房頂部，28.2%位于左房其他區(qū)域，33%位于右房。每個(gè)患者起源（2.3±1.1）個(gè)。持續(xù)性房顫起源較陣發(fā)性房顫分布更為廣泛。傳統(tǒng)方法消融覆蓋起源僅占所有病例的45%，并不總能覆蓋消融每個(gè)病例的所有起源，這通常取決于患者個(gè)體化起源的部位和范圍。44%的患者置入心電監(jiān)測(cè)裝置，一次消融平均隨訪272 d；傳統(tǒng)消融附加FIRM指導(dǎo)靶向消融，使隨訪成功率明顯提高。所有起源成功消融的隨訪成功率最高（23／33，87.9%），部分起源消融的成功率較高（8／12，66.7%），未消融任何起源的成功率最低。

7 展望

動(dòng)物和人類(lèi)心臟模型研究表明，轉(zhuǎn)子是心臟顫動(dòng)的重要機(jī)制之一。在下一個(gè)10年，需要研究開(kāi)發(fā)高分辨率算法和裝置用于識(shí)別導(dǎo)致房顫和室顫的轉(zhuǎn)子及螺旋波，從而有助于心臟顫動(dòng)的導(dǎo)管消融和電學(xué)／除顫治療。最近Naryan等［16］FIRM實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，導(dǎo)致房顫的轉(zhuǎn)子是穩(wěn)定可標(biāo)測(cè)的，靶向消融轉(zhuǎn)子和／或局灶起源能夠提高房顫導(dǎo)管消融的成功率，可能具有長(zhǎng)期有效性。然而這一臨床研究結(jié)果仍然需要其他中心加以重復(fù)和驗(yàn)證。此外，轉(zhuǎn)子的離子／分子機(jī)制尚待研究，仍然需要在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)更有效、更安全的治療方案。

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Rotor mechanism of arrhythm ia and its clinical significance

Lin yubi1，Zhang shulong2，Karl-Heinz Kuck3
（Department of Cardiology，1.the First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou Guangdong 510630；2.the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116011，China；3.Asklepios Klinik St.Georg，Hamburg 20099，Germany）

Objective The rotor is one of the importantmechanisms of arrhythmia.Its formation is related to the vortex shedding and ion channels.Triggers and abnormal cardiac structure can promote the formation andmaintenance of rotors.Phase，dominant frequency，Shannon Entropy and CONFIRM mapping are expected for themapping of rotors，which may improve clinical treatment.

rotor；spiralwave；arrhythmia；ion channel；dominant frequencymapping；phase mapping；radiofrequency catheter ablation

圖1 轉(zhuǎn)子和螺旋波的基本概念Fig.1 Basic concepts of rotors and spirals

圖2 轉(zhuǎn)子啟動(dòng)和渦流脫落Fig.2 Rotor initiation and vortex shedding

圖3 轉(zhuǎn)子和離子通道機(jī)制Fig.3 Rotors and ionic channel basis

圖4 轉(zhuǎn)子和顫動(dòng)頻率的標(biāo)度Fig.4 Frequency scaling of rotors and fibrillation

圖5 相平面分析顯示奇異點(diǎn)Fig.5 Singularity poin ts revealed by phase p lane analysis

圖6 轉(zhuǎn)子和顫動(dòng)傳導(dǎo)的主頻分析Fig.6 Dom inant frequency analysis of rotors and fibrillatory conduction

圖7 信息熵在羊房顫折返中的分布Fig.7 Distribution of Shannon entropy（ShEn）in re-entry during sheep atrial fibrillation

圖8 室顫和房顫中轉(zhuǎn)子和抗心律失常藥物Fig.8 Rotors and antiarrhythm ic drugs in ventricular fibrillation and atrial fibrillation

圖9 人類(lèi)心臟的轉(zhuǎn)子Fig.9 Rotors in hum an hearts

圖10 人類(lèi)心房電解剖標(biāo)測(cè)Fig.10 Electrical and anatom icmapping of human atria

圖11 人類(lèi)房顫中穩(wěn)定的起源Fig.11 Stable localized sources underlying human atrial fibrillation

圖12 右房轉(zhuǎn)子消融，房顫終止Fig.12 Atrial fibrillation term ination by ablation of stable right atrium rotor

圖13 左房轉(zhuǎn)子消融，房顫終止Fig.13 Atrial fibrillation term ination by ablation of a stable left atrium rotor

圖14 人類(lèi)房顫起源的靶向消融Fig.14 Targeted ablation of the origin of human atrial fibrillation

R541.7

A

1008－0740（2014）04－0277－15

2014－07－04）

（本文編輯：顧艷）

10.13308／j.issn.1008－0740.2014.04.015

遼寧省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2013023032），暨南大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院科研培育專(zhuān)項(xiàng)基金（2012207）

510630廣東廣州，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟內(nèi)科（林玉壁）；116011遼寧大連，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟內(nèi)科（張樹(shù)龍）；20099漢堡德國(guó)，圣·喬治醫(yī)院心內(nèi)科（Karl-Heinz Kuck）

林玉壁，主治醫(yī)師，主要從事心臟電生理和起搏領(lǐng)域的研究。

張樹(shù)龍，E-mail：zhangshulongmd＠yahoo.com