樊永平 胡蕊 王蘇 楊濤
多發(fā)性硬化患者下丘腦-垂體-腎上腺軸功能改變的臨床研究
樊永平 胡蕊 王蘇 楊濤
目的 觀察多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)患者下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamo-pituitaryadrenal axis,HPAA)的功能改變情況。方法 選擇作者醫(yī)院60例非急性發(fā)作期MS患者(MS組),以同期作者醫(yī)院門診健康體檢者30名為健康對(duì)照(對(duì)照組),采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunoassay,ELISA)檢測(cè)早晨8點(diǎn)空腹血皮質(zhì)醇(cortisol,CORT)、促腎上腺皮質(zhì)醇激素(adrenocorticotropin,ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)醇激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)水平。MS組患者根據(jù)EDSS評(píng)分的不同,分為EDSS>4.5組(10例)和EDSS≤4.5組(50例)兩組;根據(jù)MS分型,分為復(fù)發(fā)緩解型MS(relapsing-remitting multiple sclerosis,RRMS)組(48例)和非復(fù)發(fā)緩解型MS(非RRMS)組(12例)兩組。結(jié)果 與對(duì)照組﹝(55.67±32.48)ng/m L﹞比較,MS組CORT﹝(121.09±89.46)ng/m L﹞表達(dá)升高(=0.000),與對(duì)照組﹝(252.91±129.76)pg/ m L﹞比較,MS組ACTH﹝(158.66±92.94)pg/m L﹞表達(dá)下降(=0.024)。不同性別之間上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均>0.05)。EDSS評(píng)分>4.5組﹝(75.74±36.69)pg/mL,(159.37±27.99)pg/mL﹞較EDSS≤4.5組﹝(175.07±92.97)pg/m L,(217.11±65.34)pg/m L﹞患者血清ACTH、CRH水平顯著降低(=0.001,=0.032)。非RRMS組患者血清ACTH、CRH水平﹝(101.62±57.02)pg/m L,(174.89±52.48)pg/m L﹞與RRMS組﹝(172.68±96.11)pg/mL,(215.61±64.89)pg/mL﹞比較均顯著下降(=0.008,=0.032)。結(jié)論MS患者存在HPAA的功能紊亂。
多發(fā)性硬化;下丘腦-垂體-腎上腺軸;EDSS評(píng)分;MS分型
多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的炎性脫髓鞘疾病,其臨床表現(xiàn)多樣,給診斷帶來了一定難度。MS病因迄今未明,一般認(rèn)為與環(huán)境、病毒感染和自身免疫有關(guān)[1]。國(guó)內(nèi)外對(duì)MS發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在免疫方面,而對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌方面的研究相對(duì)較少,近年來,隨著神經(jīng)內(nèi)分泌研究的深入開展,MS患者下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPAA)功能改變開始受到重視?;诖?,本研究對(duì)MS的HPAA功能變化進(jìn)行初步探討。
1.1 觀察對(duì)象 選擇2011-11—2012-01期間,在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院中醫(yī)科就診的60例非急性發(fā)作期MS患者(MS組),男13例、女47例,年齡16~63歲,平均(37.38±11.74)歲,均參照2005年修訂的Mc Donald標(biāo)準(zhǔn)[2]診斷。并排除:(1)其他免疫性疾病及應(yīng)激性疾??;(2)伴隨心、肺、肝、腎及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病及低蛋白血癥者(白蛋白≤25 g/L);(3)就診前半年內(nèi)應(yīng)用已知影響皮質(zhì)醇激素合成、分泌、代謝的藥物(多巴胺、苯妥英鈉、利福平、類固醇藥物等)者;(4)HIV感染、活動(dòng)性甲型肝炎或梅毒感染,具有免疫缺陷的病史或體征;(5)近4周有疾病加重或惡化的趨勢(shì);(6)妊娠或哺乳;(7)藥物濫用史;(8)抑郁家族史;有嚴(yán)重抑郁或自殺企圖的病史或目前有自殺傾向。所有患者均簽署書面知情同意書。
以同期作者醫(yī)院門診體檢的30名無基礎(chǔ)疾病志愿者(體檢無基礎(chǔ)代謝障礙、無免疫功能低下且無重大的慢性消耗性疾?。┳鳛殛幮詫?duì)照(對(duì)照組),其中男6名、女24名,年齡20~51歲,平均年齡(34.63±8.66)歲。
60例患者中經(jīng)磁共振(MRI)檢查病灶明確的有56例(其余4例未能提供MRI片,病灶具體位置不詳),其中病灶位于大腦30例(53.57%)、腦干12例(21.43%)、小腦3例(5.36%)、脊髓39例(69.64%)。
根據(jù)患者EDSS評(píng)分分為EDSS>4.5組(10例)和EDSS≤4.5組(50例)兩組。記錄60例MS患者的分型,其中復(fù)發(fā)緩解型MS(relapsing-remitting muleiple sclerosis,RRMS)組48例和非復(fù)發(fā)緩解型MS(非RRMS)組12例。非RRMS組包括繼發(fā)進(jìn)展型MS(secondary-progressive multiple sclerosis,SPMS)10例、原發(fā)進(jìn)展型MS(primary-progressive multiple sclerosis,PPMS)2例。
1.2 方法 所有研究對(duì)象均于早晨8時(shí)抽取空腹肘靜脈血(采血前受試者避免劇烈活動(dòng)以及精神刺激),靜置30 min后置于臺(tái)式離心機(jī)(型號(hào)Sigma 3 K30C;離心加速度為1010)離心10 min?!?0℃冰箱保存。實(shí)驗(yàn)前1 h將全部編號(hào)的冷凍標(biāo)本,按順序擺放,平衡至室溫。試劑盒在實(shí)驗(yàn)前1 h于自冷藏箱中取出平衡至室溫。用ELISA法檢測(cè)血清皮質(zhì)醇(cortisol,CORT)、促腎上腺皮質(zhì)醇激素(adrenocorticotropin,ACTH)、促腎上腺皮激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)水平。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以± 表示。數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布,兩組間比較采用 檢驗(yàn)。以<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 MS組與對(duì)照組血清CORT、ACTH、CRH水平比較 與對(duì)照組比較,MS組患者血清CORT水平明顯升高(=0.000),ACT H水平明顯下降(=0.024),血清CRH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
表1 MS組與對(duì)照組血清CORT、ACTH、CRH水平比較 (±)
表2 不同性別MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比較 (±)
表3 不同EDSS評(píng)分組MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比較 (±)
表4 不同分型MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比較 (±)
2.2 不同性別MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比較 MS組女性患者和男性患者的血清CORT、ACTH、CRH水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)(表2)。
2.3 不同EDSS評(píng)分組MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比較 與EDSS≤4.5組患者比較,EDSS>4.5組患者血清ACTH、CRH水平均降低(分別=0.001、=0.032);兩組間血清CORT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)(表3)。
2.4 不同分型MS患者血清CORT、ACTH、CRH水平比較 與RRMS組患者比較,非RRMS組患者血清ACTH、CRH水平均下降(分別= 0.008、=0.019);兩組患者血清CORT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)(表4)。
MS是一種自身免疫性疾病,其病程中體現(xiàn)了自身免疫性炎性反應(yīng)、內(nèi)分泌紊亂等多種病理生理過程,它們相互關(guān)聯(lián)、相互作用,形成了一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),即神經(jīng)內(nèi)分泌免疫(neuron-endocrineimmune,NEI)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),近年來該網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在MS的發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到重視。
NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)作用主要通過HPAA軸實(shí)現(xiàn),即HPAA軸功能對(duì)于NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)起主要作用,其不僅是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能軸,也是與免疫系統(tǒng)關(guān)系最密切的一個(gè)功能軸,而其免疫調(diào)節(jié)功能就是通過分泌CRH、ACTH、糖皮質(zhì)激素(主要是CORT)等激素來實(shí)現(xiàn)的[3]。在正常情況下,腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài)是維持體內(nèi)免疫自穩(wěn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一旦腎上腺皮質(zhì)功能紊亂,CORT功能不佳、分泌不足或反應(yīng)缺陷,即有可能使免疫調(diào)控失去平衡。
在正常生理?xiàng)l件下,HPAA軸許多激素呈脈沖式節(jié)律性分泌,表現(xiàn)為凌晨0點(diǎn)分泌為谷值,早晨8點(diǎn)分泌達(dá)到峰值。諸多自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展與HPAA軸功能失調(diào)、腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備量下降有關(guān)。既往研究表明,HPAA軸在控制MS的疾病進(jìn)程中起重要作用[4]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn),當(dāng)HPAA活動(dòng)減弱時(shí),誘導(dǎo)動(dòng)物發(fā)生實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的敏感性增加,而EAE動(dòng)物的緩解率降低[5-7]。本研究中發(fā)現(xiàn)MS患者血清CORT水平與對(duì)照組比較明顯升高,其中非RRMS型患者血清水平升高最為明顯,表明MS的發(fā)病可能與HPAA中CORT紊亂存在聯(lián)系,且非RRMS型患者疾病預(yù)后較RRMS差也可能與CORT血清水平升高更為明顯有關(guān)。
國(guó)外Heesen等[8]研究發(fā)現(xiàn),HPAA功能亢進(jìn)和MS病程及殘疾程度有關(guān),HPAA功能亢進(jìn)與神經(jīng)損傷的增加、認(rèn)知障礙、大腦萎縮相關(guān),HPAA功能失調(diào)可能由神經(jīng)損傷增加引起。本研究結(jié)果表明,MS神經(jīng)損傷嚴(yán)重者的血清ACTH水平明顯低于MS神經(jīng)損傷輕微者,前者CRH水平也顯著低于后者,而后者與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即MS患者神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重者,血清ACTH表達(dá)水平降低。其可能機(jī)制如下:其一,促腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞受由下丘腦室旁核中間小細(xì)胞神經(jīng)元合成和分泌、通過下丘腦-垂體門脈循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)的CRH控制,由于上游低CRH水平導(dǎo)致ACTH分泌水平下降;其二,腎上腺與垂體、下丘腦之間存在著負(fù)反饋,而下游高CORT水平反饋抑制ACT H分泌;第三,神經(jīng)損傷嚴(yán)重的MS患者的垂體損傷嚴(yán)重,導(dǎo)致腺垂體ACTH分泌水平的下降。有研究表明,病情嚴(yán)重的MS患者,分泌CRH的神經(jīng)元數(shù)量下降,下丘腦有多發(fā)病灶并且CRH表達(dá)最低的MS患者病情更嚴(yán)重。病情嚴(yán)重的青年MS患者腦部活檢結(jié)果顯示,炎性反應(yīng)增強(qiáng)與丘腦CRH m RNA表達(dá)降低有關(guān),下丘腦有多發(fā)活動(dòng)性病灶、CRH神經(jīng)元活動(dòng)受損的患者,疾病病情更加嚴(yán)重[]。
MS發(fā)病具有明顯性別差異,一般年輕女性多發(fā),本研究不同性別組MS患者激素水平未見明顯差異,這與國(guó)外報(bào)道并不一致,推測(cè)MS發(fā)病的性別差異可能與HPAA功能紊亂并不存在直接的相關(guān)性。
綜上所述,MS患者存在HPAA功能紊亂,神經(jīng)損傷嚴(yán)重的患者(EDSS>4.5)功能紊亂更明顯,ACTH、CRH在嚴(yán)重MS患者(EDSS>4.5)及非RRMS血清中表達(dá)明顯降低。由此推測(cè)CORT、ACTH及CRH分泌紊亂在MS的發(fā)病中起重要作用。因此,調(diào)節(jié)CORT與ACT H及CRH的水平,可能是MS治療的另一種新的途徑。
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(本文編輯:鄒晨雙)
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Objective To observe changes of the function of hypothalamo-pituitary-adrenal axis(HPAA)of patients suffering from multiple sclerosis(MS),and the differences of HPAA function among different genders,MS types.Methods Sixty MS patients during remission(the MS group)were included. Adrenocorticotropin(ACTH),corticotropin releasing hormone(CRH),total cortisol(CORT)in serum at 8∶00 am were measured by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).The control group consisted of 30 healthy volunteers.According to different EDSS scores,MS patients were divided into EDSS>4.5 group(10 cases)and EDSS≤4.5 group(50 cases).According to MS type,they were divided into relapsing-remitting MS(RRMS)group(48 cases)and non-relapsing-remitting MS(non-RRMS)group(12 cases).Results Serum level of CORT[(121.09±89.46)ng/mL,=0.000]was significantly higher and ACTH[(158.66±92.94)pg/m L,=0.024]was lower comparing with those of the control group[(55.67±32.48)ng/m L,(252.91± 129.76)pg/m L,respectively].Differences were not found between those of different genders in MS patients. Serum levels of ACTH and CRH in the EDSS high group(EDSS>4.5)[(75.74±36.69)pg/mL,(159.37± 27.99)pg/m L]were significantly lower than those in the EDSS low group(EDSS≤4.5)[(175.07±92.97)pg/m L,(217.11±65.34)pg/m L](=0.001,=0.032).Meanwhile,RRMS patients[(172.68±96.11)pg/m L,(215.61±64.89)pg/m L]presented significantly higher levels of ACTH and CRH in the serum comparing with the non-RRMS patients[(101.62±57.02)pg/mL,(174.89±52.48)pg/mL](=0.008,=0.032).Conclusions The HPAA functions were abnormal in MS patients,which played an important role in MS pathology.ACTH and CRH presented significantly lower levels in severer(EDSS>4.5)and non-RRMS patients.
multiple sclerosis;hypothalamo-pituitary-adrenal axis;EDSS grade;MS type
R744.5+1
:A
:1006-2963(2014)06-0386-04
2013-10-13)
10.3969/j.issn.1006-2963.2014.06.002
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