陳余雪 李嵐 趙莉 于蕾 金寅 郭蕾 董廣捷 李楠 張巧巧 顧衛(wèi)紅 董春波

體重指數(shù)與IIS系統(tǒng)在脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型研究中的作用

陳余雪 李嵐 趙莉 于蕾 金寅 郭蕾 董廣捷 李楠 張巧巧 顧衛(wèi)紅 董春波

目的 研究脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型（spinocerebellar ataxia type 3，SCA3）患者體重指數(shù)（body mass index，BMI）與胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IIS）系統(tǒng)、臨床和生化指標(biāo)的相關(guān)性。方法 比較21例SCA3型患者和性別年齡與之相匹配的22例健康對(duì)照者的BMI、血清胰島素（Ins）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）及其結(jié)合蛋白3（IGFBP-3）的差異，并分析BMI和Ins、IGF-1、IGFBP-3、CAG重復(fù)序列、年齡、發(fā)病年齡、病程及國(guó)際協(xié)作共濟(jì)失調(diào)評(píng)估量表（ICARS）總評(píng)分及各分項(xiàng)評(píng)分間的相關(guān)性。結(jié)果 （1）與健康對(duì)照組相比，SCA3型患者BMI以及Ins、IGF-1、IGFBP-3水平降低（均＜0.05），血清IGF-1/IGFBP-3比值在兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。（2）Spearman相關(guān)分析顯示，BMI與血清Ins水平呈正相關(guān)（=0.504，=0.020），與CAG重復(fù)序列、ICARS總評(píng)分及眼球運(yùn)動(dòng)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（=—0.566，=0.018；=—0.503，=0.047；=—0.617，= 0.011），與其他臨床及生化指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性（＞0.05）；姿勢(shì)和步態(tài)障礙評(píng)分與中、重度SCA3患者組BMI值呈負(fù)相關(guān)（=—0.824，=0.006），與輕度SCA3患者組BMI值無(wú)明顯相關(guān)性（=—0.404，=0.171）。結(jié)論體質(zhì)量減輕可能是SCA3型患者的早期癥狀，可協(xié)助臨床診斷及疾病分期。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)；體重指數(shù)；受體，IGF1型；胰島素

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型（spinocerebellar ataxia type 3，SCA3）是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellar ataxias，SCAs）中最常見(jiàn)的亞型，系由CAG三核苷酸重復(fù)序列在ATXN3型基因上的異常擴(kuò)增導(dǎo)致的一種暫不可治愈性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病［1］。SCA3臨床表現(xiàn)多種多樣，包括肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙及吞咽困難、錐體束癥狀、進(jìn)行性眼外肌麻痹及錐體外系癥狀。在疾病的終末階段，患者將會(huì)失去觸覺(jué)、痛覺(jué)及振動(dòng)覺(jué)，并伴隨體質(zhì)量減輕和睡眠障礙［2］。SCA3屬于晚發(fā)型共濟(jì)失調(diào)，其最常見(jiàn)和突出的特點(diǎn)是臨床異質(zhì)性［3］，且病因多種多樣，其中包括營(yíng)養(yǎng)不良［4］。以往有研究揭示胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IIS）系統(tǒng)在SCA3患者體質(zhì)量減輕過(guò)程中發(fā)揮重要作用，SCA3患者存在血清胰島素（insulin，Ins）水平降低，且Ins水平與發(fā)病年齡密切相關(guān)［5］。本研究著重探討了SCA3型患者體質(zhì)量減輕的原因及與臨床、生化、IIS系統(tǒng)等生化指標(biāo)的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象 收集2011-03—2013-03作者醫(yī)院收治的SCA3患者21例，其中男7例、女14例；年齡23～77歲，平均（52.58±10.05）歲；發(fā)病年齡23～65歲，平均（42.82±2.15）歲；病程2～15年，平均（7.76±0.89）年。所有SCA3型患者的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)均依據(jù)Harding標(biāo)準(zhǔn)，由中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科實(shí)驗(yàn)室完成相關(guān)基因檢測(cè)，CAG基因序列重復(fù)次數(shù)為66～72次，平均（68.48±2.18）次。健康對(duì)照組系同期在作者醫(yī)院進(jìn)行查體的健康體檢者22名，男8名，女14名；年齡24～70歲，平均（51.23±7.11）歲。兩組間性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有觀察對(duì)象均無(wú)職業(yè)性致癌物接觸史及家族性腫瘤史，無(wú)各種良惡性腫瘤病史；無(wú)吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣，無(wú)高血壓、心腦血管疾病、自身免疫性疾病、肝腎疾病、糖尿病等疾患。本研究經(jīng)大連醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及健康對(duì)照均自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 國(guó)際協(xié)作共濟(jì)失調(diào)評(píng)估量表（ICARS）評(píng)定：在患者入院后，由神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)業(yè)醫(yī)生進(jìn)行ICARS測(cè)評(píng)，分為姿勢(shì)和步態(tài)障礙、肢體運(yùn)動(dòng)功能、語(yǔ)言障礙及眼球運(yùn)動(dòng)4部分。

1.2.2 相關(guān)生化指標(biāo)測(cè)定：于早晨抽取空腹靜脈血5 m L，以高速冷凍離心機(jī)（4000 r/min，離心半徑8 cm）離心5 min后置入—80℃低溫冰箱保存待測(cè)。采用放射免疫法測(cè)定Ins、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）及其結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）水平，具體操作步驟按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.3 體重指數(shù)（body mass index，BMI）測(cè)定及疾病分級(jí)：應(yīng)用統(tǒng)一設(shè)備進(jìn)行身高、體質(zhì)量的測(cè)量，按下列公式計(jì)算BMI：BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。對(duì)SCA3患者疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)［6］：0級(jí)：沒(méi)有步態(tài)障礙，共4例（19.04%）；1級(jí)：出現(xiàn)臨床癥狀，即開(kāi)始出現(xiàn)步態(tài)障礙，共3例（14.29%）；2級(jí)：失去獨(dú)立行走能力，需要借助工具或他人的幫助方可行走，共11例（52.38%）；3級(jí)：完全依靠輪椅，無(wú)法行走，共3例（14.29%）。根據(jù)疾病分級(jí)，將SCA3患者分為輕（0、1級(jí)）、中（2級(jí)）、重（3級(jí)）度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)間比較采用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)。BMI與年齡、發(fā)病年齡、病程、CAG基因重復(fù)序列、ICARS總評(píng)分、ICARS各項(xiàng)評(píng)分、血清Ins、IGF-1和IGFBP-3水平的相關(guān)性分析采用Spearman檢驗(yàn)。以＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組BMI值及生化檢測(cè)結(jié)果比較 結(jié)果見(jiàn)表1。SCA3患者組BMI較健康對(duì)照組明顯降低（＜0.01）。與健康對(duì)照組相比，SCA 3患者組Ins、IGF-1與IGFBP-3水平明顯降低（均＜0.05），而血清IGF-1/IGFBP-3兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組臨床及生化指標(biāo)比較 （±）

2.2 SCA3組BMI與臨床特征相關(guān)性分析SCA3組BMI值與年齡、發(fā)病年齡、病程無(wú)相關(guān)性（=—0.191，=0.406；=0.015，=0.956；= 0.127，=0.628），與CAG重復(fù)序列、ICARS總評(píng)分及眼球運(yùn)動(dòng)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（=—0.566，= 0.018；=—0.503，=0.047；=—0.617，= 0.011），與姿勢(shì)和步態(tài)障礙、肢體運(yùn)動(dòng)功能及語(yǔ)言障礙評(píng)分無(wú)相關(guān)性（=—0.013，=0.963；=—0257，=0.336；=—0.237，=0.377）。中、重度SCA3患者組BMI值與姿勢(shì)和步態(tài)障礙評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（=—0.824，=0.006），輕度SCA3患者組BMI值與姿勢(shì)和步態(tài)障礙評(píng)分無(wú)相關(guān)性（=—0.404，=0.171）。

2.3 SCA3組BMI與生化指標(biāo)相關(guān)性分析SCA3患者組BMI值與Ins水平呈正相關(guān)（= 0.504，=0.020），與血清IGF-1、IGFBP-3水平和IGF-1/IGFBP-3無(wú)相關(guān)性（=0.174，=0.450；=0.326，=0.149；=0.036，=0.878）。

3 討論

IIS系統(tǒng)包含Ins、IGF-1及其結(jié)合蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要通過(guò)激活磷脂酰肌醇3激酶-蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶（PI3K-AKT）和RAS-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（RAS-ERK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，保護(hù)和修復(fù)受損神經(jīng)元，目前已成為相關(guān)疾病治療的潛在靶標(biāo)［7］。激素分泌增加可導(dǎo)致生長(zhǎng)和體質(zhì)量增加，這對(duì)于神經(jīng)再生具有重要的臨床意義［8］。既往關(guān)于SCA3型患者體質(zhì)量變化的研究較少。在SCA3型轉(zhuǎn)基因小鼠的模型中，隨著疾病的進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)小鼠體質(zhì)量的進(jìn)行性下降；若剔除ATXN3轉(zhuǎn)基因表達(dá)后，小鼠體質(zhì)量將恢復(fù)正常［9］。Marder等在早期亨廷頓病患者的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，甚至在無(wú)癥狀的攜帶者中也出現(xiàn)類(lèi)似情況［10］；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)亨廷頓病中存在因IIS系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致體質(zhì)量下降的現(xiàn)象［11］。同理，在SCA3患者中，因IIS系統(tǒng)信號(hào)通路的異常導(dǎo)致激素水平失調(diào)，體細(xì)胞增長(zhǎng)減慢出現(xiàn)體質(zhì)量下降及進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)不良，故提示可應(yīng)用BMI值來(lái)評(píng)價(jià)SCA3患者體質(zhì)量的變化。

血液循環(huán)中的IGF-1及IGFBP-3是調(diào)控生長(zhǎng)及體質(zhì)量增加的關(guān)鍵因素。其血清水平變化程度，即IIS系統(tǒng)表達(dá)異常是反映生長(zhǎng)激素表達(dá)異常的潛在生化標(biāo)志物［12］。以往研究結(jié)果顯示，IIS系統(tǒng)活性降低可保護(hù)神經(jīng)元免受蛋白毒性物質(zhì)的損害［13］。本研究發(fā)現(xiàn)SCA3患者中IGF-1及IGFBP-3水平表達(dá)降低，表明SCA3患者生長(zhǎng)狀況受損，這與Schubert等［8］的研究結(jié)果一致。有研究結(jié)果顯示，SCA3早期即存在IGFBP-3轉(zhuǎn)錄水平的下降，從而導(dǎo)致IGF-1對(duì)神經(jīng)元的錯(cuò)誤調(diào)控［14］。同時(shí)，SCA3患者中谷氨酰胺聚合物選擇性損害小腦、腦干和脊髓，導(dǎo)致了相應(yīng)IGF-1及IGFBP-3水平的下降［15］。Ruvalcaba研究發(fā)現(xiàn)，SCA3患者由于先天性因素導(dǎo)致垂體發(fā)育不良，出現(xiàn)空泡蝶鞍，導(dǎo)致生長(zhǎng)激素、性激素和其他激素的缺乏，出現(xiàn)IGF-1及IGFBP-3水平的下降，隨之出現(xiàn)SCA3患者體質(zhì)量減輕。

本研究結(jié)果顯示，SCA3患者血清Ins水平減低，且與BMI值呈正相關(guān)，但I(xiàn)GF-1、IGFBP-3水平與BMI值無(wú)關(guān)。IGF-1與IGFBP-3的比值是反映游離IGF-1水平的指標(biāo)［5］。本研究結(jié)果顯示SCA3組與健康對(duì)照組相比亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明SCA3型患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)IGF-1儲(chǔ)備缺乏，這進(jìn)一步加速神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。SCA3患者同時(shí)存在對(duì)外周Ins水平反應(yīng)性增高，導(dǎo)致血清Ins水平降低，對(duì)Ins的高反應(yīng)性及Ins水平下降可導(dǎo)致疾病的早期發(fā)作，而IIS系統(tǒng)水平降低具有保護(hù)及延緩疾病進(jìn)展的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)SCA3患者存在體質(zhì)量減輕，BMI值與ICARS總評(píng)分、ICARS眼球運(yùn)動(dòng)評(píng)分、CAG基因重復(fù)序列有一定相關(guān)性，表明患者病情越重，ICARS評(píng)分越高，CAG重復(fù)序列次數(shù)越多，BMI值越低。根據(jù)疾病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將SCA3患者分為輕、中、重度3組，發(fā)現(xiàn)中、重度SCA3患者BMI值與姿勢(shì)和步態(tài)障礙評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)，而輕度SCA3患者未見(jiàn)明顯相關(guān)性。姿勢(shì)步態(tài)異常恰恰是SCA3患者最主要的臨床癥狀，在疾病中、晚期患者體質(zhì)量變化又與疾病嚴(yán)重程度有相關(guān)性，故可利用BMI值判斷患者病情進(jìn)展情況。BMI值在一定程度上與疾病嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，結(jié)合基因檢測(cè)、ICARS評(píng)分及體質(zhì)量情況可對(duì)疾病進(jìn)行早期診斷及嚴(yán)重程度分期。各疾病分級(jí)中SCA3患者均存在不同程度的體質(zhì)量下降，表明體質(zhì)量減輕存在于整個(gè)疾病病程中，疾病早期即可出現(xiàn)體質(zhì)量減輕現(xiàn)象，提示可通過(guò)營(yíng)養(yǎng)狀況分析間接了解SCA3患者的病理生理性改變。此外，SCA3患者多伴有吞咽困難，這也許是導(dǎo)致SCA3患者體質(zhì)量減輕的重要因素之一。根據(jù)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分（neurological examination score for spinocerebellar ataxia，NESSCA）對(duì)存在吞咽困難的患者進(jìn)行臨床分度的研究顯示，BMI指數(shù)與患者吞咽困難的程度無(wú)明顯相關(guān)性。這與Saute等［16］研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)SCA3患者存在激素代謝異常，如IGF-1儲(chǔ)備缺失或?qū)ν庵躀ns高反應(yīng)性，表明進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性與體質(zhì)量減輕及生長(zhǎng)因子缺乏有密切的相關(guān)性。這也許為通過(guò)開(kāi)發(fā)特異性的IIS系統(tǒng)抑制劑，進(jìn)而降低IIS系統(tǒng)水平以治療神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病提供了新的臨床思路［8］。由于SCA3的發(fā)病率較低，僅為1/1萬(wàn)～5/10萬(wàn)，所以本研究樣本數(shù)量有限，關(guān)于IIS系統(tǒng)及激素在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用，以及與體質(zhì)量變化的確切關(guān)系需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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DONG Chun-bo，Email：dcb101@sina.com

Objective To evaluate the body mass index（BMI）of patients with spinocerebellar ataxia type 3（SCA3）and to assess its correlations with insulin/insulin like growth factor 1（IIS）system，clinical and biochemical findings.Methods A case-control study of the differences of serum insulin，insulin like growth factor 1（IGF-1），and insulin-like growth factor binding protein 3（IGFBP-3）between 21 SCA3 patients and 22 healthy subjects matched by sex and age was performed.The correlations between BMI and insulin，IGF-1 and IGFBP-3，age，age of onset，disease duration，CAG repeat size，total and clausal scores of the international cooperative ataxia rating scale（ICARS）were analyzed.Results （1）Comparing with the control subjects，BMI，serum levels of insulin，IGF-1，and IGFBP-3 were lower in SCA3 patients（＜0.05），whereas IGF-1/ IGFBP-3 were not statistically different between control and SCA3 subjects（＞0.05）.（2）By Spearman analysis，BMI presented a negative correlation with CAG repeat size，total scores of ICARS，and scores of eyeball movement（=—0.566，=0.018；=—0.503，=0.047；=—0.617，=0.011），whereas it has a positive correlation with serum insulin levels（=0.504，=0.020）；It has no correlation with other clinical or biochemical index（＞0.05）.ICARS posture gait score was negatively related with BMI in moderate and severe SCA3 patients（=—0.824，=0.006），but not correlated with mild SCA3 patients.Conclusions Weight loss might be a primary disturbance of SCA3，which can help to make diagnosis and assess the severity of the disease.

spinocerebellar ataxias；body mass index；receptor，TGF type 1；insulin

R742.5

：A

：1006-2963（2014）06-0397-04

2014-02-28）

（本文編輯：時(shí)秋寬）

10.3969/j.issn.1006-2963.2014.06.005

116011大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（陳余雪#、趙莉、金寅、郭蕾、董廣捷、李楠、張巧巧、董春波）；大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（李嵐#）；大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（于蕾）；100029中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（顧衛(wèi)紅）#這些作者對(duì)本文具有同等貢獻(xiàn)

董春波，Email：dcb101@sina.com

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