鄧佳慧 李素霞 董問天 陸林

難治性抑郁癥治療的研究進展

鄧佳慧*李素霞△董問天*陸林*△

難治性抑郁癥 藥物治療 心理療法 物理療法

世界衛(wèi)生組織報告顯示，2020年抑郁癥（depression）將成為僅次于心臟病的第二大負擔疾病[1]。部分抑郁癥患者藥物治療和心理治療有效，20%～30%的抑郁癥患者使用抗抑郁藥無效或效果不佳，稱為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）[2]。TRD的治療目標是減少或消除抑郁癥狀，降低自殺率，恢復社會角色功能，達到真正意義上的治愈，減少復發(fā)。治療措施包括藥物治療和非藥物治療。目前TRD的藥物治療策略主要包括優(yōu)化原則、轉(zhuǎn)換策略、聯(lián)合用藥和增效治療，以及合并非藥物治療等。在臨床上這些策略已為大家所熟知。近幾年國內(nèi)外研究者開始關注開發(fā)新型快速抗抑郁藥，并探索非藥物治療方法。本文對TRD治療的研究進展綜述如下。

1 藥物治療

到目前為止，治療TRD的新藥研發(fā)取得了一定成果，三重再攝取抑制劑能阻斷5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺（dopamine，DA）的再攝取，是單胺類抗抑郁藥中的新型藥物，可作為二線藥物治療對選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）類抗抑郁藥無反應的抑郁癥患者。阿戈美拉汀，是第一個具有拮抗5-HT2C受體和激動褪黑素-1和褪黑素-2受體的藥物。2012年初，我國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式批準阿戈美拉汀用于成人抑郁癥的治療。研究表明，阿戈美拉汀使TRD患者的臨床總體印象量表（clinical global impression，CGI）評分下降，54%的患者下降不明顯，只有12.5%的患者癥狀明顯改善[3]。因此，阿戈美拉汀對TRD的治療效果尚需大量臨床試驗進一步證明，目前尚缺乏阿戈美拉汀用于治療TRD的隨機對照試驗。此外，促生長激素神經(jīng)肽和黑色素聚集激素等神經(jīng)肽也用于治療TRD[4]。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子和P物質(zhì)等神經(jīng)肽可能成為治療TRD的新靶點[5]。在研發(fā)治療TRD新藥過程中，NMDA受體拮抗劑氯胺酮具有快速抗抑郁作用而受到廣泛關注，因其療效維持時間較短[6-7]，且具有擬精神病和解離的副作用,以及較強的藥物濫用風險，而無法在臨床上推廣。最新研究發(fā)現(xiàn)，單次滴注NMDA通路阻滯劑lanicemine（AZD6765）80min后，近32%的難治性重性抑郁障礙（major depressive disorder,MDD）患者癥狀評分顯著降低[8]。因此，研發(fā)安全性高、起效快的新型抗抑郁藥是當前研究抑郁癥的熱點。

2 心理療法

目前單獨用心理療法治療TRD的研究資料不多，且存在樣本量小、缺乏隨機對照研究等問題。而藥物治療同時合并心理治療則可以提高患者依從性，改善社會功能及生活質(zhì)量，并可防止或延遲復發(fā)。認知行為療法（cognitive behavior therapy，CBT）被認為是治療抑郁癥的有效心理治療方法之一。CBT對輕度和中度抑郁癥患者有效，也可作為難治性抑郁癥患者常規(guī)治療（包括藥物治療）的輔助治療方案[9]。

Wiles等[10]進行大規(guī)模隨機對照研究，235例和234例TRD患者分別接受單獨藥物治療和CBT聯(lián)合藥物治療，結果后者有95名患者（46%）在治療的6個月時符合病情緩解標準，而單獨藥物治療組僅46例（22%）符合該標準。

心理療法對藥物治療起到很好的輔助作用，約50%的TRD患者采用藥物聯(lián)合認知行為療法時癥狀有明顯改善。其他心理療法如家庭治療（family-focused treatment，F(xiàn)FT）和人際關系和社會節(jié)律治療（interpersonal and social rhythm therapy，IPSRT）等能緩解抑郁情緒，但尚需要大量的臨床試驗證明其是否能作為輔助療法治療TRD。

3 物理療法

物理療法主要包括電休克治療（electroconvulsive therapy，ECT）、重復經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranialmagnetic stimulation，rTMS）、深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）、迷走神經(jīng)刺激（vagus nerve stimulation，VNS）和經(jīng)顱直流電刺激（transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS）等。

3.1 電休克療法目前ECT已成為TRD急性期和維持期最有效的治療方法，平均有效率為50%～70%，但復發(fā)率高[11]。ECT治療TRD的作用機制主要是通過5-HT、NE和DA神經(jīng)傳遞，改變受體敏感度；促進下丘腦和垂體激素的釋放，改善HPA軸功能；增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，促進神經(jīng)發(fā)生[12]。

ECT治療TRD會產(chǎn)生一些不良反應，最常見的是急性認知損傷，持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時，還會導致患者短期健忘[13]。不良反應的產(chǎn)生可能與患者的年齡、刺激強度和電極的位置有關[14]。但Ghaziuddin等[15]發(fā)現(xiàn)對TRD患者使用連續(xù)和維持性ECT，能有效緩解其抑郁癥狀，不出現(xiàn)認知損傷。未來需研究可以有效降低TRD復發(fā)率的措施，如維持性ECT或聯(lián)合藥物治療。

3.2 重復經(jīng)顱磁刺激TMS是通過線圈產(chǎn)生高磁通量磁場無衰減地穿過顱骨，對神經(jīng)結構產(chǎn)生刺激作用。rTMS是在單脈沖TMS基礎上發(fā)展而來的重復性TMS，通過改變刺激頻率而達到興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能目的[16]。刺激頻率高于1Hz稱為高頻rTMS，刺激皮層放電；刺激頻率低于1Hz稱為低頻rTMS，抑制皮層放電。rTMS作為一種無痛、無創(chuàng)傷的新興治療和研究技術，2008年在美國已通過FDA認證。2013年美國精神病學會（American Psychiatric Association，APA）年會提到，TMS有助于TRD急性期癥狀的緩解，效果可持續(xù)長達一年。

Reardon等[17]對143例和134例TRD患者左背外側(cè)額葉皮質(zhì)分別進行rTMS治療和假刺激治療，每周5次，持續(xù)6周，結果治療組抑郁癥狀明顯改善，效果優(yōu)于對照組。Jhanwar等[18]采用rTMS對TRD患者治療4周，完成研究的19例TRD患者17項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD-17）評分從（30.80±5.00）分降至（19.00±6.37）分，有效率達90%，只有4例患者有輕微頭痛，無其他不良反應。Blumberger等[19]將HAMD-17評分高于21分的74例TRD患者隨機分為雙側(cè)rTMS治療組、單側(cè)rTMS治療組和對照組（對照組接受假rTMS刺激），結果發(fā)現(xiàn)雙側(cè)和單側(cè)rTMS治療組抑郁癥狀明顯緩解，兩組間無明顯差異，治療效果都優(yōu)于對照組。但一項隨機雙盲對照試驗發(fā)現(xiàn)，高頻刺激左側(cè)前額葉皮層的抗抑郁效果優(yōu)于雙側(cè)刺激組和對照組[20]。也有研究表明，左側(cè)額葉皮層接受高頻rTMS和右側(cè)額葉皮層接受低頻rTMS，對TRD患者都有治療作用[18]。因此，需要開展更多的臨床試驗進一步研究rTMS治療的刺激腦區(qū)、頻率對療效的影響。

3.3 深部腦刺激DBS是通過植入腦內(nèi)的脈沖發(fā)生器，發(fā)放弱電脈沖，刺激腦內(nèi)控制運動的相關神經(jīng)核團，抑制引起抑郁樣癥狀的異常腦神經(jīng)信號，從而消除疾病癥狀，這些可能是通過調(diào)節(jié)皮層—紋狀體—丘腦環(huán)路的神經(jīng)傳遞而實現(xiàn)的[21]。2009年在歐洲和美國DBS被批準用于治療難治性強迫癥。近年來，該技術也逐漸用于抑郁癥的臨床研究。DBS治療抑郁癥的主要靶點為胼胝體膝下扣帶回（subgenual cingulate gyrus，SCG）、伏隔核（nucleus accumbens，NAcc）、腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體（vental internal capsule/ ventral striatum，VC/VS）、丘腦下腳和外側(cè)韁核等部位[22-24]。當所用的刺激參數(shù)均在100Hz以上高頻范圍時，刺激部位不同，TRD的治療效果也有明顯差別。

SCG是目前DBS治療TRD最主要的研究靶標，Mayberg等[25]對6例TRD患者進行研究，刺激部位為毗鄰BA25的白質(zhì)纖維束，6個月后，4例患者抑郁癥狀緩解（HAMD-17＜8分）。Lozano等[3]將SCG作為DBS靶標治療20例TRD患者，治療1個月后，HAMD-17評分明顯降低，6個月后效果更明顯，7例患者癥狀達到緩解標準。Sartorius等[26]發(fā)現(xiàn)TRD患者的丘腦下腳接受DBS后，HAMD評分明顯下降。同樣，Jimenez等[27]的研究也表明接受DBS治療的TRD患者癥狀減少93%。Malone等[23]將15例TRD患者的VC/VS作為DBS治療靶點，治療后患者繼續(xù)服用抗抑郁藥，其中3例患者在治療1個月時癥狀減輕，3個月時共有8例患者療效顯著，在6～51個月的隨訪過程中，8例患者保持顯著的療效；并且大多數(shù)TRD患者對VC/VS-DBS為靶標的治療都有較好的耐受性。外側(cè)韁核作為獎賞中心、大腦皮層和邊緣系統(tǒng)的控制中樞，可能成為DBS治療TRD的靶標。此外，Kennedy等[21]在20例TRD患者的伏隔核進行DBS治療，患者抑郁癥狀明顯改善，1年、2年和3年后的有效率分別為62.5%、46.2%和75%。研究證實，DBS的治療效果可達4年以上，緩解率為35%[21,28]。

雖然DBS技術治療TRD有較大進展，但這一技術仍然不夠完善，例如，刺激SCG能取得較好的治療效果，但是如果停止電刺激，抑郁癥狀容易復發(fā)。且DBS屬于侵入性的腦外科手術，存在一定的風險且易感染，未來需要對此方法進行改良。此外，DBS的成本和治療費用較高也限制了它的應用。

3.4 迷走神經(jīng)刺激VNS需要在胸腔植入一個類似起搏器的脈沖發(fā)生器，然后將其連接到一個位于頸部迷走神經(jīng)處的刺激電極。2005年，美國FDA批準用于治療TRD。VNS通過孤束核興奮包括大腦皮層、雙側(cè)邊緣系統(tǒng)、島葉、杏仁核、丘腦等與情緒調(diào)節(jié)直接相關的腦區(qū)。并可增加相應腦區(qū)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）和甘氨酸的分泌，從而起到調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)而改善抑郁患者情緒的作用[29]。

治療嚴重的TRD患者，VNS主要作為其他治療方法的輔助方法。研究發(fā)現(xiàn)在原來用藥方案的治療下，VNS輔助治療10周，患者有效率為40%，癥狀緩解率為17%[30]。VNS療法較安全，已用于治療癲癇20年左右。與抗抑郁藥和ECT相比，VNS起效緩慢，因此不適用于治療急性TRD患者。VNS療法存在一些缺點，如電脈沖刺激可能會導致患者聲音嘶啞，以及手術創(chuàng)傷有感染的可能等。VNS成本和治療費用也較高，限制了它的應用。未來研發(fā)非侵入性迷走神經(jīng)刺激技術可能會使其臨床應用更廣泛。

3.5 經(jīng)顱電刺激tDCS是指電流流經(jīng)大腦的刺激靶區(qū)域，使大腦皮層極化，以調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元興奮性，促進神經(jīng)重塑和修復的功能[31]。meta分析結果顯示，tDCS能全面而顯著地增加顱內(nèi)動脈的血流速度和血流量，增加腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)釋放和5-HT含量[32]。

Dell'Osso等[33]對23例重度TRD患者進行tDCS治療（2mA，20min，陽極放置于左側(cè)背外側(cè)前額葉，陰極放置于右側(cè)背外側(cè)前額葉），每天2次，共5天，患者均未產(chǎn)生不良反應，有效率和緩解率分別為17.4%和13.0%，隨訪一周后有效率和緩解率分別為30.4%和17.4%。而Blumberger等[34]將24例重度TRD患者隨機分為tDCS治療組和對照組（對照組tDCS為刺激30s后切斷電流），兩組治療效果并無差異。此外，因電極放置位置不同，療效也不同。因此，就電極放置位置和治療強度需要擴大樣本量進行驗證。

以上五種物理療法治療TRD的現(xiàn)狀總結如下，見表1。

隨著物理療法臨床研究的開展，一些重度的TRD患者也逐漸采用這些方法來治療。但ECT治療后易復發(fā)，持續(xù)性ECT或能起到更好的效果；rTMS安全性高且容易耐受，已被FDA批準用于抗抑郁藥治療無效的患者，但仍需大樣本的隨機對照臨床試驗進一步證實其不良反應及治療效果；DBS和VNS療法都需要手術，且費用較高，主要用于治療ECT治療無效的TRD患者，開放性的試驗已證實其對TRD的治療效果，仍需大樣本的隨機雙盲試驗進一步驗證和確認其目標腦區(qū)、刺激參數(shù)及治療效果等。

在TRD治療方法中，心理療法和物理療法可以為TRD治療提供新的方向。未來應多開展大樣本隨機對照臨床試驗，明確心理療法和物理療法對TRD的治療作用。

表1 五種治療TRD的物理療法對比

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R749.4

A

2013-09-02）

（責任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.03.016

*北京大學精神衛(wèi)生研究所

△北京大學中國藥物依賴性研究所