王新 王康琪 董燕

多奈哌齊聯(lián)合瑞舒伐他汀治療皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆臨床研究

王新*王康琪△董燕*

目的 探討多奈哌齊聯(lián)合瑞舒伐他汀治療皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia,SIVD)臨床療效及安全性。方法68例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合用藥組和多奈哌齊組。治療前和治療12周、24周后分別進(jìn)行血脂水平、簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination,MMSE)、臨床癡呆量表(clinical dementia rating,CDR)及日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL)的檢測和評分并進(jìn)行比較。結(jié)果聯(lián)合用藥組治療前后12周、24周的血脂水平差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而多奈哌齊組則無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；聯(lián)合用藥組治療12周、24周前后MMSE、CDR及ADL評分比較，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01,P＜0.01)，而多奈哌齊組聯(lián)合用藥組變化較為緩慢(P=0.932、0.289、0.784、0.900,P=0.004、0.002、0.005)；兩組治療后24周MMSE、CDR及ADL評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006、0.000、0.000)。結(jié)論多奈哌齊聯(lián)合瑞舒伐他汀能有效改善SIVD患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，效果明顯優(yōu)于單獨使用多奈哌齊，臨床安全性高。

多奈哌齊 瑞舒伐他汀 皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆

皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia,SIVD)是血管性癡呆(vascular dementia,VD)的一種重要亞型，是一組由腦部小血管疾病導(dǎo)致的以皮質(zhì)下多發(fā)性腔隙性腦梗死和和缺血性白質(zhì)病變導(dǎo)致的血管性認(rèn)知障礙，轉(zhuǎn)歸差，嚴(yán)重影響著患者的健康和生活質(zhì)量。多個應(yīng)用多奈哌齊治療VD的臨床試驗證實膽堿酯酶抑制劑對VD患者有益[1-2]，而大量基礎(chǔ)研究也表明，他汀類藥物可降低VD的發(fā)病風(fēng)險并有潛在治療作用。我們在積極控制患者多種血管危險因素的同時，探討聯(lián)合應(yīng)用多奈哌齊和瑞舒伐他汀治療SIVD的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2011年1月至2013年1月間連云港市第二人民醫(yī)院住院及門診患者68例，男49例，女19例；年齡58～82歲，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合用藥組與多奈哌齊組各34例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2002年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病分會制定的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②滿足Erkinjuntti等[4]提議的SIVD診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合顱腦磁共振成像(MRI)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：腦室前及深部的白質(zhì)病變；杯狀或圓圈狀病灶，彌散融合病灶，深部腔隙灶或者深部白質(zhì)多發(fā)性腔隙灶并發(fā)中度白質(zhì)病變，排除皮質(zhì)梗死或出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦腫瘤、腦外傷、腦出血史，嚴(yán)重的軀體疾病，精神系統(tǒng)疾病史或電抽搐治療史；②帕金森病、阿爾茨海默病、路易小體癡呆等其他導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的老年疾??；③非SIVD相關(guān)的腦白質(zhì)病變?nèi)缍喟l(fā)性硬化，免疫、代謝、中毒、感染及其他因素引起的非血管性腦白質(zhì)改變；④失語、偏癱、耳聾等無法完成神經(jīng)心理學(xué)評估者；⑤頭顱MRI檢查禁忌，不能耐受MRI檢查。

1.2 治療方法所有患者結(jié)合具體病況進(jìn)行控制血糖及血壓、改善腦部循環(huán)等常規(guī)治療，多奈哌齊組在此基礎(chǔ)用鹽酸多奈哌齊5mg（衛(wèi)材藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字：H 20050978，規(guī)格5mg／片），1次／d。聯(lián)合用藥組在多奈哌齊組基礎(chǔ)上加服瑞舒伐他汀10mg(商品名：托妥，振大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H 20080669，規(guī)格10mg／片)，睡前服用，每晚1次。2組均連續(xù)治療24周，期間不服用任何其他治療癡呆類藥物。

1.3 觀察方法及療效評定于清晨空腹抽取靜脈血5mL，采用奧林帕斯Au640全自動生化分析儀測定研究對象血清總膽固醇(TC)、血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清甘油三酯(TG)、血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，所有指標(biāo)均在治療前(基線評估)、治療12周、治療24周后各檢測一次；使用簡易智能量表(MMSE)、臨床癡呆量表(CDR)、日常生活自理量表(ADL)評分判定治療前后臨床療效，同時進(jìn)行血液生化學(xué)及心電圖檢查，觀察和記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并采取相應(yīng)的措施。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS l7.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料采用構(gòu)成比描述，兩組間比較采用χ2檢驗，樣本量較少時采用Fisher精確檢驗。符合正態(tài)分布和方差齊的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TC、LDL-C、TG、HDL-C評分兩組治療前TC、LDL-C、TG、HDL-C比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.883、0.925、0.873、0.896），治療12周前后聯(lián)合用藥組患者TC、LDL-C、TG、HDL-C水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000、0.000、0.013、0.019)，12周、24周之間比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.364、0.119、0.636、0.723)，多奈哌齊組治療12周(P=0.932、0.289、0.784、0.900)、24周(P=0.912、0.764、0.893、1.000)均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明聯(lián)合用藥組血脂在治療12周時已經(jīng)明顯降低，至24周時一直穩(wěn)定在較低水平，多奈哌齊組治療前后無改變（見表1）。

2.2 MMSE、CDR、ADL評分治療前兩組MMSE、CDR、ADL評分基線比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.938、0.81、0.611)，聯(lián)合用藥組治療12周及24周前后MMSE、CDR、ADL評分差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000、0.000、0.000，P=0.000、0.000、0.000)，12周、24周之間比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007、0.010、0.011)，多奈哌齊組治療12周前后MMSE、CDR、ADL評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.202、0.051、0.065)，24周前后有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004、0.002、0.005)，兩組治療24周MMSE、CDR、ADL評分差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006、0.000、0.000)。兩組藥物治療24周均取得較好療效，但聯(lián)合用藥組顯效早且減分率明顯高于多奈哌齊組，見表2。

表1 治療前后兩組患者的血脂水平(mm oL／L)

2.3 治療結(jié)果聯(lián)合用藥組有3例患者分別于用藥10 d和15 d時出現(xiàn)肌肉酸痛，行肌酶檢查未見異常，未經(jīng)處理，數(shù)日后癥狀消失；另有3例患者用藥6周例行肝功檢查時發(fā)現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高，但均未超過正常值3倍，患者未訴任何不適，未行特殊處理，12、24周時復(fù)查肝功能ALT均正常。

表2 治療前后兩組患者M(jìn)MSE、CDR、ADL評分結(jié)果比較(±s)

表2 治療前后兩組患者M(jìn)MSE、CDR、ADL評分結(jié)果比較(±s)

1)與治療前比較，P＜0.01；2)與治療前比較，P＜0.01；與治療12周比較，P＜0.5；與多奈哌齊組24周比較，P＜0.5；3)與治療前比較，P＞0.05；4)與治療前比較，P＜0.05

41.32±6.04 38.75±5.263)37.24±5.634)組別聯(lián)合用藥組治療前12周24周多奈哌齊組治療前12周24周n MMSE CDR ADL 34 34 34 13.12±4.66 17.12±3.681)20.12±5.212)2.50±0.40 1.88±0.451)1.62±0.362)42.02±5.24 35.38±4.861)32.12±5.452)34 34 34 13.24±5.74 15.02±5.653)16.89±4.254)2.52±0.30 2.38±0.293)2.28±0.324)

3 討論

腦小血管主要是指腦實質(zhì)內(nèi)直徑100～600 μm的小動脈，缺乏內(nèi)彈力層，深部白質(zhì)及側(cè)腦室周圍充滿了狹長的滋養(yǎng)血管，最易受缺血損傷，而血管性因素如腦小動脈硬化等加劇皮質(zhì)下深部白質(zhì)小血管的缺血，隨著小動脈脂質(zhì)透明變性、管腔狹窄，血管更加扭曲盤繞，最終導(dǎo)致血管纖維蛋白樣壞死，增高血栓形成和出血風(fēng)險。皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆被認(rèn)為是一種腦小血管病性癡呆，多數(shù)患者經(jīng)CT或MRI檢查可見腦內(nèi)有缺血性或出血性病灶[6]，其特征性病理改變?yōu)槠べ|(zhì)下腔隙性梗死、關(guān)鍵部位腦梗死和深部白質(zhì)病變。研究提示，患者的注意執(zhí)行與記憶功能與白質(zhì)完整性獨立相關(guān)[7],也與腦梗死的部位、體積損害有關(guān)[8]。這種癡呆患者的危險因素大多是高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、周圍血管病變、高膽固醇血癥、吸煙、代謝綜合征、肥胖等。

近年研究表明，血管性癡呆與興奮性氨基酸毒素、炎癥反應(yīng)、自由基、膽堿酯酶等多種機(jī)制有關(guān)，膽堿神經(jīng)元的缺失是導(dǎo)致VD患者認(rèn)知與行為障礙的重要原因，而鹽酸多奈哌齊作為一種效果明顯的膽堿酯酶抑制劑，被廣泛應(yīng)用于VD患者的臨床治療中。研究證明,多奈哌齊能減少VD大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，有助于增強(qiáng)和調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶能力[9]。Nardone等[10]檢測了20例SIVD和25例健康對照的運(yùn)動皮層興奮性測驗一短潛伏期傳人性抑制(SAI)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SIVD患者與正常對照比較平均SAI反應(yīng)顯著下降，提示膽堿能機(jī)制與皮層下缺血性血管性癡呆的發(fā)病中有關(guān)，Yukinisa[11]等研究推測腦缺血時認(rèn)知功能障礙至少部分是中樞膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)功能缺損造成的。

他汀類藥物在心、腦血管疾病的一、二級預(yù)防中的重要作用已毋庸置疑，缺血性腦卒中后72 h內(nèi)盡早啟動他汀類藥物強(qiáng)化治療有助于改善腦卒中患者的神經(jīng)功能預(yù)后[12]，而其對皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆的防治作用也逐漸受到重視。一項對3344名老年人應(yīng)用他汀類藥物降低血清膽固醇的臨床試驗表明，其改良MMSE評分年平均減少0.48分[13]。目前越來越多的研究顯示除降脂作用外，他汀類藥物通過保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抗炎，抗氧化、抑制血小板活性、降低血粘度、抗血栓等作用，加速神經(jīng)傳導(dǎo)，易化突觸傳遞等，有利于信息獲得、記憶鞏固和再現(xiàn)，在一定程度上改善患者認(rèn)知功能[14]。他汀類藥物還可通過阻止β-淀粉樣蛋白形成和減少載脂蛋白E分泌而減少癡呆的發(fā)生,降低老年患者患癡呆的風(fēng)險[15]。瑞舒伐他汀是新一代他汀類降脂藥物,是全合成單一對映異構(gòu)體化合物,在結(jié)構(gòu)上具有相對較強(qiáng)的親水性,有研究[16-17]證明其對羥甲基戊二酚輔酶A還原酶的抑制作用較同類藥物更強(qiáng)，另外瑞舒伐他汀對肝臟中酶的競爭抑制作用以及降脂作用均較其他現(xiàn)有他汀類藥物更強(qiáng)，可顯著提高患者降脂達(dá)標(biāo)率。

本研究結(jié)果顯示，多奈哌齊可有效改善皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆患者的認(rèn)知功能、日常生活能力等，與瑞舒伐他汀聯(lián)用顯效時間提前且臨床療效更加明顯，提示聯(lián)合治療也許是治療SIVD患者更好的選擇，可將降膽固醇藥物與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用作為防治皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆的趨勢。作為新型他汀，瑞舒伐他汀作藥效強(qiáng)且藥物間相互影響及臨床副作用相對較小，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)僅為一過性肌肉酸痛和轉(zhuǎn)氨酶升高，程度輕且均可自行緩解。聯(lián)合用藥療效良好可能與這兩種藥物不同的藥理作用和作用機(jī)制互補(bǔ)及協(xié)同作用有關(guān)，更與瑞舒伐他汀早期較強(qiáng)的降脂、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等密不可分。

由于本研究受樣本量小、觀察時間短等因素影響，無法進(jìn)行更細(xì)化的亞組分層分析，期待今后能夠通過增加樣本、延長觀察治療時間等方式，更加科學(xué)地評價聯(lián)合用藥治療皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆的療效和安全性。

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R749.1

A

2013-08-24）

（責(zé)任編輯：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.03.011

*江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科（連云港 222000）

△解放軍73071醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科