張?zhí)m蘭 閻浩 田霖 孫偉 范豐梅 左西年 趙強(qiáng) 袁慧書 張岱

精神分裂癥患者及其未患病父母的腦皮層影像學(xué)研究

張?zhí)m蘭*閻浩*田霖*孫偉*范豐梅△左西年△趙強(qiáng)※袁慧書※張岱*

目的 探討精神分裂癥患者及其未患病父母腦皮層形態(tài)的改變。方法納入精神分裂癥患者33例及其未患病生物學(xué)父母63名，招募對照組1（30名）與對照組2（28名）分別與患者組和父母組對照。采集高分辨率結(jié)構(gòu)頭顱磁共振成像數(shù)據(jù)，通過FreeSurfer軟件計(jì)算腦皮層體積、厚度、表面積、曲率及數(shù)個(gè)皮層下結(jié)構(gòu)體積，分別比較患者組和父母組與各自對照組間的差異。結(jié)果患者組左半球前扣帶回中部、枕中回、島下溝、枕顳溝外側(cè)，右半球枕顳回外側(cè)、顳中回、島上溝、顳下溝和雙側(cè)半球后扣帶回背側(cè)、顳上溝腦區(qū)皮層厚度較對照組1下降（均P＜6.0×10-4，經(jīng)Bonferroni校正）；協(xié)方差分析示父母組與對照組2相比，左半球近中央溝、額下回三角區(qū)、額中回、枕極、腦島環(huán)狀溝上段、額下溝、枕中及月狀溝、眶溝外側(cè)，以及右半球枕中回、外側(cè)裂后段、中央前回下部腦區(qū)皮層厚度下降（均P＜0.05），但經(jīng)多重比較校正后組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞6.0×10-4）。結(jié)論皮層厚度可作為精神分裂癥患者皮層形態(tài)改變的特異性指標(biāo)，并存在一定的遺傳性。

精神分裂癥 磁共振成像 皮層厚度 遺傳易感性

精神分裂癥是存在多種腦形態(tài)改變的可遺傳性疾病，大量神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果提示精神分裂癥患者及其親屬存在灰質(zhì)體積下降[1-2]。由于灰質(zhì)體積的改變并不能完全揭示大腦皮層相關(guān)特征的神經(jīng)發(fā)育異常，全面分析精神分裂癥患者腦皮層形態(tài)改變的情況，將有助于我們更完整地了解精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育異常的表現(xiàn)及特征。本研究納入精神分裂癥患者及其未患病生物學(xué)父母，在全腦范圍內(nèi)，對包括皮層厚度、體積、表面積、曲率以及皮層下結(jié)構(gòu)體積在內(nèi)的多種形態(tài)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行測量分析，探討其皮層形態(tài)的改變情況，以期為精神分裂癥腦皮層影像學(xué)的改變及遺傳特征提供更詳盡的數(shù)據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集來自北京大學(xué)第六醫(yī)院（精神衛(wèi)生研究所）門診或住院的精神分裂癥患者及其生物學(xué)父母?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者的生物學(xué)父母無精神障礙病史；③漢族；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有超過5min的意識(shí)障礙史者；②患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③有酒精或其他精神活性物質(zhì)濫用史者；④患嚴(yán)重的軀體疾病者；⑤有磁共振掃描禁忌癥者；⑥妊娠或哺乳期的婦女。研究共納入33例精神分裂癥患者。其中男19例，女14例；年齡16～34歲，平均（22.94±4.21）歲；教育年限9～18年，平均（13.67±2.12）年；病程1～120個(gè)月，平均（41.27±33.09）個(gè)月；陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分平均（67.79±11.47）分，其中陽性癥狀（19.64± 4.49）分，陰性癥狀（15.94±4.50）分；服用抗精神病藥物劑量（氯丙嗪當(dāng)量）平均（437.27±268.92）mg/ d。納入患者的至少一名未患病生物學(xué)父母，共計(jì)63名。其中父親31名，母親32名；年齡40～66歲，平均（51.06±6.03）歲；教育年限6～18年，平均（13.27±2.88）年。均為右利手。

同時(shí)招募兩組健康志愿者，分別與患者組對照（對照組1）和與父母組對照（對照組2）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①對照組1和對照組2分別與患者組和父母組的性別、年齡、教育年限匹配；②兩對照組間無血緣關(guān)系；③無精神障礙或家族史；④漢族；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組和父母組。對照組1共30名對照，包括男18名，女12名；年齡17～28歲，平均（22.77±3.34）歲；教育年限9～18年，平均（14.30±1.99）年。對照組2共28名，包括男13名，女15名；年齡40～67歲，平均（51.75±5.67）歲；教育年限9～19年，平均（13.25±2.56）年。均為右利手。

本研究經(jīng)過北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集磁共振成像掃描在北京大學(xué)第三醫(yī)院放射科Siemens Trio 3.0T磁共振掃描儀上完成。高分辨率的三維結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)采用三維磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波（3-demensionalmagnetization prepared rapid acquisition gradient echo，3DMPRAGE）序列獲得，具體掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間= 2350ms，回波時(shí)間=3.44ms，旋轉(zhuǎn)角度=7°，矩陣= 256×256，視野=256mm×256mm，192個(gè)矢狀層，層厚=1mm，圖像分辨率=1.0mm×1.0mm×1.5mm，采集時(shí)間=363s。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)處理和腦形態(tài)學(xué)指標(biāo)計(jì)算采用整合FreeSurferV5.1（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu）軟件的連接組計(jì)算系統(tǒng)（CCS：http://lfcd.psych.ac.cn/ccs.html）[3]處理結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)。采用recon-all命令計(jì)算兩側(cè)半球每個(gè)體素所對應(yīng)的皮層厚度、表面積、體積和曲率[4-5]。所有被試的皮層厚度和表面積均基于原始空間計(jì)算，隨后轉(zhuǎn)化到FreeSurfer軟件自帶的fsaverage標(biāo)準(zhǔn)球面。根據(jù)Destrieux解剖圖譜將每個(gè)大腦半球分割為74個(gè)腦區(qū)[6]，計(jì)算被試各腦區(qū)的平均皮層厚度、體積、表面積和曲率；將皮層下結(jié)構(gòu)分為17個(gè)腦區(qū)，囊括雙側(cè)的杏仁核、尾狀核、海馬、伏隔核、蒼白球、殼核、丘腦特定區(qū)和小腦皮層等8個(gè)腦區(qū)，以及腦干，計(jì)算皮層下結(jié)構(gòu)的體積。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以性別、年齡、教育年限和顱內(nèi)體積為協(xié)變量，采用協(xié)方差分析患者組與對照組1、父母組與對照組2各腦區(qū)皮層形態(tài)指標(biāo)的組間差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。通過多重比較的Bonferroni法校正后，組間差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)調(diào)整為α’=6.0×10-4（即0.05/83，83為每個(gè)半球74個(gè)腦區(qū)和9個(gè)皮層下結(jié)構(gòu)之和）。采用Pearson偏相關(guān)分析，以性別、年齡、教育年限、顱內(nèi)體積、病程、藥物劑量等作為控制因素，分析患者組皮層形態(tài)各指標(biāo)與PANSS總分的相關(guān)關(guān)系，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者組皮層和皮層下結(jié)構(gòu)影像學(xué)的改變情況協(xié)方差分析示，在左右半球各74個(gè)腦區(qū)中，患者組絕大多數(shù)腦區(qū)的皮層厚度較對照組1下降（均P＜0.05）。其中，經(jīng)Bonferroni校正后組間差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)為左半球前扣帶回中部、枕中回、島下溝、枕顳溝外側(cè)（均P＜6.0×10-4），右半球枕顳回外側(cè)、顳中回、島上溝、顳下溝及雙側(cè)半球后扣帶回背側(cè)、顳上溝（均P＜6.0×10-4），詳見表1。經(jīng)多重比較校正后，皮層表面積、體積、曲率和皮層下結(jié)構(gòu)體積在患者組與對照組1間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞6.0×10-4）。相關(guān)分析顯示，患者組PANSS總分與島下溝的皮層厚度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.40，P=0.04）；患者組PANSS總分與其他腦區(qū)皮層厚度、各腦區(qū)皮層表面積、體積、曲率及皮層下結(jié)構(gòu)體積均無相關(guān)性（均P＞0.05）。

2.2 父母組皮層和皮層下結(jié)構(gòu)影像學(xué)的改變情況協(xié)方差分析示，父母組左半球近中央溝、額下回三角區(qū)、額中回、枕極、腦島環(huán)狀溝上段、額下溝、枕中及月狀溝、眶溝外側(cè)，和右半球枕中回、舌回、外側(cè)裂后段、中央前回下部腦區(qū)的皮層厚度較對照組2下降（均P＜0.05），見表2。但經(jīng)多重比較校正后，各腦區(qū)皮層厚度、表面積、體積、曲率和皮層下結(jié)構(gòu)體積在父母組與對照組2間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞6.0×10-4）。

3 討論

表1 患者組與對照組1皮層厚度（±s，單位：mm）

表1 患者組與對照組1皮層厚度（±s，單位：mm）

1）與對照組1比較，經(jīng)多重比較（Bonferroni法校正），P＜6.0×10-4

組別患者組對照組1 P值n 33 30前扣帶回中部2.61±0.141)2.76±0.14 1.2×10-4后扣帶回背側(cè)2.93±0.151)3.07±0.14 3.6×10-4左半球枕中回2.56±0.151)2.72±0.13 0.7×10-4島下溝2.68±0.141)2.82±0.12 1.4×10-4枕顳溝外側(cè)2.31±0.161)2.49±0.20 5.0×10-4顳上溝2.39±0.121)2.51±0.12 4.5×10-4組別患者組對照組1 P值右半球顳上溝2.46±0.101)2.56±0.10 3.2×10-4后扣帶回背側(cè)2.84±0.171)3.02±0.14 3.3×10-4枕顳回外側(cè)2.72±0.161)2.89±0.15 2.5×10-4顳中回2.98±0.141)3.13±0.11 1.9×10-4島上溝2.50±0.111)2.63±0.12 3.1×10-4顳下溝2.39±0.161)2.54±0.12 2.2×10-4

皮層厚度、體積、表面積及曲率等指標(biāo)都能反映腦皮層形態(tài)異常，且相互影響。本研究顯示，精神分裂癥患者及其未患病父母皮層厚度的改變更突出。皮層厚度受神經(jīng)元大小、密度和排列的影響，能反映特定腦區(qū)神經(jīng)元樹突或樹突棘及髓鞘的變化情況，是神經(jīng)元細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常和腦發(fā)育異常的定量指標(biāo)[7]。眾多研究提示，皮層厚度不僅可以特異性地反映精神分裂癥患者皮層形態(tài)的改變，也具有高度遺傳性，正逐漸成為精神分裂癥最有前景的生物學(xué)標(biāo)記之一[8-10]。

表2 父母組與對照組2皮層厚度（±s，單位：mm）

表2 父母組與對照組2皮層厚度（±s，單位：mm）

1）與對照組2比較，經(jīng)協(xié)方差分析，P＜0.05

組別父母組對照組2 F值P值n 63 28近中央溝2.51±0.151）2.59±0.17 6.03 0.02額下回三角區(qū)2.45±0.151）2.52±0.13 7.41 0.01左半球額中回2.49±0.121）2.54±0.12 4.54 0.04枕極1.94±0.121）2.01±0.17 5.19 0.03腦島環(huán)狀溝上段2.42±0.111）2.50±0.16 8.49＜0.01額下溝2.12±0.101）2.17±0.11 4.73 0.03組別父母組對照組2 F值P值右半球中央前回下部2.32±0.101）2.39±0.11 7.07 0.01左半球枕中及月狀溝2.03±0.131）2.11±0.18 5.26 0.02眶溝外側(cè)1.95±0.201）2.09±0.19 8.96＜0.01枕中回2.63±0.131）2.69±0.14 4.51 0.04舌回1.98±0.101）2.03±0.10 6.29 0.01外側(cè)裂后段2.34±0.141）2.41±0.13 6.11 0.02

既往基于感興趣區(qū)的分析研究提示，精神分裂癥患者皮層變薄，以額、顳葉改變最突出[8,11]，而本研究在全腦范圍內(nèi)通過更加具體的腦區(qū)劃分，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者皮層厚度降低的腦區(qū)除顳葉外，還包括枕葉、扣帶回及島葉等。Narr等[12]的研究結(jié)果提示首發(fā)精神分裂癥患者存在扣帶回和枕葉皮層變薄，與本研究結(jié)果一致?？蹘Щ刈鳛檫吘壪到y(tǒng)的一部分，其功能涉及情感、學(xué)習(xí)、記憶等，最新研究提示扣帶回皮層變薄與顳葉白質(zhì)失連接相關(guān)，進(jìn)一步支持精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育異常的發(fā)病機(jī)制假說[13]。近來有較多研究一致提示精神分裂癥患者存在枕葉視覺皮層信息處理缺陷，并嚴(yán)重影響認(rèn)知功能，已有研究提示該腦區(qū)皮層的神經(jīng)元數(shù)目及體積下降[14]。因此，枕葉的初級視覺皮層越來越受到精神分裂癥相關(guān)研究的關(guān)注[15]。既往有為數(shù)不少的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的島葉結(jié)構(gòu)異常[16-17]，本研究顯示患者組島葉皮層厚度下降，且與疾病嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性。島葉參與如情感、記憶等多種高級腦功能，其解剖位置十分重要，在探索精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育異常起源方面，也是需要特別關(guān)注的腦區(qū)之一。

本研究結(jié)果表明，精神分裂癥患者的未患病親屬存在皮層厚度下降，揭示了精神分裂癥皮層變薄與遺傳易感性的潛在關(guān)系。與既往研究多數(shù)以患者同胞或子女為高危被試不同，本研究納入的是患者的生物學(xué)父母，盡管與患者組存在明顯的年齡差異，但已通過各自匹配的對照組以控制年齡可能帶來的影響，且患者的生物學(xué)父母已度過患病的高峰年齡，可更好地控制潛在患病風(fēng)險(xiǎn)所帶來的樣本異質(zhì)性。與Goldman等[10]的研究結(jié)果一致，本研究也提示，精神分裂癥患者皮層厚度存在明顯的改變，而其未患病一級親屬的皮層厚度僅有輕度改變。由此可見，盡管皮層厚度在一定程度上受遺傳因素的影響，但作為精神分裂癥特征性的中間表型可能尚缺乏足夠的敏感性。

本研究通過對精神分裂癥患者及其未患病父母全腦皮層結(jié)構(gòu)形態(tài)指標(biāo)的測量，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者顳葉、枕葉、扣帶回及島葉皮層厚度明顯下降。皮層厚度改變是精神分裂癥較為特異的形態(tài)學(xué)指標(biāo)，一定程度上受遺傳影響。然而，本研究各組樣本量偏小，未能進(jìn)一步分析抗精神病藥物、病程等對皮層厚度的影響。未來在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上可做進(jìn)一步的研究和探討。

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The neuro image study on the brain cortex in schizophrenic patients and their unaffected parents.

ZHANG Lanlan,YAN Hao,TIAN Lin,SUN Wei,FAN Fengmei,ZUO Xinian,ZHAO Qiang,YUAN Huishu,ZHANG Dai.
Institute of Mental Health,Key Laboratory of Mental Health,Ministry of Health(Peking University),Beijing 100191,China.Tel: 010-82801960.

ObjectiveTo investigate themorphological abnormalities of the brain cortex in schizophrenic patients and their parents.MethodsWe recruited 33 schizophrenic patients,63 their unaffected biological parents.Thirty well matched healthy controls served as control group 1(for patients),and 28 wellmatched healthy controls as control group 2 (for parents).The high-resolution magnetic resonance imaging(MRI)and Freesurfer s of tware were used tomeasure the graymatter volume,cortical thickness,cortical surface area,curvature and volume of subcortical regions on all the subjects.ResultsThe patients demonstrated significant reduction of cortical thickness in the leftmiddle-anterior cingulate, middle occipital gyrus,inferior circular sulcus of the insula,lateral occipito-temporal sulcus,the right lateral occipitotemporal gyrus,middle temporal gyrus,superior circular sulcus of the insula,inferior temporal sulcus,the bilateral posterior-dorsalcingulated gyrus and superior temporal sulcus(P＜6.0×10-4，corrected by Bonferronimethod).Compared with controlgroup 2,the unaffected parents exhibited slight reduction of cortical in the leftsubcentral,triangular part of the inferior frontalgyrus,middle frontal gyrus,superior circular sulcus of the insula,occipital pole,inferior frontal sulcus,middle occipital sulcus and lunatus sulcus,lateral orbital sulcus,the rightmiddle occipital gyrus,lingual gyrus,posterior lateral sulcus and inferior precentral sulcus,but the reduction was not significant after correction formultiple comparisons.ConclusionsOur results indicate that cortical thickness can specifically reflect the brainmorphological abnormalities of schizophrenia and the reduction of cortical thicknesmay be a heritable phenotype of schizophrenia.

Schizophrenia Magnetic Resonance imaging Cortical thickness Genetic predisposition

R749.3

A

2014-01-24）

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.03.007

*北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所，衛(wèi)生部精神衛(wèi)生學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京大學(xué)）（北京 100191）

△中國科學(xué)院心理研究所功能連接組與發(fā)展實(shí)驗(yàn)室，行為科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，磁共振研究中心

※北京大學(xué)第三醫(yī)院放射科