高玉海，武 健

2000年WHO腫瘤新分類中，提出上皮內(nèi)瘤變(intraepithelial neoplasia,IN)的概念[1]，上皮內(nèi)瘤變定義為上皮浸潤(rùn)前的腫瘤性改變，以結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)異常是否占據(jù)上皮的上半部為界，可進(jìn)一步分為低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low grade intraepithelial neoplasia,LGIN)和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high grade intraepithelial neoplasia,HGIN)。結(jié)直腸癌被定義為“一種結(jié)腸或直腸的惡性上皮腫瘤”，在這一部位，只有腫瘤通過黏膜基層穿透到黏膜下層時(shí)才能視為惡性。原來的輕度和中度不典型增生歸屬為L(zhǎng)GIN，而重度不典型增生、原位及黏膜癌均歸屬為HGIN。

1 結(jié)直腸HGIN命名的弊端

引用IN是為了避免過度治療而對(duì)人體造成不必要的損傷。由于結(jié)直腸淋巴管主要分布于近黏膜肌層和黏膜下層，黏膜層幾乎不存在淋巴管。因而，具有腺癌形態(tài)特征的病變限于上皮或只侵犯固有膜而沒有通過黏膜肌層浸潤(rùn)到黏膜下層者，實(shí)際上并無轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)。按WHO的定義，只有當(dāng)癌組織侵入黏膜下層有轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)時(shí)方可診斷為癌。即使腫瘤穿透腺體肌層膜侵入固有層，也只能稱黏膜內(nèi)瘤變，而不能稱為黏膜內(nèi)癌。但是，很多研究表明大部分術(shù)前診斷為結(jié)直腸HGIN的患者已存在癌變。Wei等[2]報(bào)道，內(nèi)鏡活檢證實(shí)的結(jié)直腸HGIN患者中80.3%已是浸潤(rùn)性癌；高仁里等[3]報(bào)道，結(jié)直腸HGIN術(shù)前與術(shù)后診斷符合一致率只有25.5%；高友福等[4]報(bào)道，術(shù)前診斷為結(jié)直腸HGIN的患者約96.1%已為浸潤(rùn)性癌，甚至已有局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這種差異的原因可能與標(biāo)本的取材不同有關(guān)。內(nèi)鏡活檢所提供的標(biāo)本常不是完整的組織，病理醫(yī)生所能見到的只有腫瘤的黏膜層，無法判斷黏膜下層以下的浸潤(rùn)情況，就其所見而言，描述為HGIN并無不當(dāng)，但臨床醫(yī)師手術(shù)切除標(biāo)本相對(duì)完整，病理結(jié)果往往與內(nèi)鏡活檢不一樣。因此，“中國(guó)結(jié)直腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預(yù)防共識(shí)意見”[5-6]提議：當(dāng)前仍使用黏膜內(nèi)癌、原位癌等原命名方式，但也應(yīng)采取逐步過渡的辦法，適應(yīng)WHO關(guān)于“癌”的新定義。筆者認(rèn)為，內(nèi)鏡活檢的報(bào)告同時(shí)采用兩種描述更好，如“HGIN(原位癌或高度異型增生)”。

2 提高結(jié)直腸HGIN的診斷

由于腸鏡活檢病理不能明確觀察到腫瘤的浸潤(rùn)深度，難以做出癌的診斷，而只能診斷為IN，由此可見腸鏡活檢診斷為IN的患者其實(shí)包括了IN和部分癌。因此，內(nèi)鏡醫(yī)生應(yīng)注意對(duì)病變形態(tài)的描述，如是潰瘍型病變或隆起型腫物，隆起型腫物有無蒂及蒂的粗細(xì)，病變的大小，并大膽的將自己的診斷意見提供給病理醫(yī)生。同時(shí)標(biāo)本的選取盡量做到：(1)取材深達(dá)肌層，不要局限于病變表淺部分；(2)增加取材數(shù)量和取材面積；(3)從不規(guī)則結(jié)節(jié)性隆起病灶中央或潰瘍凹陷型病灶的潰瘍邊緣內(nèi)側(cè)下鉗取，多點(diǎn)鉗??；(4)借助染色內(nèi)鏡、窄譜成像和固有熒光檢查等指導(dǎo)取材的部位及范圍，提高陽(yáng)性率[7]；(5)利用共聚焦顯微內(nèi)鏡在細(xì)胞層面對(duì)黏膜表面及表面下組織進(jìn)行觀測(cè)，提高診斷的準(zhǔn)確性[8-9]。

病理醫(yī)生應(yīng)注意切片的深淺、組織的包埋以及切片的完整性等，診斷時(shí)應(yīng)密切結(jié)合腸鏡下表現(xiàn)和CT檢查結(jié)果等臨床資料。當(dāng)切片中發(fā)現(xiàn)病變已有結(jié)構(gòu)上和細(xì)胞學(xué)的異常時(shí)，應(yīng)尋找異型腺體的出芽狀、間質(zhì)纖維化、族狀結(jié)構(gòu)等浸潤(rùn)的間接依據(jù)，同時(shí)，結(jié)直腸癌標(biāo)本中p53、ki67呈高表達(dá)，可利用免疫組織化學(xué)染色為診斷提供線索。

WHO消化道腫瘤分類準(zhǔn)則將那些組織學(xué)上擁有癌的特點(diǎn)，但是缺乏黏膜下層浸潤(rùn)(invasion of submucosa，ISM)依據(jù)的結(jié)直腸病變均歸屬為HGIN，ISM是區(qū)分HGIN與浸潤(rùn)性癌的重要標(biāo)志。而腫瘤向深層浸潤(rùn)導(dǎo)致黏膜肌層的破壞往往導(dǎo)致活檢組織中無法發(fā)現(xiàn)ISM[10]。因此，對(duì)于大體病理學(xué)特點(diǎn)及組織學(xué)均提示惡性，但腸鏡活檢標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)ISM的結(jié)直腸腫瘤，要求臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者發(fā)病年齡、發(fā)病時(shí)間、癥狀、體征、輔助檢查等給予綜合判斷，鑒別見表1。

表1 HGIN與浸潤(rùn)癌的區(qū)別

3 結(jié)直腸HGIN的處理策略

3.1 對(duì)明確診斷為HGIN的處理 按良性腫瘤給予處理，根據(jù)腫瘤病變的大小、位置、基礎(chǔ)疾病等，選擇適宜的處理方式。直徑小于1 cm帶蒂的病變，電鏡下切除送病理檢查，若經(jīng)電鏡無法切除，可以在開腹或腹腔鏡下行病變所在部位的腸段切除。距肛門7 cm以下、直徑小于 3 cm、有蒂、活動(dòng)度良好的病變，可施行經(jīng)肛門局部切除術(shù)，術(shù)后標(biāo)本要標(biāo)記清楚部位，尤其是基底部，可用美蘭或墨汁給腫瘤基底部染色后再送病理檢查。

3.2 對(duì)內(nèi)鏡診斷難以確定病變性質(zhì)而又高度猜疑為浸潤(rùn)癌的處理 HGIN可能存在癌變的高危要素有：(1)腸鏡和臨床特征高度疑癌；(2)CA19-9或CEA明顯增高；(3)腫瘤直徑較大，特別是大于3 cm的病變；(4)出現(xiàn)不全梗阻或腹塊者；(5)HGIN出現(xiàn)在絨毛狀腺瘤等。因此，對(duì)于病理診斷為HGIN伴上述危險(xiǎn)因素者，提倡積極處理[11]。但若可疑病灶位于保留肛門沒有把握的低位直腸，小病灶者可將病灶完整切除后送病理，對(duì)于難以局部切除的較大病灶，在做好根治術(shù)準(zhǔn)備的前提下，對(duì)可疑部位深切至看不到異常組織后送術(shù)中快速冰凍病理檢查，以病理結(jié)果來指導(dǎo)進(jìn)一步處理。

3.3 對(duì)明確診斷為浸潤(rùn)癌的處理 外科手術(shù)還是最佳處理方法。隨著醫(yī)學(xué)模式及治療手段的轉(zhuǎn)變與進(jìn)步，在對(duì)腫瘤進(jìn)行完全切除的前提下對(duì)改良患者的生活水準(zhǔn)提出了更高的要求，當(dāng)前在低位直腸癌保肛手術(shù)是首選.。國(guó)內(nèi)外報(bào)道完全切除腫瘤及其四周1 cm的全層腸壁而不行區(qū)域淋巴結(jié)清除的經(jīng)肛門局部切除術(shù)與傳統(tǒng)的根治術(shù)的遠(yuǎn)期療效相似[12]。目前普遍認(rèn)為具備腫瘤距肛緣8 cm以內(nèi)，腫瘤直徑<2.5 cm，占腸壁周徑<30%，腫瘤為T1或T2期，組織學(xué)類型為高中分化腺癌，無血管淋巴管或神經(jīng)浸潤(rùn)，處理前無淋巴結(jié)腫大的影像學(xué)根據(jù)等特征者可行經(jīng)肛門局部切除術(shù)[13]。對(duì)于扁而大的直腸癌早期病變及黏膜癌，單純經(jīng)肛門手術(shù)不能達(dá)到病變組織的完全及完整切除，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)，不僅療效好而且安全性較高[14-15]。經(jīng)肛門內(nèi)鏡的顯微手術(shù)系統(tǒng)(transanal endoscopic microsurgery，TEM)是一種集內(nèi)鏡、腹腔鏡和微創(chuàng)手術(shù)于一身的新手術(shù)，TEM擁有手術(shù)視野暴露好、寬廣的工作空間，因此為腫瘤的完全切除、取得良好的效果創(chuàng)造了良好的條件，故非常適合于早期直腸癌的局部切除。對(duì)那些經(jīng)傳統(tǒng)手術(shù)無法切除的中上段早期直腸癌，又擔(dān)心經(jīng)腹部手術(shù)造成的創(chuàng)傷太大，TEM尤其能顯示其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)。近年來隨著超聲刀、腹腔鏡下全直腸系膜切除術(shù)(laparoscopic total mesorectal excision，LTME)技術(shù)及各類切割吻合器的聯(lián)合使用的成熟開展，保肛手術(shù)取得了較好的進(jìn)展。在實(shí)施保肛手術(shù)過程中，一旦遇到特殊病例，術(shù)后切端病理結(jié)果陽(yáng)性，即可能會(huì)引起醫(yī)療糾紛，又會(huì)給患者造成二次手術(shù)的痛苦，因此，應(yīng)用術(shù)中快速冰凍病理對(duì)切端進(jìn)行檢查，如發(fā)現(xiàn)有癌細(xì)胞生存，必須改施傳統(tǒng)的經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)。

4 結(jié)直腸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的分子生物學(xué)研究

近年來對(duì) HGIN有關(guān)基因的研究有了新的進(jìn)展，在對(duì)YB-1和P53蛋白及p110α和p110β分別在結(jié)直腸正常組織、LGIN組織、HGIN組織及癌組織中的表達(dá)進(jìn)行了對(duì)比研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，它們?cè)贖GIN組織和癌組織中的表達(dá)均高于正常組織和LGIN組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；YB-1和P53蛋白在結(jié)直腸腫瘤的成長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中有重要功用，對(duì)其聯(lián)合檢測(cè)可能會(huì)指導(dǎo)判斷結(jié)直腸癌惡性程度及轉(zhuǎn)移情況；p110α和p110β在腺瘤向腺癌變動(dòng)的各階段中扮演重要的角色，可作為早期預(yù)測(cè)及早期診斷腺瘤癌變的分子標(biāo)志物，同時(shí)也為結(jié)直腸癌分子靶向治療提供了新思路。Kuwata等[18]發(fā)現(xiàn)DiAcSpm在結(jié)腸癌及癌前期病變?nèi)鏗GIN組織中有不同水平的增加，其增加被考慮為組織獲得惡性特征的征兆。

5 小結(jié)

WHO提出HGIN的初衷是避免臨床上的過度治療，并非是不治療。對(duì)于結(jié)直腸HGIN的處理，一定要結(jié)合腫瘤的部位、大小、分化程度等多方面的因素，仔細(xì)權(quán)衡利弊，慎重處理。恰當(dāng)?shù)奶幚硪⒃谇‘?dāng)?shù)脑\斷基礎(chǔ)上，未來如何提高結(jié)直腸HGIN的診斷可靠性，值得關(guān)注，能否借助腫瘤惡變過程中這些特異分子標(biāo)志物來協(xié)助診斷目前尚無定論，值得進(jìn)一步研究。臨床醫(yī)生正確理解和合理制定該類患者的處理策略仍值得探討。

參考文獻(xiàn)：

[1] Hamilton SR,Aaltonen LA.World Health Organization classification of tumours:pathology and genetics of tumous of the digestive system[M].Lyon:IARC Press,2000:105-118.

[2] 衛(wèi)旭彪，高顯華，王顥，等.腸鏡活檢診斷的結(jié)直腸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變治療對(duì)策[J].中華胃腸外科雜志，2012,15(1):51-54.

[3] 高仁里,葉慧英,張丹,等.結(jié)直腸活檢診斷高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變與術(shù)后診斷差異的臨床病理分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2012,2(7):1405-1407.

[4] 高友福,孫顥,陳佳棟,等.結(jié)直腸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變臨床病理特征及外科處理[J].西部醫(yī)學(xué),2013,25(9):1320-1322.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì).中國(guó)結(jié)直腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預(yù)防共識(shí)意見(一)[J].胃腸病學(xué),2011,16(11):666-675.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì).中國(guó)結(jié)直腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預(yù)防共識(shí)意見(二)[J].胃腸病學(xué),2011,16(12):735-744.

[7] van den Broek FJC,Fockens P,van Eeden S,et al.Endoscopic tri-modal imaging for surveillance in ulcerative colitis:randomised comparison of high-resolution endoscopy and autofluorescence imaging for neoplasia detection;and evaluation of narrow-b and imaging for classification of lesions[J].Gut,2008,57(8):1083-1089.

[8] Kiesslich R,Burg J,Vieth M,et al.Confocal laser endoscopy for diagnosing intraepithelial neoplasias and colorectal cancer in vivo[J].Gastroenterology,2004,127(3):706-713.

[9] Sanduleanu S,Driessen A,Gomez-Garcia E,et al.In vivo diagnosis and classification of colorectal neoplasia by chromoendoscopy-guided confocal laser endomicroscopy[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8(4):371-378.

[10] Wei XB,Gao XH,Wang H,et al.More advanced or aggressive colorectal cancer is associated with a higher incidence of “high-grade intraepithelial neoplasia” on biopsy-based pathological examination[J].Tech Coloproctol,2012,16(4):277-283.

[11] 鐘曉剛,黃順榮,殷舞,等.結(jié)直腸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的臨床分析38例[J].世界華人消化雜志,2007,15(17):1968-1971.

[12] 武治銘,步召德.低位直腸腫瘤經(jīng)肛門局部切除臨床研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(9):1041-1043.

[13] 陳少瓏,黃順榮.低位直腸癌保肛手術(shù)治療現(xiàn)狀[J].中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2010,13(9):719-722.

[14] Kim YJ,Kim ES,Cho KB,et al.Comparison of clinical outcomes among different endoscopic resection methods for treating colorectal neoplasia[J].Dig Dis Sci,2013,58(6):1727-1736.

[15] Saito Y,Otake Y,Sakamoto T,et al.Indications for and technical aspects of colorectal endoscopic submucosal dissection[J].Gut Liver,2013,7(3):263-269.

[16] 劉露露,房新志,郭云泉,等.YB-1和P53蛋白在結(jié)直腸腫瘤中的表達(dá)及意義[J].世界華人消化雜志,2012,20(8):703-707.

[17] 孟曉,吳淑華,李揚(yáng)揚(yáng),等.PI3Kp110不同亞單位在結(jié)直腸腺瘤癌變中的表達(dá)及相關(guān)性[J].世界華人消化雜志,2013,21(8):661-666.

[18] Kuwata G,Hiramatsu K,Samejima K,et al.Increase of N1,N12-diacetylspermine in tissues from colorectal cancer and its live metastasis[J].J Cancer Res Clin Oncol,2013,139(6):925-932.