李學(xué)健，賈 慧，宋平平，李廣旭，張曙光，張百江

我國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家，每年新發(fā)病例占全球一半以上，發(fā)病率與死亡率均為世界第一[1]。對(duì)于早期中下段食管癌，手術(shù)治療是最主要的治療方式。然而在所有就診的食管癌患者中，絕大部分患者(超過80%)為中、晚期，其單純手術(shù)治療效果不理想，術(shù)后5年生存率僅為10%～35%[2]。我院采用術(shù)前同步放化療聯(lián)合手術(shù)治療局部中、晚期食管癌患者，效果顯著，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 收集2008年1月至2011年12月間在山東省腫瘤醫(yī)院胸外科住院的68例局部中晚期食管癌患者，所有患者均經(jīng)胃鏡檢查及病理確診為食管鱗狀細(xì)胞癌，行上消化道鋇餐透視明確病變的部位及大小，并行CT、彩超等全身檢查，確定腫瘤無鎖骨上淋巴結(jié)和重要臟器轉(zhuǎn)移。患者按自愿原則，隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組。研究組38例，予術(shù)前同步放化療聯(lián)合手術(shù)治療；對(duì)照組30例，予單純手術(shù)治療。兩組患者的一般資料無明顯差異(均P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 2組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 研究組完成各項(xiàng)檢查后行同步放化療，方案如下：多西他賽75 mg/m2，第1天靜滴，順鉑30 mg/m2，第1～3天靜滴，21天為1周期。同時(shí)行放療，采用6MV-X直線加速器常規(guī)分割放療，2 Gy/次，每周5次。射野采用三野等中心照射，腫瘤吸收劑量為60～66 Gy/6～7 w。放化療結(jié)束后2周復(fù)查CT及上消化道鋇餐透視并行手術(shù)治療。對(duì)照組術(shù)前完善相關(guān)檢查，不做特殊處理。兩組患者均采用相同的手術(shù)方式：經(jīng)左胸食管癌切除、頸部食管胃吻合術(shù)或經(jīng)右胸、腹部正中切口游離胃，胃經(jīng)食管床路徑，行食管胃胸頂吻合或者左頸部吻合；并均常規(guī)行廣泛縱隔和上腹部二野淋巴結(jié)清掃。術(shù)后標(biāo)本病理檢查切緣陰性作為完全性切除的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)同步放化療后的療效進(jìn)行評(píng)估。比較兩組患者手術(shù)根治切除率，術(shù)后1年、2年、3年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。組間率比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 同步放化療療效 研究組38例食管癌患者均完成術(shù)前放化療后接受手術(shù)治療，完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定率分別為34.2%(13/38)、57.9%(22/38)、7.89%(3/38)，有效率為92.1%(35/38)。

2.2 手術(shù)切除率 研究組完全性切除率94.7%(36/38)，而對(duì)照組為73.3%(22/30)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。

2.3 圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率 全組均無手術(shù)死亡，兩組并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異(均P>0.05)，詳見表2。

表2 圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率的比較

2.3 生存率比較 所有患者均獲隨訪，研究組的1、2、3年生存率均高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3 2組患者1、2、3年生存率的比較

3 討論

食管癌發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，早期診斷困難，加之我國(guó)大部分人尚無定期查體的習(xí)慣，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已是中、晚期，尤其是局部晚期的患者。單純手術(shù)或是單純放化療對(duì)局部晚期食管癌的治療效果不明顯，3年生存率僅為10%，甚至更低[3]。

食管癌治療失敗的原因主要是局部未控、復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。為了提高局部晚期食管癌患者的生存率，人們探索了多種治療模式，例如術(shù)前放療、術(shù)前化療、術(shù)前放化療、術(shù)后放療、術(shù)后化療等。單純放療僅治療局部病灶，無法控制隱匿病灶或微轉(zhuǎn)移灶。術(shù)前序貫化療周期太長(zhǎng)，往往使患者喪失手術(shù)時(shí)機(jī)。而同步放化療不僅可治療原發(fā)灶，使腫瘤縮小，而且全身的隱匿病灶也能得到早期治療。所以越來越多的臨床醫(yī)師把目光投在術(shù)前同步放化療治療局部晚期食管癌聯(lián)合手術(shù)治療上。Cooper等[4]研究顯示：與單純放療相比較，同步放化療在生存率及疾病控制方面有顯著的優(yōu)勢(shì)。據(jù)Wong等[5]進(jìn)行的Meta分析結(jié)果，食管癌同步放化療對(duì)放療危險(xiǎn)比為0.73，2年局部復(fù)發(fā)降低12%，1年和2年的生存益處分別為9%和4%。食管癌術(shù)前同步放化療具有良好的應(yīng)用基礎(chǔ)：(1)化療可以殺滅放療野以外的小的轉(zhuǎn)移灶，抑制放療后腫瘤細(xì)胞的亞致死性和潛在性損傷的修復(fù)，使腫瘤縮小，增加放療的敏感性，減少放射治療所需殺滅的腫瘤細(xì)胞指數(shù)，間接的提高了放療的療效。(2)放療可以使腫瘤縮小，增加血供，利于化療藥物的釋放，放療同時(shí)對(duì)化療可以有增敏作用。(3)化療藥物和放療可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞的不同時(shí)相，有協(xié)同作用。(4)術(shù)前放化療較術(shù)后放化療患者更易耐受。(5)術(shù)前同步放化療縮短了治療時(shí)間，術(shù)前放化療降低了的腫瘤的分期，使隨后的手術(shù)完全性切除率得到提高。本組研究結(jié)果顯示術(shù)前同步放化療聯(lián)合手術(shù)治療與單純手術(shù)治療食管癌相比，能顯著提高患者完全性切除率，完全性切除率達(dá)到94.7%，高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并能提高局部晚期食管癌患者術(shù)后1、2、3年生存率，具有較好的臨床治療效果。

目前食管癌術(shù)前化療的標(biāo)準(zhǔn)方案為5-氟尿嘧啶(5-Fu)和順鉑(DDP) 聯(lián)合方案，有效率20%～50%[6]。多西他賽是近年開發(fā)的半合成紫杉類衍生物，抗腫瘤活性高且抗腫瘤譜廣，對(duì)各種實(shí)體瘤具有廣泛的細(xì)胞毒作用。多西他賽是紫杉醇的衍生物，抑制微管解聚的能力強(qiáng)，其作用于微管/微管蛋白系統(tǒng)，促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，防止去多聚化過程，使微管穩(wěn)定。體外試驗(yàn)[7]還表明多西他賽能使細(xì)胞活動(dòng)停止于對(duì)放射最敏感的G 和M期，從而具有顯著的放射增敏作用。多西他賽被認(rèn)為是細(xì)胞周期特異性放射增敏劑[8]。Pasini等[9]用多西他賽誘導(dǎo)化療加同步放療治療食管癌，結(jié)果顯示59.6%的患者病理分期明顯下降。另外，多西他賽在肝臟分布濃度較高，這一藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)也可能是其治療肝轉(zhuǎn)移有效率較高的原因之一[10]。Schüll等[11]采用多西他賽加順鉑方案在局部晚期食管癌單純化療中的有效率為46%。張汀榮[12]等研究顯示采用常規(guī)劑量的多西紫杉醇聯(lián)合DDP同期放療較傳統(tǒng)的DDP聯(lián)合5-Fu同期放療治療局部中晚期食管癌有更好的有效率和長(zhǎng)期生存率，且毒副反應(yīng)未明顯增加，與本研究組結(jié)果基本一致。

綜上所述，應(yīng)用多西他賽加順鉑術(shù)前同步放化療聯(lián)合手術(shù)治療可以提高局部晚期食管癌的局部控制率和完全性切除率，延長(zhǎng)患者生存率，是治療局部晚期食管癌積極有效的治療方法，值得臨床進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

[1] 張思維,張敏,李光琳.2003～2007年中國(guó)食管癌發(fā)病與死亡分析[J].中國(guó)腫瘤,2012,21(4):241-243.

[2] Mariette C,Finzi L,Fabre S,et al.Factors predictive of complete resection of operable esophageal cancer: a prospective study[J].Ann Thorac Surg,2003,75(6):1720-1726.

[3] 宋志娥,侯秀玉,肖素華.老年人食管癌單純放射治療的生存率及其影響因素分析[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,1998,17(4):16-17.

[4] Cooper JS,Guo MD,Herskovic A,et al.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01).Radiation Therapy Oncology Group[J].JAMA,1999,281(17):1623-1627.

[5] Wong R,Malthaner R.Combined chemotherapy and radiotherapy (without surgery) compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus[J].Cochrane Database Syst Rev,2006,(1):CD002092.

[6] Minsky BD,Pajak TF,Ginsberg RJ,et al.INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy[J].J Clin Oncol,2002,20(5):1167-1174.

[7] 都振利,位春紅,徐君.多西他賽單藥每周方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2010,23(2):171-172.

[8] Kim JC,Saha D,Cao Q,et al.Enhancement of radiation effects by combined docetaxel and flavopiridol treatment in lung cancer cells [J].Radiother Oncol,2004,71(2):213-221.

[9] Pasini F,de Manzoni G,Pedrazzani C,et al.High pathological response rate in locally advanced esophageal cancer after neoadjuvant combined modality therapy: dose finding of a weekly chemotherapy schedule with protracted venous infusion of 5-fluorouracil and dose escalation of cisplatin,docetaxel and concurrent radiotherapy[J].Ann Oncol,2005,16(7):1133-1139.

[10] 古模發(fā),黎建軍,徐國(guó)良,等.多西他賽聯(lián)合順鉑治療鼻咽癌肝轉(zhuǎn)移瘤的初步觀察[J].廣東醫(yī)學(xué),2005,26(11):1578-1579.

[11] Schüll B,Kornek GV,Schmid K,et al.Effective combination chemotherapy with bimonthly docetaxel and cisplatin with or without hematopoietic growth factor support in patients with advanced gastroesophageal cancer[J].Oncology,2003,65(3):211-217.

[12] 張汀榮,趙韜,徐昕,等.多西紫杉醇聯(lián)合順鉑同期放療治療局部晚期食管癌的療效及其毒副反應(yīng)[J].中華腫瘤雜志，2010,32(10)：791-794.