王鵬 崔曉芳 劉建啟 田路明 汪印釗

·講座與綜述·

老年性骨質(zhì)疏松癥的藥物治療新進(jìn)展

王鵬 崔曉芳 劉建啟 田路明 汪印釗

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是一種年齡相關(guān)性疾病，以骨量減少和骨質(zhì)微細(xì)結(jié)構(gòu)的退化為特征，造成骨質(zhì)脆性增加從而導(dǎo)致骨折［1］。骨質(zhì)疏松性骨折在老年人群中普遍存在，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量，增加其致殘率和致死率［2］。在30歲左右，人的骨量達(dá)到高峰，之后迅速下降，每年降低約0.5%，被認(rèn)為是生理性年齡相關(guān)性改變［3］。這種穩(wěn)定的年齡相關(guān)性骨量減少與骨質(zhì)疏松性骨折并無(wú)必然聯(lián)系。然而，諸多因素包括遺傳、營(yíng)養(yǎng)水平、體質(zhì)，以及年齡相關(guān)性骨量減少等綜合因素增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)［4］。骨骼由2個(gè)部分組成，皮質(zhì)骨和骨小梁。皮質(zhì)骨包含80%的骨量，呈致密板層狀結(jié)構(gòu)，主要見(jiàn)于長(zhǎng)骨骨干和扁平骨表層。相反，骨小梁為不規(guī)則的片狀或線狀結(jié)構(gòu)，相互連接呈疏松海綿狀，構(gòu)成骨松質(zhì)［5］，多見(jiàn)于長(zhǎng)骨干骺端和扁平骨深層。年齡相關(guān)性骨量改變可同時(shí)影響骨小梁和骨皮質(zhì)，包括骨小梁斷裂、變薄，以及骨皮質(zhì)內(nèi)形成多孔空洞，結(jié)合一定數(shù)量的骨量減少以及內(nèi)外因素，逐漸導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折?；诓±砩淼母淖儯琴|(zhì)疏松癥被分為兩類(lèi)，一類(lèi)是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，由于雌激素水平驟降而使骨皮質(zhì)發(fā)生改變。這種類(lèi)型骨質(zhì)疏松主要與脊椎和腕關(guān)節(jié)骨折有關(guān)［6］。另一類(lèi)型是老年性骨質(zhì)疏松癥，與年齡有關(guān)，主要是＞60歲人群較多見(jiàn)，與性別無(wú)關(guān)。這種類(lèi)型骨質(zhì)疏松主要是骨小梁發(fā)生改變，老年人容易發(fā)生髖部骨折［7］。本文主要綜述老年性骨質(zhì)疏松癥藥物治療的新進(jìn)展。

當(dāng)前，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物分為3類(lèi)：抗骨質(zhì)再吸收藥物、合成代謝物及上述兩類(lèi)的合成物［3］。抗骨質(zhì)再吸收藥物的藥理機(jī)制：（1）抑制破骨細(xì)胞的分化并降低其活性（雌激素類(lèi)和雙膦酸鹽類(lèi)）；（2）通過(guò)β配體受體激活劑（receptor ac?tivator of nuclear factor kappa?B ligand，RANKL）間接破壞成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞間的相互作用而影響破骨細(xì)胞的分化和功能（狄諾塞麥）；（3）降低破骨細(xì)胞貼附骨表面的能力（組織蛋白酶K）。盡管老年人骨量減少明顯，但抗骨質(zhì)再吸收藥物在維持骨量方面仍有一定療效，＞50%的老年性骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折可以得到有效控制，因此仍在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用［4］。

合成代謝物類(lèi)包括促進(jìn)骨生成的化合物，如特立帕肽（一種甲狀旁腺激素的類(lèi)似物）和抗sclerostin藥物［8］。特立帕肽可刺激骨生成，同時(shí)促進(jìn)骨吸收，以此加快骨質(zhì)更新。其作用是基于甲狀旁腺激素對(duì)骨質(zhì)的周期性刺激，可增加成骨細(xì)胞活性。另一方面，骨硬化蛋白抑制骨的重吸收和合成。雙重治療使骨皮質(zhì)和骨小梁顯著增加，在老年性骨質(zhì)疏松癥人群中有顯著的抗骨折療效。雷尼酸鍶是另外一種治療藥物，被認(rèn)為具有雙重療效，既可抑制骨的重吸收，同時(shí)維持或促進(jìn)骨生成。最近的藥理學(xué)研究指出，鍶可以調(diào)節(jié)多條骨細(xì)胞間的信號(hào)通道，通過(guò)激活鈣敏感受體以及抑制脂肪生成而獲得藥理作用。

1 老年性骨質(zhì)疏松癥的治療和抗骨折療效

1.1 鈣和維生素D 鈣和維生素D不是直接治療手段，但卻是任何骨質(zhì)疏松癥治療中必不可少的輔助用藥。維生素D的血清水平應(yīng)該保持在＞75 nmol／L，常規(guī)劑量為1000 IU／d。骨質(zhì)疏松診療指南推薦鈣的劑量為1.0 g／d。然而最新的研究認(rèn)為鈣的攝入與潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，因此將鈣的劑量降低到原劑量的50%［9］。

1.2 雌激素 雌激素的應(yīng)用可以預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨量減少，尤其是髖部和脊椎。然而，關(guān)于雌激素替代療法預(yù)防骨質(zhì)疏松的前瞻性研究甚少。一項(xiàng)美國(guó)女子健康研究所的研究指出，雌激素聯(lián)合孕激素治療可降低女性24%的全身骨折，降低33%的髖部骨折［10］。但該研究也提出雌激素聯(lián)合孕激素治療的總體風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于其療效。很少有研究評(píng)價(jià)≥70歲老年女性應(yīng)用雌激素的療效。有觀察性研究報(bào)道，雌激素的應(yīng)用可以控制老年女性髖部骨折的發(fā)生［11］。此外，一些短期的研究指出雌激素治療對(duì)老年女性有效。最新的一項(xiàng)研究表明，針對(duì)老年女性僅僅9月的雌激素替代療法便可增加其脊椎和髖部的骨密度［6］。還有研究提出小劑量雌激素聯(lián)合鈣、維生素D治療＞70歲的老年女性骨質(zhì)疏松癥療效更佳［10］。小劑量雌激素可有效抑制骨的再吸收和骨量減少，且比常規(guī)劑量的不良反應(yīng)小。在隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中，針對(duì)75歲老年女性，0.25 mg／d劑量的17B雌二醇與0.5 mg／d、1 mg／d在骨質(zhì)更新方面療效相當(dāng)；其不良反應(yīng)與安慰劑組相當(dāng)，明顯低于其他2組劑量。在一項(xiàng)長(zhǎng)期研究中，維生素D補(bǔ)充足夠的前提下，結(jié)合雌激素（conjugated equine estrogen，CEE）0.3 mg／d聯(lián)合醋酸甲羥孕酮（medroxy progesterone acetate，MPA）2.5 mg／d可增加老年女性脊椎和髖部骨密度。而來(lái)自于WHI的最新報(bào)道指出，55～59歲女性長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素的心血管風(fēng)險(xiǎn)高于其治療骨質(zhì)疏松的獲益程度，因此，不推薦絕經(jīng)5～10年的女性長(zhǎng)期服用雌激素治療骨質(zhì)疏松［6］。臨床上單獨(dú)使用雌激素預(yù)防治療骨質(zhì)疏松較少，而選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（estrogen receptormodulators，SERM）雷洛昔芬應(yīng)用較多。

1.3 抗骨質(zhì)重吸收復(fù)合物 大多數(shù)雙膦酸鹽藥物對(duì)老年人和絕經(jīng)前婦女均具有抗骨質(zhì)疏松性骨折的活性。臨床最常用的雙膦酸鹽有4種：3種口服藥物（阿屈膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽）和1種靜脈給藥（唑來(lái)膦酸二鈉）［12］。阿屈膦酸鹽可有效控制絕經(jīng)期婦女的脊椎骨折，同時(shí)可減少男性糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松性骨折和非脊椎骨折的發(fā)生，如髖部骨折。利塞膦酸鹽亦可減少老年女性脊椎及非脊椎骨折以及糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。阿屈膦酸鹽和利塞膦酸鹽每周分別給藥70 mg和35 mg，而利塞膦酸鹽和伊班膦酸鹽也可分別每月給藥150 mg。根據(jù)藥物使用說(shuō)明，這2種藥物給藥方式有一定限制：需要空腹、大量飲水并站立一定時(shí)間，這對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)是一種挑戰(zhàn)。

通過(guò)靜脈給藥的唑來(lái)膦酸二鈉也可以減少脊椎、髖部及非脊椎骨折的發(fā)生，對(duì)男性、女性、糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松性骨折均有效。此外，還可以使髖部骨折后1年的病死率減少28%，但其機(jī)制尚不清楚。唑來(lái)膦酸二鈉需要每年給藥5 mg，首次給藥后需要持續(xù)3年，抗骨折作用顯著。

口服雙膦酸鹽藥物具有一定的胃腸道不良反應(yīng)，且雙膦酸鹽藥物禁用于腎小球?yàn)V過(guò)率＜35 ml／min的老年患者，因此無(wú)論是口服還是靜脈給藥，其在臨床使用中均有一定限制，縮小了獲益人群，尤其是那些有明顯骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的老年患者。

雖然雙膦酸鹽藥物在預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折方面有明確療效，但最近的報(bào)道指出，在應(yīng)用雙膦酸鹽藥物的患者中可發(fā)生非典型性骨折，其機(jī)制與雙膦酸鹽藥物及狄諾塞麥對(duì)骨更新的強(qiáng)烈抑制效果有關(guān)，且與長(zhǎng)期抗骨質(zhì)重吸收過(guò)程中骨皮質(zhì)增厚及骨膜剝脫有關(guān)。有學(xué)者指出，雖然雙膦酸鹽藥物導(dǎo)致的非典型性骨折很少見(jiàn)，但在臨床應(yīng)用中應(yīng)充分考慮非典型性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估其合理的用藥劑量及周期［5?6］。

1.4 狄諾塞麥 是一種人類(lèi)IgG單克隆抗體，對(duì)人RANKL有親和力和特異性?？勺钄郣ANKL與RANK的結(jié)合從而抑制破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和活性［13］。狄諾塞麥的分子量約為147 kDa，是在遺傳工程哺乳動(dòng)物（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢）細(xì)胞中生產(chǎn)。絕經(jīng)期婦女每6月給予60 mg，可使腰椎、髖部、橈骨遠(yuǎn)端骨密度分別提高3%～6.7%、1.9%～3.6%和0.4%～1.3%。研究表明，每6月皮下注射狄諾塞麥，持續(xù)36月，可有效降低68%新發(fā)脊椎骨折的發(fā)生率，減少40%髖部骨折，降低20%非脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)［14］；且與安慰劑相比，并未增加腫瘤和感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。然而長(zhǎng)期使用可能有免疫系統(tǒng)的不良反應(yīng)，因?yàn)镽ANKL不僅表達(dá)于骨細(xì)胞中，而且可表達(dá)于免疫細(xì)胞中，因此與安慰劑相比顯著提高了濕疹和嚴(yán)重感染的發(fā)生率。2010年被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于處在高危骨折中的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥治療。

總之，老年人應(yīng)用狄諾塞麥的優(yōu)點(diǎn)在于：方便的給藥途徑（1年2次皮下注射）增加了患者的依從性；無(wú)胃腸道不良反應(yīng)；具有可逆性，因?yàn)槠涮禺愋葬槍?duì)RANKL，而不是骨礦物質(zhì)；此藥物不通過(guò)腎臟代謝，因此腎功能不全的患者也可使用。最后，就不良反應(yīng)而言，接受此藥物治療的患者有發(fā)生非典型性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 合成代謝物 特立帕肽，一種人類(lèi)重組甲狀旁腺激素的1～34個(gè)氨基酸片段。研究表明，特立帕肽可減少患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)期婦女脊椎及非脊椎骨折發(fā)生率［8］。對(duì)患有骨質(zhì)疏松癥的老年男性，特立帕肽可顯著降低中重度脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥也有一定療效。與阿屈膦酸鹽相比，特立帕肽可更早更顯著地增加腰椎和整個(gè)髖部的骨密度，更有效地預(yù)防脊椎骨折。特立帕肽給藥方式是皮下注射20 mg／d，同時(shí)需要患者配合一定程度的運(yùn)動(dòng)，這對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)也是一種挑戰(zhàn)。

1.6 雷尼酸鍶 雷尼酸鍶可減少骨質(zhì)疏松癥患者脊椎和非脊椎骨折的發(fā)生。臨床證據(jù)表明，從絕經(jīng)早期到＞80歲的老年患者均可獲益。其療效不受骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度、骨更新水平及臨床風(fēng)險(xiǎn)因素的影響［15］，因此臨床應(yīng)用于抗骨質(zhì)疏松治療超過(guò)10年之久。

鍶可以溶于水口服，2 g／d，由于其給藥方式和頻率，對(duì)于老年人依從性是個(gè)挑戰(zhàn)。其不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)，如惡心、腹瀉，并可增加靜脈栓塞和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。法國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)告了199例雷尼酸鍶的嚴(yán)重不良反應(yīng)［6］。這些病例中約50%是靜脈血栓栓塞事件，約25%為嚴(yán)重皮膚反應(yīng)。因此，2012年歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布了有關(guān)雷尼酸鍶的風(fēng)險(xiǎn)管理建議，不再建議雷尼酸鍶用于制動(dòng)（immobolised）患者或靜脈血栓栓塞患者，同時(shí)，出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者應(yīng)立即停藥。

2 治療骨質(zhì)疏松癥的新策略

2.1 抗sclerostin藥物 sclerostin是成熟骨細(xì)胞分泌的一種抑制骨形成的糖蛋白，可促進(jìn)骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的凋亡，并抑制成骨細(xì)胞的活性。抗sclerostin藥物可促進(jìn)骨生成，其Ⅰ期臨床研究已經(jīng)在美國(guó)完成。目前正在開(kāi)展抗sclerostin藥物治療男性和絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的Ⅱ期臨床研究，但其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性尚不明確，有望作為一種新的單克隆抗體藥物問(wèn)世［16］。

2.2 組織蛋白酶K抑制劑（odanacatib，ODN） ODN藥物的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究表明，應(yīng)用ODN 36月后，骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度明顯增加，其療效與唑來(lái)膦酸二鈉及狄諾塞麥相似；然而，與這些藥物相比，其骨質(zhì)重吸收的標(biāo)志物并未顯著減少，骨生長(zhǎng)標(biāo)志物也有少量下降［17］。ODN的抗骨折效果還需要隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 小結(jié)

在我國(guó)，由于老齡化進(jìn)程逐漸加快，老年性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率日益增高。年輕時(shí)健康的生活方式和合理的飲食習(xí)慣可以有效預(yù)防骨質(zhì)疏松。老年性骨質(zhì)疏松癥具有獨(dú)特的病理生理特點(diǎn)，容易發(fā)生骨折，可降低患者生活質(zhì)量，甚至造成死亡［18］。我國(guó)目前大多數(shù)骨質(zhì)疏松癥是在患者發(fā)生創(chuàng)傷性骨折后才被診斷，因此針對(duì)老年人群，需加強(qiáng)骨折風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí)，早期進(jìn)行健康護(hù)理干預(yù)。絕大多數(shù)骨質(zhì)疏松癥的治療對(duì)于預(yù)防首次骨折是有效的，部分對(duì)于預(yù)防二次骨折也有效，尤其是髖部骨折后的患者；這些患者多是老年人，體弱且合并多種疾病，正在服用多種藥物，影響治療效果。

當(dāng)前骨質(zhì)疏松癥的治療對(duì)于抗骨質(zhì)重吸收和促進(jìn)合成代謝是有限的，大部分藥物對(duì)于預(yù)防骨折方面達(dá)到治療平臺(tái)期。此外，藥物的不良反應(yīng)也限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。因此，需要繼續(xù)研發(fā)一些不同種類(lèi)的生物制劑，如抗sclerostin藥物、ODN等正在臨床試驗(yàn)中。新的生物制劑聯(lián)合目前的抗骨質(zhì)重吸收藥物、合成代謝藥物可能在治療骨質(zhì)疏松癥方面發(fā)揮更大的作用。

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