郭凱 殷少軍

·講座與綜述·

老年肺炎患者炎癥介質(zhì)失調(diào)的研究進(jìn)展

郭凱 殷少軍

肺炎仍然是老年人感染性疾病死亡的首要原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步使得全球年齡≥65歲的人口正逐步增加。隨著人口老齡化，到2050年患肺炎風(fēng)險(xiǎn)的人數(shù)將達(dá)到2億人。世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）的統(tǒng)計(jì)資料表明全美每年有200～400萬(wàn)社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）患者?！?5歲人群的CAP的發(fā)病率為55.6%［1］。肺炎多為感染引起，感染可誘發(fā)炎性介質(zhì)的釋放，是其基本的病理過(guò)程。大量研究表明，肺炎與腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor，TNF?α）、白介素?1（interleukin，IL?1）、IL?6、IL?8等有密切的關(guān)系，過(guò)度或失控的炎癥反應(yīng)能夠增加中老年人肺炎的易感性和嚴(yán)重性，是造成機(jī)體損傷的重要原因。因此，本文就此進(jìn)行綜述。

1 炎癥性衰老可以增加肺炎的易感性

多個(gè)流行病學(xué)研究表明，相比于年輕的健康成年人，年齡≥65歲個(gè)體的血液和組織中的炎性細(xì)胞因子水平較高。Franceschi等［2］將這種血液和組織中與年齡有關(guān)的炎性細(xì)胞因子增加的現(xiàn)象稱作“炎癥性衰老”。許多研究表明，老年人衰老后中IL?6、IL?8、免疫球蛋白和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，以及支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞較年輕人均有所增加［3］。Adams等［4］以老年馬為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于年輕馬，老年馬外周血中TNF?α，IL?6，IL?15的水平以及細(xì)胞核因子κB（nuclear factor kappa B，NF?κB）的活化水平更高。此外，有研究顯示，肺部感染或損傷時(shí)，IL?6水平明顯升高，其升高的程度與病情嚴(yán)重程度及死亡率明顯相關(guān)，可作為判斷病情預(yù)后及療效觀察的指標(biāo)之一［5?6］。因此，即使沒(méi)有明顯的感染跡象，老年人中炎癥細(xì)胞因子的水平也會(huì)增加，并且可能影響其肺炎的易感性和嚴(yán)重性。

1.1 炎癥導(dǎo)致肺部介導(dǎo)黏附和侵襲的受體上調(diào) 肺炎鏈球菌附著和入侵主要依賴于NF?κB的激活和宿主細(xì)胞表面蛋白的上調(diào)。炎癥存在時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)生新的受體，如血小板活化因子受體（platelet?activating factor re?ceptor，PAFr），多聚免疫球蛋白受體（po?lymeric immunoglobulin receptor，pIgR）和層粘連蛋白受體（laminin receptor，LR）等，參與炎癥反應(yīng)。肺炎鏈球菌壁與血小板活化因子都含有相同的活性基團(tuán)?磷酸膽堿，肺炎鏈球菌通過(guò)該基團(tuán)與活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面的PAFr結(jié)合，從而發(fā)生黏附作用。此外，肺炎鏈球菌也可以通過(guò)表面暴露細(xì)菌膽堿結(jié)合蛋白A（choline binding protein A，CbpA）的方式吸附pIgR和LR發(fā)生黏附作用。

最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，健康老齡小鼠肺部的pIgR、PAFr和LR表達(dá)水平明顯升高［7］。此外，通過(guò)連續(xù)給健康年輕小鼠注入炎癥介質(zhì)TNF?α，也可以充分增加其肺部的p IgR和PAFr水平。在肺炎早期，小鼠體內(nèi)pIgR和PAFr水平的增加可以增加細(xì)菌存活和復(fù)制的能力，其感染后48 h內(nèi)細(xì)菌數(shù)量同對(duì)照組相比高出了100倍。因此，炎癥可以增加宿主細(xì)胞表面受體表達(dá)，從而導(dǎo)致老年人肺炎球菌肺炎以及其他潛在呼吸道病原體肺炎的易感性和嚴(yán)重性增加。

1.2 衰老過(guò)程中肺部炎癥介質(zhì)的來(lái)源

NF?κB是炎癥信號(hào)通路的分子開(kāi)關(guān)，Salminen等［8］認(rèn)為，NF?κB信號(hào)通路可能調(diào)控炎性衰老的炎癥，許多全身慢性基礎(chǔ)疾病，如肥胖、2型糖尿病，以及衰老者體內(nèi)氧自由基的增加都可以激活NF?κB引起炎癥反應(yīng)。譬如脂肪組織已經(jīng)證明是炎癥介質(zhì)的重要來(lái)源，稱為脂肪因子［9］。在衰老、肥胖和2型糖尿病患者中，脂肪酸水平升高可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)［10］。除此之外，肺組織衰老過(guò)程中與年齡有關(guān)的內(nèi)在變化同樣也是炎癥介質(zhì)的來(lái)源。

黏膜上皮細(xì)胞，不僅是機(jī)體抵抗外來(lái)侵襲的屏障，還可以分泌炎癥介質(zhì)參與宿主防御［11?12］。它們代謝活躍，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，如IL?1，IL?6和IL?8，以及蛋白酶和生長(zhǎng)因子等，是肺部炎癥介質(zhì)的潛在來(lái)源［13］。有研究發(fā)現(xiàn)，體外誘導(dǎo)人類Ⅱ型肺泡黏膜上皮細(xì)胞（A549）系衰老可以造成IL?6和IL?8分泌增多以及衰老肺組織細(xì)胞PAFr、LR和細(xì)胞角蛋白10（cytokeratin 10，K10）表達(dá)增加，從而促進(jìn)細(xì)菌附著，增加肺炎球菌性肺炎的易感性［14］。

2 Toll樣受體在老年肺炎患者中的作用

炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)和協(xié)調(diào)，通過(guò)保守的病原相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）完成，如細(xì)菌的細(xì)胞壁模式識(shí)別受體（pattern?recognition receptors，PRRs），其中Toll樣受體（Toll?like receptors，TLRs）是PRRs中研究最廣泛的。TLRs在多種細(xì)胞中均有表達(dá)，如上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及固有性免疫系統(tǒng)細(xì)胞和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞。最新研究顯示，同對(duì)照組年輕小鼠相比，老年BALB／C小鼠肺部感染后TLR1、2和TLR4的水平較低［7］。因此可以推測(cè)，年齡相關(guān)性肺炎球菌肺炎的易感性與衰老小鼠肺組織中TLRs水平和功能的下降有關(guān)。此外，雖然衰老的巨噬細(xì)胞仍然具有吞噬入侵病原體的能力［15］，但是研究表明，TLRs刺激后，人類和小鼠外周血巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞在炎癥介質(zhì)的處理上可能存在缺陷，從而可以導(dǎo)致肺部反應(yīng)的降低。

2.1 肺組織中TLRs的表達(dá)及其功能

當(dāng)組織損傷時(shí)，宿主釋放細(xì)胞因子識(shí)別激活TLRs，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)隨之通過(guò)髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor?88，MyD88）和IL?1受體相關(guān)激酶1（IL?1 receptor associated kinase 1，IRAK1）等細(xì)胞質(zhì)中間體發(fā)生，最終激活NF?κB和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK），從而產(chǎn)生致炎因子、抗炎細(xì)胞因子、趨化因子和抗微生物肽［16］。值得注意的是，TLR2、4和TLR9可以識(shí)別肺炎球菌的組成部分，但只有TLR2和TLR4參與炎性細(xì)胞因子的合成。TLR9和MyD88基因缺陷的小鼠極其容易受到肺炎球菌的感染，由此可見(jiàn)TLRs在Toll／IL?1受體信號(hào)中起著非常重要的作用［17］。通過(guò)對(duì)缺陷小鼠的研究，我們同樣認(rèn)為，人類中關(guān)鍵的TLRs信號(hào)分子如MyD88、NF?κB必須調(diào)節(jié)蛋白（NF?κB essential modulator，NEMO）和白介素?1受體相關(guān)激酶4（interleukin?1 receptor?associated kinase 4，IRAK4）功能喪失能夠增強(qiáng)機(jī)體對(duì)肺炎球菌的易感性，并且造成菌血癥或腦膜炎等嚴(yán)重的并發(fā)癥。

2.2 衰老者的TLRs功能減退 衰老對(duì)人類TLRs功能的影響首先在脂多糖（li?popolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)人外周血單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞TLR4信號(hào)表達(dá)中得以證實(shí)。最近，van Duin等［18］使用流式細(xì)胞儀測(cè)定了81名年齡≥65歲個(gè)體外周血單核細(xì)胞中TLRs的表達(dá)和功能，同時(shí)選定了80名年齡在21～30歲的成年個(gè)體作為對(duì)照組。他們發(fā)現(xiàn)，衰老造成的細(xì)胞因子減少與TLR1表達(dá)降低相關(guān)，而TLR2的表達(dá)并不受影響。此外，最近的一項(xiàng)研究也顯示，老齡大鼠肺巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞在TLR2缺乏的情況下仍能產(chǎn)生TNF?α和INF?γ［19］。Renshaw等研究發(fā)現(xiàn)衰老C57BL／6小鼠脾巨噬細(xì)胞中TLRs介導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)物減少。他總結(jié)認(rèn)為，在LPS刺激后，衰老的細(xì)胞中絲裂原活化蛋白激酶如p38和JNK等水平的減少可以引起磷酸化水平的降低。衰老所致的TLRs功能障礙并不僅僅存在于巨噬細(xì)胞當(dāng)中，在人類和小鼠的樹(shù)突狀細(xì)胞中，其TLRs功能同樣也隨著年齡的增加而下降［20?21］。重要的是，老年人樹(shù)突狀細(xì)胞TLRs功能的降低可以導(dǎo)致流感疫苗接種后抗體反應(yīng)的下降，這表明TLRs功能的障礙可以降低疫苗的效用［20］。

3 抗炎治療可以降低老年CAP患者的死亡率

目前已經(jīng)證實(shí)老年CAP患者，炎癥反應(yīng)會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)，并且會(huì)導(dǎo)致不良的后果。老年患者血液循環(huán)中可溶性腫瘤壞死因子受體（soluble tumor necrosis factor receptors，sTNFRs）和C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）長(zhǎng)期出現(xiàn)表明老年患者炎癥反應(yīng)的延長(zhǎng)。導(dǎo)致炎癥狀態(tài)延長(zhǎng)的機(jī)制目前尚不清楚，可能與疾病的嚴(yán)重程度，老年人組織損傷和（或）組織損傷部位滲出液中巨噬細(xì)胞的聚集缺陷有關(guān)。此外，其他與年齡有關(guān)的缺陷，包括免疫抑制性CD4＋T細(xì)胞聚集或功能的下降和呼吸道上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β（transforming growth factor?β，TGF?β）產(chǎn)物的改變，都可能造成炎癥反應(yīng)的延長(zhǎng)。值得一提的是，長(zhǎng)期的炎癥狀態(tài)可能造成老年CAP患者基礎(chǔ)病變的加重以及一年內(nèi)死亡率的增加。近來(lái)一項(xiàng)關(guān)于50 119名平均年齡77.5歲男性的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，住院＜90 d的老年CAP患者，其充血性心力衰竭、心律失常等心血管事件的發(fā)病率顯著上升［22］。

鑒于長(zhǎng)期存在的炎癥狀態(tài)可以產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果，因此預(yù)防性應(yīng)用抗炎藥物對(duì)抑制急性感染期強(qiáng)大的促炎反應(yīng)極為有利，例如目前在肺炎球菌感染期可以使用類固醇和抗腫瘤壞死因子等藥物，從而有利于降低肺炎球菌性肺炎的嚴(yán)重程度。但是一些溫和的抗炎藥物，如非甾體抗炎藥，尚未發(fā)現(xiàn)有降低老年CAP嚴(yán)重程度的作用［23］。

4 他汀類藥物在老年CAP患者中的應(yīng)用

他汀類藥物臨床上應(yīng)用廣泛，其可以降低血漿膽固醇高達(dá)30%～55%。目前越來(lái)越明顯的證據(jù)表明，他汀類藥物還具有獨(dú)立于降脂功能之外強(qiáng)大的抗炎特性。一些回顧性研究和薈萃分析均發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有預(yù)防和治療感染性疾病的作用，可以有效地降低肺炎和敗血癥患者的死亡率［24?25］。此外，事先應(yīng)用他汀類藥物可以減少糖尿病患者CAP的患病風(fēng)險(xiǎn)。因此，他汀類藥物可以降低CAP高危人群潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)。腹腔注射他汀類藥物5 d能夠使PAFr表達(dá)水平降低，從而降低肺炎球菌溶血素的致病能力。此外，我們發(fā)現(xiàn)，口服他汀類藥物4周的老年BALB／c小鼠，其肺部和血液中的細(xì)菌負(fù)荷顯著降低。雖然他汀類藥物已被發(fā)現(xiàn)可以減輕LPS誘導(dǎo)的或體外單核細(xì)胞刺激所引起的炎癥反應(yīng)［26?27］，但許多研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的抗炎效果在活體感染期間并不明顯［28?29］。因此，他汀類藥物可能只是對(duì)某些病原體具有預(yù)防作用，并不能對(duì)所有感染性病原體起作用。此外，雖然他汀類藥物的耐受性良好，但神經(jīng)、肌肉和肝臟的可能并發(fā)癥也會(huì)限制其使用。

5 展望

炎癥介質(zhì)通過(guò)多環(huán)節(jié)參與老年肺炎的發(fā)生與發(fā)展，它在早期適當(dāng)?shù)募せ钣幸嬗谒拗鞯姆烙磻?yīng)，但過(guò)度激活將促進(jìn)肺炎進(jìn)行性加重，甚至導(dǎo)致死亡。所以尋找特異、敏感的炎癥介質(zhì)，以及簡(jiǎn)便的檢測(cè)方法將有助于危重患者的監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估，從而指導(dǎo)臨床治療。對(duì)老年肺炎患者早期應(yīng)用抗炎藥物治療，可以有效降低其患病及死亡風(fēng)險(xiǎn)，但目前臨床應(yīng)用尚有許多問(wèn)題亟待解決。因此深入研究炎癥介質(zhì)在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)中的活化機(jī)制，探索更具特異性的抗炎藥物具有重要意義。同時(shí)，抗炎藥物應(yīng)用時(shí)機(jī)的選擇及如何調(diào)整機(jī)體炎癥介質(zhì)的平衡，既不盲目抑制炎癥介質(zhì)活性，使其發(fā)揮生理效應(yīng)，又能避免它的過(guò)度激活造成的機(jī)體損害加重，仍需進(jìn)一步研究，利用基因工程達(dá)到靶點(diǎn)治療的目的也是繼續(xù)深入研究的方向。

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R 563.1

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.07.022

2013?10?22）

上海市衛(wèi)生局科研基金項(xiàng)目資助（2010082）；上海市干部保健局科研基金資助項(xiàng)目（2011GB24）；上海市醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)?？品謺?huì)項(xiàng)目基金（LN2011006）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心郊區(qū)三級(jí)醫(yī)院臨床能力建設(shè)項(xiàng)目（SHDC12013901）

200072上海市，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院（郭凱）；201306上海市，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院東院呼吸內(nèi)科（殷少軍）

殷少軍，Email：yinshaojun2010＠163.com