何小波 王曉燕

天麻素聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆療效分析

何小波 王曉燕

目的觀察天麻素與多奈哌齊聯(lián)合治療血管性癡呆的臨床治療效果。方法我們采用隨機(jī)、對(duì)照研究的方法，將48例老年血管性癡呆患者分為多奈哌齊組（對(duì)照組）、多奈哌齊聯(lián)合天麻素治療組（聯(lián)合治療組），觀察2組患者簡(jiǎn)易智能量表、日常生活功能量表、Hachinski缺血量表及腦電圖等指標(biāo)的變化，并觀察不良反應(yīng)。結(jié)果研究顯示2組癡呆量表評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分及腦電圖表現(xiàn)均有明顯改善，而藥聯(lián)合治療組改善更明顯，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論天麻素聯(lián)合多奈哌齊能改善血管性癡呆患者生活質(zhì)量及腦功能。

血管性癡呆；天麻素；多奈哌齊

在癡呆患者中，血管性癡呆（vascular dementia）的患病率位居第二，僅次于阿爾茨海默病，我國(guó)血管性癡呆年發(fā)病率約在5～9／1000人［1］。血管性癡呆病因明確，治療上除治療腦血管病危險(xiǎn)因素外，改善認(rèn)知功能對(duì)提高患者生活質(zhì)量有重要意義。本文就天麻素聯(lián)合多奈哌齊對(duì)血管性癡呆患者提高認(rèn)知功能的有效性、安全性進(jìn)行了探討，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年3月至2013年6月在老年病科及神經(jīng)內(nèi)科住院老年血管性癡呆患者48例，年齡62～83歲，平均（72.52±5.89）歲，其中男33例，女15例。隨機(jī)分為多奈哌齊治療組（對(duì)照組）及多奈哌聯(lián)合天麻素治療組（聯(lián)合治療組）。對(duì)照組24例，平均（72.67±5.78）歲，男17例，女7例；聯(lián)合治療組24例，平均（72.38±6.12）歲，男16例，女8例。2組年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有病例均行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini?mental state examina?tion，MMSE），Hachinski缺血量表（Hachinski ischemic score，HIS），日常生活功能量表（activity of daily living，ADL）檢查。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：所有病人符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)公布的我國(guó)關(guān)于《血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)草案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)要點(diǎn)中臨床很可能血管性癡呆：經(jīng)過評(píng)分量表評(píng)價(jià)后達(dá)到MMSE評(píng)分在10～26分，HIS評(píng)分≥7分，ADL在20～80分。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因所致癡呆；意識(shí)障礙、嚴(yán)重癡呆、重度失語(yǔ)等不能配合檢查或配合較差的，精神障礙，癲沎，明顯活動(dòng)性出血（腦出血、胃腸道出血等），對(duì)多奈哌齊、天麻素及相關(guān)成分過敏；其他不適合情況：如嚴(yán)重心（心動(dòng)過緩等）、肺（哮喘等）、腎等臟器功能不全，充分告知后患者不能接受該治療或不能堅(jiān)持完成該診療方案的。

1.3 治療方法 所有患者均行基礎(chǔ)治療：控制血壓、血糖，抗血小板聚集，調(diào)脂穩(wěn)定斑塊等藥物治療。對(duì)照組除上述基礎(chǔ)治療外，加用多奈哌齊（日本衛(wèi)材株式會(huì)社，安理申，5 mg／片），用法：每次5mg，1次／d，療程12月。聯(lián)合治療組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上，加用天麻素針（輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司，200 mg／2m l·支）600 mg，加入0.9%氯化鈉注射液，1個(gè)療程15 d，應(yīng)用2個(gè)療程，2療程間相隔5～7月；然后口服天麻素膠囊（昆明制藥集團(tuán)股份公司，50mg／粒），每次50mg，2次／d，療程1年（靜脈輸天麻素針期間停用）。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 認(rèn)知及生活評(píng)價(jià)：用MMSE評(píng)分值了解患者認(rèn)知狀態(tài)及癡呆程度狀態(tài)，ADL了解患者日常生活活動(dòng)自理能力。

1.4.2 腦電圖頻譜功率分析（EEG power spectrum a?nalysis，EPSA）：采用ZN5a00型數(shù)字化腦電監(jiān)護(hù)系統(tǒng)行腦電圖檢查，電極為頭皮盤狀電極。電極放置標(biāo)準(zhǔn)按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)10／20系統(tǒng)。常規(guī)掃描一般做單極導(dǎo)聯(lián)，參考電極為Cz。常規(guī)誘發(fā)試驗(yàn)采用睜閉眼試驗(yàn)、深呼吸等。記錄時(shí)間15～20 min。結(jié)果采樣選擇無眼動(dòng)無偽跡腦波30 s。結(jié)果分析軟件由數(shù)字化腦電監(jiān)護(hù)儀系統(tǒng)進(jìn)行分析，數(shù)值取平均值。計(jì)算出患者的α、θ、δ頻譜相對(duì)功率。

1.4.3 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：出院后1月、6月、12月門診或電話隨訪了解不良反應(yīng)時(shí)間、程度、持續(xù)時(shí)間等，判斷與研究藥物的關(guān)系，采取措施及干預(yù)效果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后MMSE、HIS、ADL、EPSA比較2組患者在治療前認(rèn)知狀態(tài)，缺血評(píng)分、ADL評(píng)分2組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療12月后2組的MMSE、ADL評(píng)分均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合治療組較對(duì)照組有更明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組治療前后MMSE，HIS，ADL，EPSA比較（s）

表1 2組治療前后MMSE，HIS，ADL，EPSA比較（s）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別MMSE（分）HIS（分）ADL（分）EPSA（%）α波θ波δ波對(duì)照組（n＝24）治療前16.13±4.53 11.21±2.48 43.54±9.18 25.90±4.93 37.14±7.48 21.91±5.80治療后18.58±4.49?—41.29±9.42?33.54±5.10?32.29±7.44?18.68±4.57?聯(lián)合治療組（n＝24）治療前16.96±4.20 10.83±2.37 42.33±9.30 26.20±4.68 35.40±7.57 22.82±5.94治療后21.29±3.99?△—35.54±8.83?△36.60±4.87?△27.35±7.54?△16.03±3.77?△

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 2組患者在服用多奈哌齊后共有3例（其中聯(lián)合治療組1例，對(duì)照組2例）自訴惡心，食欲下降等不適，程度較輕，可堅(jiān)持完成療程，療程完畢后復(fù)測(cè)體質(zhì)量無明顯減輕。整個(gè)過程中未出現(xiàn)藥物相關(guān)心血管事件、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，暈厥、血壓升高、肝腎功能損害等較嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

癡呆是老年常見病之一，嚴(yán)重影響患者及其家庭的生活質(zhì)量；而且缺血性卒中后的癡呆反過來可以增加卒中發(fā)生的概率，是影響卒中后生存率的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，從而形成惡性循環(huán)［2］。血管性癡呆位于癡呆原因第2位。血管性癡呆的病因除與多種維生素或營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足、受教育程度低，年齡、性別、遺傳等因素有關(guān)外，主要與高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病、腦卒中等基礎(chǔ)疾病及危險(xiǎn)因素相關(guān)。上述疾病或危險(xiǎn)因素的發(fā)病率隨年齡的增加及社會(huì)發(fā)展，血管動(dòng)脈粥樣硬化、管腔狹窄或閉塞至相應(yīng)心腦功能障礙，影響腦血流動(dòng)力學(xué)及局部神經(jīng)元血供，導(dǎo)致腦血管病發(fā)病率升高，血管性癡呆的發(fā)病率也呈逐漸增加趨勢(shì)［3］。血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制從功能學(xué)上講，可能有局部或廣泛額葉、顳葉、邊緣系統(tǒng)受累，導(dǎo)致記憶、執(zhí)行等高級(jí)腦功能受損。從神經(jīng)遞質(zhì)與影響因子或相關(guān)受體角度的機(jī)制研究表明：血管性癡呆除與膽堿能神經(jīng)元有關(guān)外，還與眾多因素有關(guān)，如胰島素生長(zhǎng)因子及其受體［4］，α1受體／β2受體自身抗體因素［5］等。乙酰膽堿（Ach）有研究表明腦脊液中的濃度減少與認(rèn)知功能減退有關(guān)［6］；血管性癡呆亦可累及膽堿能神經(jīng)元通路［7］；這為中樞性膽堿酶抑制治療血管性癡呆提供了理論基礎(chǔ)［8］。

多奈哌齊是一種可逆的中樞乙酰膽堿酯酶（ace?tylcholine esterase，AchE）抑制劑。它除了通過抑制AchE，增加Ach濃度從而改善認(rèn)知功能外，還有非Ach途徑的神經(jīng)保護(hù)作用［9］。多奈哌齊治療老年血管性癡呆的有效性及安全性在多篇文章中得到了證實(shí)［10］，本文以多奈哌齊作為血管性癡呆治療的陽(yáng)性對(duì)照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)多奈哌齊可以提高M(jìn)MSE評(píng)分、ADL評(píng)分等，與上述研究結(jié)果基本一致，有較好的重復(fù)性。此外，本文的一個(gè)新的觀察指標(biāo)，即EPSA，從神經(jīng)電生理及腦功能層面證實(shí)多奈哌齊可改善血管性癡呆患者的腦電活動(dòng)及相應(yīng)皮層的功能。慢波頻率的θ、δ波的功率的增加，從神經(jīng)電生理上可理解為大腦激活度或覺醒度不足；α波為生理波主要成分，其比例的降低提示局限性或廣泛性的腦功能降低。本研究結(jié)果顯示經(jīng)過多奈哌齊治療后患者α波功率比例上升，θ、δ波功率比例下降，提示腦功能較治療前有明顯改善。

天麻素化學(xué)名是4?羥甲基苯?β?D?葡萄吡喃糖苷，是天麻的主要活性成分之一，其藥理作用有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、鎮(zhèn)痛、腦保護(hù)（抗氧自由基、抑制興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性），改善循環(huán)（增加腦血流量），阻止血栓形成，抗遺忘，抗衰老等多種藥理作用［11］，是治療中風(fēng)的常見的輔助用藥。有研究表明，天麻素可顯著降低腦內(nèi)AchE的活性，并提高腦內(nèi)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性，從而增加腦內(nèi)Ach含量，提高腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)功能，從而提高學(xué)習(xí)記憶能力。天麻素能夠提高過氧化氫損傷后的細(xì)胞存活率，減少乳酸脫氫酶的漏出，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶活力，減少脂質(zhì)過氧化物如丙二醛含量，表現(xiàn)出抗氧化活性。天麻素還能夠顯著提高過氧化氫損傷后PC12細(xì)胞內(nèi)總ATP酶活性，推測(cè)其神經(jīng)保護(hù)作用與增強(qiáng)腦部神經(jīng)細(xì)胞供能也密切相關(guān)［12］。由此我們總結(jié)出天麻素不僅可以改善大腦血供，還可以從大腦抗自由基損傷、腦保護(hù)、提高Ach含量、減少海馬組織損傷等多方面有益于血管性癡呆的病程進(jìn)展。我們的研究亦表明天麻素聯(lián)用多奈哌齊后比單用多奈哌齊有更加明顯的改善患者智力狀態(tài)、生活能力作用。腦電圖結(jié)果提示聯(lián)合用藥組α波功率增加，θ、δ波功率減少較單獨(dú)應(yīng)用多奈哌齊更明顯，這從功能學(xué)上亦得到了佐證。此外，2組均出現(xiàn)不良反應(yīng)，可能與多奈哌齊有關(guān)，但均未影響治療過程及結(jié)果。

綜上所述，多途徑、多機(jī)制治療血管性癡呆，可防止病情進(jìn)一步進(jìn)展，改善認(rèn)知障礙，提高患者生活質(zhì)量。

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Clinical efficacy of gastrodin and donepezil on vascular dementia．

HE Xiao?bo．Department of Geriatrics；WANG Xiao?yan．Department ofNeurology，Renmin Hospital，Hubei University ofMedicine，Shiyan 442000，China

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of gastrodin and donepezil on vascular dementia.M ethodsForty?eight elderly patients were divided into two groups（the donepezil group vs the donepezil plus gastrodin group）random ly.Themini?mental state examination（MMSE），activity of daily living（ADL），Hachinski ischemic score and the EEG expression were evaluated and the adverse effectwas observed.ResultsThe cognitive function，the ability of activity of daily living，and the EEG expression were improved in two groups after treatment.The donepezil plus gastrodin group has evenmore better therapeutic effect compared with the donepezil group，which were inflected in higher score in MMSE，lower score in ADL，and higherαband relative power value and lowerθandδband relative power value in quanti?tative EEG.ConclusionsDonepezil plus gastrodin have even more better effect on vascular dementia.

vascular dementia；gastrodin；donepezil

R 749.13

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.07.017

2013?11?15）

442000湖北省十堰市，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院老年病科（何小波）；神經(jīng)內(nèi)科（王曉燕）

王曉燕，Email：glasses45＠163.com