李 明,王天曉

(河南大學藥學院,河南開封475004)

內源性硫化氫在腫瘤中的研究進展

李 明,王天曉*

(河南大學藥學院,河南開封475004)

硫化氫(hydrogen sulfide,H2S)是繼一氧化氮和一氧化碳之后的第三種氣體信號分子,參與體內多種生理及病理過程,具有廣泛的生物學效應。內源性H2S與腫瘤發(fā)生發(fā)展之間的關系已成為當前醫(yī)學領域的一項嶄新的研究課題。

硫化氫;氣體信號分子;腫瘤

硫化氫(Hydrogen sulfide,H2S)是繼一氧化氮(nitric oxide,NO)和一氧化碳(carbonic oxide,CO)之后發(fā)現的第三種氣體信號分子[1]。三百多年來,人類對H2S的研究主要集中于其毒性作用,直至上世紀90年代,人們才發(fā)現在生物體內有內源性H2S的生成,其在心血管系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)及胃腸道等組織器官發(fā)揮重要的病理生理學作用。近年來,H2S與腫瘤的關系也已引起廣泛關注。

1 內源性H2S的生成

內源性H2S的生成有多條途徑,在細胞漿內主要以L-半胱氨酸(L-cysteine,L-Cys)為底物,在胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase,CBS)和胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase,CSE)的作用下產生;在線粒體內,以β-巰基丙酮酸為底物,在巰基丙酮酸轉硫酶(mercaptopyruvate transsulphurase, MPST)的作用下產生。其中由CSE和CBS催化LCys生成H2S是其主要途徑[2-3]。機體內CSE和CBS的表達具有組織特異性,神經系統(tǒng)內主要有CBS,而沒有CSE,血管等具有平滑肌的組織上只有CSE表達而無CBS,肝臟和腎臟則同時表達有CBS和CSE[4]。機體中的H2S,l/3以H2S氣體形式存在,2/3以硫氫化鈉(Sodium hydrosulfide,Na HS)的形式存在,Na HS體內可解離為鈉離子和硫氫根離子,后者與體內氫離子結合生成H2S,H2S與Na HS之間存在動態(tài)平衡。

2 內源性H2S促進腫瘤細胞增殖抑制腫瘤細胞凋亡

H2S發(fā)揮生物學效應的重要機制是調節(jié)細胞的增殖和凋亡。H2S參與血管平滑肌細胞、血管內皮細胞、心肌細胞、神經細胞等近二十種細胞的增殖和凋亡,從而參與機體心血管、神經、內分泌、消化等眾多系統(tǒng)的生理及病理生理調節(jié)。H2S對于機體各系統(tǒng)細胞增殖的調節(jié)多表現為抑制增殖[5]。然而近年來研究發(fā)現,腫瘤細胞也能產生內源性H2S,并且腫瘤細胞依賴其生存生長。如在結腸癌和卵巢癌等腫瘤細胞中,內源性H2S則發(fā)揮促進細胞增殖的效應[6-7],從而促進腫瘤細胞的生存及生長。而H2S對細胞凋亡的調節(jié)則隨不同的生理及病理生理狀態(tài)而有所不同。如H2S誘導血管平滑肌細胞凋亡,參與維持血管的正常結構。在心肌細胞及神經元細胞中H2S可拮抗缺血、缺氧等因素誘導的細胞凋亡,發(fā)揮細胞保護作用[8-9]。在胰腺腺泡細胞和胰島細胞H2S多表現為誘導細胞凋亡[10]。但在腫瘤細胞中,內源性H2S能夠抑制化療藥物誘導的結腸癌細胞凋亡,前期研究[11]也發(fā)現,降低細胞內源性H2S水平可明顯促進肝癌Hep G2細胞凋亡。

在H2S調節(jié)細胞增殖和凋亡的分子機制研究中發(fā)現,PI3K/Akt信號通路是H2S發(fā)揮生物學效應的重要途徑。PI3K/Akt信號通路是細胞內重要的促增殖和抗凋亡通路,與人類多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關[12]。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)作為酪氨酸激酶和G蛋白偶聯受體的主要下游分子,催化產生第二信使3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)并激活Akt,活化的AKt引起下游與細胞周期及細胞凋亡相關的靶蛋白的磷酸化級聯反應,從而對細胞生長與存活、增殖與凋亡、血管生成及細胞遷移等多種生物過程起重要的調節(jié)作用。

3 內源性H2S調節(jié)腫瘤細胞的能量代謝

腫瘤細胞與正常細胞的能量代謝過程不同。腫瘤細胞即使在供氧充足的條件下,也主要依賴糖酵解提供能量,其耗糖速度遠大于正常細胞[13-15],腫瘤細胞這種獲取能量的特性被稱為“Warburg效應”。近年來,腫瘤代謝異常現象再次引起人們的重視,這種“Warburg效應”又開始成為腫瘤研究的焦點。

腫瘤細胞的糖酵解過程受多個酶的調節(jié),這為腫瘤治療提供了很多潛在的靶點。葡萄糖轉運蛋白1 (glucose transporter 1,GLUT1)作為轉運載體跨膜轉運葡萄糖,是糖代謝限速的第一步。GLUT1是葡萄糖轉運蛋白中最“活躍”的一個,幾乎在所有的腫瘤細胞都表達,而且在食管癌、胃癌、乳腺癌和結腸癌等多種癌組織中發(fā)現GLUT1表達上調[16-17],惡性腫瘤細胞通過調控GLUT1加速糖酵解,為腫瘤細胞提供更多能量。糖酵解過程的三個關鍵酶—己糖激酶(hexokinase,HK)、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶對腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有關鍵作用。HK是糖酵解的第一個限速酶,催化葡萄糖產生6-磷酸葡萄糖,后者不僅可經過氧化磷酸化或糖酵解生成ATP,還參與核苷酸等重要物質的合成[18]。與線粒體外膜連接的HKII具有抗凋亡的作用,抑制其活性則可誘導細胞凋亡,從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[19]。糖酵解的第二個限速反應由磷酸果糖激酶(phosphofructokinase, PFK)催化,活化的PFK-1可以增強糖酵解作用,促進腫瘤細胞的增殖。丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)是細胞糖酵解通路的另一個關鍵酶,也是在腫瘤發(fā)生中細胞糖代謝異常的關鍵酶。M2-PK在腫瘤細胞中高表達,切換M2-PK的表達至M1-PK亞型將導致Warburg效應的逆轉[20],同時M2-PK的核易位可以caspase依賴的方式誘導細胞凋亡[21-22]。乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)負責在糖酵解的最后一步將丙酮酸轉化為乳酸。抑制LDH將導致線粒體的呼吸作用受刺激而代償性地激活,從而抑制腫瘤的增殖和潛力形成。因此,調控上述這些酶的表達和活性可調控腫瘤細胞的增殖和凋亡。

德克薩斯大學醫(yī)學部的研究人員[6]發(fā)現,內源性H2S是結腸癌細胞代謝中的一個關鍵因子。結腸癌細胞內有CBS(胱硫醚-β-合成酶,cystathionine-βsynthase)的高表達,生成了大量的硫化氫,結腸癌細胞利用硫化氫來生成能量,從而進行分化、生長以及侵襲宿主。當采用化學方法阻斷CBS活性時,結腸癌細胞的生長會受到抑制;當將患者來源的結腸癌腫瘤細胞植入到“裸”鼠體內時,阻斷CBS同樣觀察到抗結腸癌效應。Sanjib等[7]研究發(fā)現,卵巢癌細胞中的CBS蛋白可促進細胞ATP的合成,降低卵巢癌細胞中CBS的表達可抑制細胞內ATP的生成。因此, CBS蛋白與腫瘤細胞糖酵解途徑關鍵酶之間的關系將成為研究的熱點,對于尋找腫瘤治療的新靶點及新的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。

4 內源性H2S與腫瘤細胞耐藥性的產生

腫瘤細胞的耐藥性是臨床腫瘤化療失敗的重要原因之一。因此,研究腫瘤耐藥性產生的新的作用機制,尋找新的作用靶點,對于克服腫瘤的耐藥性至關重要。研究發(fā)現,內源性H2S可能參與了耐熱肝癌細胞Hep G-2/tt的形成,而肝癌細胞耐熱后,容易產生多藥耐藥性。此外,在卵巢癌細胞中,CBS還可促進卵巢癌的發(fā)展進程并誘導耐藥性的產生[7]。由此可見,內源性H2S可能與腫瘤細胞多藥耐藥性的產生密切相關。那么內源性H2S是否是腫瘤細胞MDR產生的關鍵因素,內源性H2S及其產生體系是否能成為腫瘤細胞MDR重要的防治靶點,還有待進一步研究。

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[責任編輯 段金卯]

The Research Progress of the Endogenoas His in the Field of Cancei

LI Ming，WANG Tianxiao*
（Pharmaceutical College of Henan University，Kaifeng，Henan 475004，China）

Hydrogen sulfide（H2S）is the third gas signaling molecule following nitric oxide（NO）and carbon monoxide（CO）.H2S was involved in many physiological and pathological processes in vivo with a wide range of biological effects.Recently，the relations between the endogenous H2S and tumorigenesis has also become a new field of current medical research.

H2S；gas signaling molecule；tumor

Q756

A

1672-7606(2014)03-0226-03

2014-06-12

李明(1977—),女,河南商丘人,講師,從事藥理學教學與科研工作。

*通訊作者:王天曉(1975—),女,吉林長春人,博士,副教授,碩士生導師,從事生物制藥教學與科研工作。