談曉峰 高菊梅 韓年華

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是臨床上常見的以關(guān)節(jié)軟骨與骨質(zhì)侵襲破壞為特征的慢性自身免疫性疾病。RA的病理特征表現(xiàn)為慢性增生性滑膜炎。若滑膜炎持久反復(fù)發(fā)作，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)骨與軟骨的破壞，出現(xiàn)關(guān)節(jié)功能障礙，甚至殘廢。據(jù)統(tǒng)計，RA在我國的發(fā)病率為0.2%～0.4%，已成為導(dǎo)致勞動力喪失和致殘的主要疾病之一[1]。對于RA的發(fā)病機(jī)制未能完全認(rèn)識，因而缺乏根治性的治療措施。目前臨床治療RA主要通過藥物來減輕患者因關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等癥狀；同時控制疾病的發(fā)展，防止或減少關(guān)節(jié)骨的破壞，努力改善其生理功能[2]。甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸合成拮抗劑，屬于周期性特異性免疫抑制劑，抑制體液免疫和細(xì)胞免疫，具有直接抗感染作用，是目前治療RA的首選藥物[3]。但臨床治療中MTX仍具有一定的不良反應(yīng)，如何更有效的控制RA的病情，降低藥物的不良反應(yīng)，是臨床研究的熱點(diǎn)。文獻(xiàn)報道，羥氯喹(HCQ)即是有上述作用的藥物之一[4]。本研究觀察HCQ聯(lián)合MTX治療RA的臨床療效與安全性，旨在為臨床治療提供理論指導(dǎo)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月～2013年10月江蘇省揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院治療的40例RA患者，上述患者均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會關(guān)于RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且就診時關(guān)節(jié)腫脹數(shù)＞3個，關(guān)節(jié)壓痛數(shù)＞5個，每日晨僵時間＞30min，紅細(xì)胞沉降率(ESR)＞30mm/1h，類風(fēng)濕因子(RF)(+)，X線檢查示關(guān)節(jié)侵蝕改變。同時排除了以下情形者:（1）就診前有免疫抑制劑或激素類藥物使用史；（2）伴有重要臟器功能異?；蚬δ懿蝗?；（3）伴有MTX和(或)HCQ使用禁忌證；（4）處于孕期或哺乳期的女性。上述入選的RA患者中，男26例，女14例，年齡34～63歲，平均年齡（51.5±9.1）歲，病程 1.5～6.0 年，平均病程（3.9±1.2）年。

1.2 治療方法及觀察指標(biāo) 上述患者就診后給予口服MTX(上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號036131107)7.5mg/次，1次/周；口服HCQ(上海中西醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號140605)200mg/次，2次/d。治療期間若出現(xiàn)其他癥狀，給予對癥治療。且治療過程中定期檢查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與臨床指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋(CRP)、ESR和RF；臨床指標(biāo)包括晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)和雙手握力，并記錄就診時與治療6個月后的檢查結(jié)果以做分析。同時記錄上述患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。

1.3 療效評判標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與臨床指標(biāo)的變化情況參照以下標(biāo)準(zhǔn)評判臨床療效[6]:（1）明顯進(jìn)步:實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與臨床指標(biāo)改善＞75%；（2）進(jìn)步:實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與臨床指標(biāo)改善＞50%但＜75%；（3）改善:實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與臨床指標(biāo)改善＞30%但＜50%；（4）無效:實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與臨床指標(biāo)改善＜30%。明顯進(jìn)步+進(jìn)步病例=臨床顯效病例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件處理數(shù)據(jù)。正態(tài)計量資料采用“”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化 患者治療前CRP為（232.4±28.6）IU/mL、ESR為(80.5±6.1)mm/1h、RF 為（49.6±5.2）mg/L；治療 6個月后 CRP 為（146.7±17.3）IU/mL、ESR 為（48.2±5.3）mm/1h、RF 為（26.3±4.6）mg/L。治療前后以上指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.227，t=2.315，t=2.412，均P＜0.05）。

2.2 治療前后臨床指標(biāo)變化 患者治療前晨僵時間為（73.4±4.6）min、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)為（13.2±3.3）個、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)為（19.4±5.1）個和雙手握力為（45.7±6.7）mmHg；治療 6 個月后晨僵時間為（41.5±3.8）min、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)為（8.2±1.6）個、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)為（11.4±2.2）個和雙手握力為（75.4±9.6）mmHg。治療前后以上指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.302，t=2.276，t=2.258 和 t=2.334，均P＜0.05）。

2.3 治療后臨床療效 患者治療6個月后明顯進(jìn)步10例(25.0%)，進(jìn)步 19 例(47.5%)，改善 11 例(27.5%)，無效 0 例(0.0%)，臨床顯效病例為29例，臨床顯效率為72.5%。

2.4 治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況 患者治療過程中3例(7.5%)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉；2例(5.0%)白細(xì)胞減少；3例(7.5%)皮疹；2例(5.0%)肝功能異常。胃腸道反應(yīng)者經(jīng)對癥處理后均于2周內(nèi)緩解；白細(xì)胞減少者經(jīng)升白細(xì)胞治療后2周內(nèi)恢復(fù)正常；皮疹者未處理或僅作對癥處理后即恢復(fù)正常；肝功能異常者經(jīng)保肝治療后3周內(nèi)恢復(fù)正常。以上出現(xiàn)的不良反應(yīng)者經(jīng)處理后均恢復(fù)正常，不影響正常治療。

3 討論

RA是一種因關(guān)節(jié)炎癥和軟骨破壞而導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形與功能障礙的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，目前認(rèn)為主要是因關(guān)節(jié)滑膜持續(xù)炎性增殖，誘發(fā)滑膜組織中巨噬樣滑膜細(xì)胞的活化，繼而產(chǎn)生腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子，引起滑膜慢性炎癥的發(fā)生。TNF-α可進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)的骨與軟骨，引起關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生，從而影響患者生活甚至殘疾的發(fā)生。目前治療RA的藥物有糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥(NSAIDs)和改變病情藥物(DMARD)，均可起到緩解病情進(jìn)展，維持關(guān)節(jié)功能的作用。MTX屬于DMARD藥物，是二氫葉酸還原酶抑制劑，可減少細(xì)胞內(nèi)葉酸，進(jìn)而減少核蛋白的合成，起到抑制細(xì)胞增殖與復(fù)制的作用，具有直接抗炎的藥理學(xué)作用[7]。同時臨床觀察發(fā)現(xiàn)，單用1種DMARD治療RA的效果常不理想，2種或3種DMARD聯(lián)合治療效果較單一用藥的臨床效果好。如MTX與柳氮磺吡啶(SSZ)、羥氯喹(HCQ)聯(lián)合應(yīng)用，可明顯提高臨床療效，且不會明顯增加不良反應(yīng)[8]。

HCQ可抑制膽堿酯酶和單胺氧化酶的活性，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制成纖維細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的增殖，減少病變局部的炎性滲出，因而可減輕病變關(guān)節(jié)臨床癥狀，防止關(guān)節(jié)攣縮。與MTX聯(lián)用還可對關(guān)節(jié)、滑膜起到消腫止痛作用，增加關(guān)節(jié)的活動度。Fox[9]通過臨床研究認(rèn)為，HCQ可通過抑制T淋巴細(xì)胞的活性和阻礙抗原巨嗜細(xì)胞的產(chǎn)生而發(fā)揮臨床作用，可顯著降低患者體內(nèi)B細(xì)胞所合成的IgG水平，通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、影響細(xì)胞因子的釋放等機(jī)制起到抗風(fēng)濕的作用。本研究結(jié)果表明，HCQ聯(lián)合MTX治療RA可顯著降低患者CRP、ESR和RF水平(P＜0.05)；顯著改善患者晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)和雙手握力(P＜0.05)；治療后具有較高的臨床顯效率；且治療過程中不良反應(yīng)輕微，不影響正常治療。因此，HCQ聯(lián)合MTX是一種安全、有效的治療RA方案，可顯著改善患者臨床癥狀，且不良反應(yīng)輕微。

[1] 高克明，胡晶，周瓊竦.來氟米特聯(lián)用甲氨蝶呤與聯(lián)用羥氟喹治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效比較[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15(11):22-24.

[2] 龔媛.羥氯喹聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(5):802-803.

[3] 孫淑銀.羥氯喹聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效[J].求醫(yī)問藥，2013，11(9):286-287.

[4] 汪桂花，秦樹勇，劉云國.羥氯喹和甲氨蝶呤對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2010，26(8):1136-1137.

[5] 方利平.羥氯喹和甲氨蝶呤聯(lián)合治療老年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[J].江蘇醫(yī)藥，2012，38(22):2764-2765.

[6] 楊建坤，王永麗.來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8(10):74-75.

[7] 陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:848.

[8] 楊媛.甲氨蝶呤在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用[J].天津藥學(xué)，2009，21(4):58-61.

[9] Fox RI.Mechanism of action of hydmxychlomquine as an antirheum atic durg[J].Semin Arthtitis Rheum，2008，23:82.