董芊芊，王四旺

（1. 蘇州大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 蘇州 215123；2. 第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系藥物研究所，陜西 西安 710033）

血清同型半胱氨酸升高的疾病預(yù)警及其研究意義

董芊芊1，王四旺2

（1. 蘇州大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 蘇州 215123；2. 第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系藥物研究所，陜西 西安 710033）

綜述近年高同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）血癥的疾病預(yù)警及其研究的意義。查閱相關(guān)文獻(xiàn)和總結(jié)了相關(guān)研究結(jié)果，在分析的基礎(chǔ)上闡述了觀點(diǎn)和建議。Hcy是人體一種非必需氨基酸，系甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物；其血清中的參考值依性別、年齡不同有所差異，兒童4.8～15.0μmol/L，成人5～15μmol/L；高Hcy血癥與心腦血管病、糖尿病腎病等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。對此，深入研究高Hcy血癥與疾病危險(xiǎn)相關(guān)性，闡明其發(fā)病機(jī)制，建立診檢“H型疾病”和防治該類疾病的預(yù)警措施，篩查和研制其治療藥物以及豐富臨床治療策略具有重要意義。

同型半胱氨酸；心血管疾??；H型疾??；預(yù)警

近年來，國內(nèi)、外大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，血清中同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）水平與心腦血管病、糖尿病、腎病、肝硬化等有著密切關(guān)系[1-3]。如心血管病的危險(xiǎn)因素除高血脂、糖尿病、吸煙等外，高Hcy血癥已被廣泛接受成為一項(xiàng)新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，臨床中Hcy水平的監(jiān)測，對相關(guān)疾病的診斷、預(yù)防、治療和預(yù)后具有重要價值。

1 Hcy的產(chǎn)生與代謝

1.1 Hcy的產(chǎn)生

Hcy是一種含硫的非必需氨基酸，是甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，可存在于任何細(xì)胞中。甲硫氨酸在體內(nèi)與ATP作用轉(zhuǎn)變?yōu)镾-腺苷甲硫氨酸，去甲基后生成S-腺苷同型半胱氨酸，最終水解生成Hcy。正常成年人血清Hcy含量為5～15 μmol/L[4]，兒童為4.8～15.0μmol/L[5]，老年人＜16.0 μmol/L[6]；一般認(rèn)為血清Hcy含量超出參考值水平即為高Hcy血癥，并提示疾病預(yù)警。

1.2 Hcy的代謝途徑

正常情況下，Hcy的分解代謝主要通過以下2種途徑。（1）再甲基化途徑：重新甲基化生成甲硫氨酸，即甲硫氨酸循環(huán)，此過程需要葉酸、甜菜堿、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、維生素B12等；（2）轉(zhuǎn)硫化途徑：在胱硫醚-β-合成酶（CBS）的作用下與絲氨酸合成胱硫醚，再在胱硫醚酶作用下生成半胱氨酸，然后再進(jìn)一步分解；該途徑中酶的活性依賴于維生素B6。

2 Hcy水平升高的原因

2.1 遺傳因素

Hcy代謝參與的CBS、MTHFR所涉及相關(guān)基因缺陷可導(dǎo)致酶缺乏，相關(guān)基因如C667T突變引起酶活性下降亦可引起Hcy水平升高；而由這類遺傳代謝性障礙可致血清Hcy濃度持續(xù)大幅度升高，甚至超出正常值的10倍。

2.2 營養(yǎng)因素

代謝輔助因子如葉酸、維生素B6、維生素B12的缺乏，可影響CBS和MTHFR的合成受阻或活性降低，致使Hcy在體內(nèi)的代謝障礙而聚集于體內(nèi)，引起血清Hcy升高。我國居民飲食習(xí)慣多將食物煮熟或烹制后食用，如此可造成存在于蔬菜、肉類等食物中90%以上的葉酸被破壞，導(dǎo)致部分人群缺乏葉酸等維生素類成分；這一事實(shí)已被研究證實(shí)，血清中Hcy水平與這3種輔助因子的水平呈負(fù)相關(guān)[7]。

2.3 性別及年齡因素

研究表明[8]，成人Hcy水平存在年齡及性別差異，一般男性略高于女性，并隨年齡增長而逐漸升高。但絕經(jīng)后女性與男性間Hcy水平無明顯差異，提示雌激素水平與Hcy的代謝有關(guān)。

2.4 其他因素

張庭廷團(tuán)隊(duì)[9]證實(shí)，吸煙者體內(nèi)的Hcy水平顯著升高，同時，缺乏運(yùn)動、過量咖啡等也可能影響對五谷、蔬菜、水果、肉類的攝入而引起葉酸、維生素B6、維生素B12的缺乏，間接升高血清Hcy。另外，由于腎臟是代謝和清除Hcy的主要器官，所以腎功能不全或腎衰竭患者的Hcy代謝能力下降，體內(nèi)血清Hcy水平亦升高。

3 Hcy的臨床診斷價值

3.1 心腦血管病

伴有高Hcy血癥的原發(fā)性高血壓為H型高血壓[10]。研究顯示，H型高血壓患者的心血管危害事件發(fā)生率較非H型高血壓患者高出5倍，較正常人高出25～30倍；高Hcy血癥的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)比正常人高出約12倍[11]。其機(jī)制可能是：（1）高Hcy水平能刺激平滑肌細(xì)胞增殖。平滑肌細(xì)胞增殖促進(jìn)血管內(nèi)皮膠原組織增生、血管壁增厚，進(jìn)而導(dǎo)致血管重塑[12]。（2）內(nèi)皮源一氧化氮（NO）生成大量減少。血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的血管活性物質(zhì)NO可舒張血管平滑肌，當(dāng)出現(xiàn)高Hcy血癥時，Hcy與NO反應(yīng)生成Hcy化合物，同時產(chǎn)生大量超氧化物和氧自由基直接或間接減少NO、抑制了NOS的活性，從而抑制血管舒張功能和使外周血管阻力升高，從而引發(fā)高血壓[13]。（3）增加血小板的粘附和聚集，加速血凝塊形成，增加心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

3.2 糖尿病

糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，其重要的并發(fā)癥糖尿病腎病由腎臟微血管損傷引起，已成為晚期糖尿病患者主要死亡原因之一。研究表明，高Hcy血癥可誘導(dǎo)過氧化酶的合成與釋放，增強(qiáng)自由基活性，對血管內(nèi)皮細(xì)胞直接產(chǎn)生毒性，進(jìn)而誘發(fā)腎臟內(nèi)皮損傷，發(fā)生蛋白尿[3]。因此，Hcy水平不僅是心、腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，亦可能是糖尿病腎病等血管性疾病成因的重要機(jī)制。

4 Hcy水平的疾疾病預(yù)警意義及前景

綜上所述，高Hcy血癥伴隨著多種疾病尤其是心腦血管、遺傳和糖尿病腎病等疾病的危險(xiǎn)是不爭的事實(shí)。但至今血清Hcy指標(biāo)尚未列入國、內(nèi)外臨床疾病診斷常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目，這說明：（1）不同人群的血清Hcy水平正常值范圍的標(biāo)定是進(jìn)一步研究其與疾病相關(guān)性的基礎(chǔ)；（2）血清Hcy水平與疾病的關(guān)聯(lián)、特性和專屬性等尚需更深入的實(shí)驗(yàn)及流調(diào)研究；（3）闡明血清Hcy水平鑒別診斷疾病的程度、防治及其預(yù)后具有重要意義。

目前，業(yè)已證實(shí)血清Hcy水平與H型高血壓、腦卒中等發(fā)病密切相；還證實(shí)葉酸能夠改善高Hcy水平導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能紊亂，降低心血管病和腦梗死發(fā)病率[15]；而且相對或絕對缺乏B族維生素亦可導(dǎo)致Hcy水平升高。由此說明，在積極開展心腦血管疾病與Hcy水平關(guān)系的同時，建立高Hcy血癥動物模型篩查高效低毒防治H型高血壓、H型心腦血管等疾病的藥物，為臨床提供優(yōu)效治療藥物和策略將成為未來臨床醫(yī)藥科學(xué)重要的發(fā)展領(lǐng)域。

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（責(zé)任編輯：裘永強(qiáng)）

The disease warning of hyperhomocysteinemia and its research significance

DONG Qianqian1, WANG Siwang2
(1. College of Pharmaceutical Sciences, Soochow University, Suzhou 215123, China; 2. Institute of Materia Medica, School of Pharmacy, the Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, China)

To review the disease warning of hyperhomocysteinemia and its research significance in recent years, the paper accessed to relevant documents, summarized the research results and demonstrated our suggestions based on the analysis. Homocysteine (Hcy) is a non-essential amino acids in the human body. The normal range of serum Hcy varies in accordance with age and gender. Hyperhomocysteinemia is closed related to cardiovascular and cerebrovascular disease, diabetic nephropathy and other chronic diseases. In this regard, it is significant to clarify its pathogenesis, establish the diagnosis check of “H-type diseases”, screen and develop of drugs and accumulate clinical therapeutic strategies.

homocysteine; cardiovascular disease; H-type diseases; early warning

R4

A

1674-490X(2014)05-0089-03

2014-08-21

董芊芊（1993—），女，山東棗莊人，主要從事中藥學(xué)研究。E-mail: 563468887@qq.com