国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

轉(zhuǎn)錄后加工和蛋白質(zhì)修飾異常參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病理機(jī)制

2014-03-09 08:20:57眭維國侯顯良戴小良鄒貴勉綜述審校
醫(yī)學(xué)綜述 2014年17期
關(guān)鍵詞:糖基化激酶磷酸化

眭維國,侯顯良,戴小良,鄒貴勉(綜述),戴 勇※(審校)

(1.中國人民解放軍第181醫(yī)院腎臟科,廣西 桂林 541002; 2.廣西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,廣西 桂林 541004;3.中國人民解放軍第181醫(yī)院風(fēng)濕科,廣西 桂林 541002)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種累及多系統(tǒng)、多器官,具有多種自身抗體、復(fù)發(fā)和緩解交替出現(xiàn)的自身免疫性疾病,好發(fā)于中青年女性,發(fā)病年齡多為15~35歲。目前認(rèn)為,其發(fā)病機(jī)制主要與表觀遺傳修飾、基因表達(dá)異常、病毒感染、免疫異常、藥物、內(nèi)分泌物異常、p16基因啟動(dòng)子的甲基化、凋亡細(xì)胞的清除以及環(huán)境等各種內(nèi)外因素及其之間的相互作用有關(guān)。需長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑控制病情,SLE患者極易合并感染[1-3]。目前藥物用于SLE患者的治療雖有一定的效果,但治療現(xiàn)狀不容樂觀?;蚪M學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)及相關(guān)新技術(shù)的發(fā)展為SLE的研究提供了一個(gè)新的思維模式和研究平臺[4]。異常轉(zhuǎn)錄后信使RNA(mRNA)加工和翻譯后蛋白質(zhì)修飾與SLE的發(fā)生有密切聯(lián)系。

1 轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)

剛從DNA模板上脫離下來的mRNA稱為初級轉(zhuǎn)錄本,這種初級轉(zhuǎn)錄本往往要經(jīng)過加工才能成為有功能的RNA分子。加工的內(nèi)容包括切割、剪接、修剪、修飾和編輯等。RNA編輯是指在mRNA水平上改變遺傳信息的過程,具體說來,指基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的mRNA分子中,由于核苷酸的缺失、插入或置換,基因轉(zhuǎn)錄物的序列不與基因編碼序列互補(bǔ),使翻譯生成的蛋白質(zhì)的氨基酸組成,不同于基因序列中的編碼信息現(xiàn)象。前體mRNA通過可變剪接過程,將其內(nèi)含子去掉,外顯子被選擇性地組合、連接在一起,形成成熟的mRNA。RNA編輯和選擇性剪接是轉(zhuǎn)錄后RNA水平調(diào)控基因表達(dá)的重要機(jī)制,也是蛋白質(zhì)組多樣性的重要機(jī)制。通過這種機(jī)制基因可以表達(dá)出功能各異,甚至具有相互拮抗的功能和結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)亞型,使生物更好地適應(yīng)生存環(huán)境。異常的RNA編輯和剪接導(dǎo)致細(xì)胞合成功能紊亂的蛋白質(zhì),進(jìn)而導(dǎo)致疾病[5-6]。

1.1RNA編輯 Laxminarayana等[7-9]和Orlowski等[10]研究表明,在SLE患者T細(xì)胞中,磷酸二酯酶8A1、RNA編輯酶(adenosine deaminases acting on RNA,ADAR)2和蛋白激酶A的一個(gè)調(diào)節(jié)亞基(RIα)存在異常的mRNA編輯,發(fā)現(xiàn)SLE患者T細(xì)胞和用Ⅰ型干擾素激活的正常個(gè)體T細(xì)胞中的磷酸二酯酶8A1已知編輯位點(diǎn)呈現(xiàn)低編輯現(xiàn)象,ADAR2 mRNA的已知位點(diǎn)和新位點(diǎn)的編輯情況也被揭示,發(fā)現(xiàn)在23和24位點(diǎn)A到I編輯下調(diào),在-6和+30位點(diǎn)U到C編輯上調(diào)。另外,通過對RIα的cDNA序列和編碼區(qū)域內(nèi)相應(yīng)基因組DNA進(jìn)行對比分析,結(jié)果顯示,SLE患者T細(xì)胞的RIα轉(zhuǎn)錄突變頻率為1.22×10-3/bp,比正常個(gè)體T細(xì)胞的頻率高7.5倍。Wu等[11]發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的Fas mRNA編輯位點(diǎn),在SLE患者中該位點(diǎn)的編輯程度較正常對照者顯著增加。這種編輯是通過在特定位點(diǎn)插入一個(gè)腺嘌呤,導(dǎo)致一種新的有缺陷的Fas受體產(chǎn)生,而在人體細(xì)胞中這種有缺陷的Fas受體不能完成Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。雖然產(chǎn)生這些異常mRNA編輯的機(jī)制尚不完全清楚,但mRNA編輯酶(ADARs)可能在該過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[12]。

1.2選擇性剪接 Moulton等[13]發(fā)現(xiàn),在SLE患者T細(xì)胞中,可變剪接因子/剪接因子2結(jié)合在白細(xì)胞分化抗原3 ζ鏈(CD3ζ)的3′-UTR端參與CD3ζ pre-mRNA剪接過程。CD3ζ mRNA是由8個(gè)外顯子拼接而成的1.472 kb產(chǎn)物,它由長為492 bp的編碼區(qū)和1個(gè)外顯子Ⅷ編碼的下游長為906 bp的3′-UTR組成。采用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈技術(shù)對CD3ζ的非編碼區(qū)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)在拼接供體和受體位點(diǎn)間有一個(gè)344 bp的選擇性剪接產(chǎn)物。位于3′-UTR的剪接體由于使用了兩個(gè)內(nèi)在的剪接位點(diǎn)(5′和3′),使得在CD3ζ pre-mRNA剪接過程中刪除562個(gè)堿基(核苷酸672~1233),從而產(chǎn)生了344 bp選擇性剪接變體。由于344 bp CD3ζ剪接變體缺乏一個(gè)翻譯調(diào)控序列和兩個(gè)起關(guān)鍵作用的腺苷酸/尿苷酸富含元件,剪接變體的穩(wěn)定性和翻譯水平顯著低于906 bp 野生型(WT),從而導(dǎo)致CD3ζ在SLE患者T細(xì)胞中較正常對照者顯著下調(diào)。除CD3ζ pre-mRNA外,黏附分子CD44和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件調(diào)控因子的異常剪接也在SLE發(fā)病過程中起重要作用[14-15]。

2 蛋白修飾組

20種氨基酸組成自然界中絕大多數(shù)的蛋白質(zhì)。然而值得注意的是,人體中50%~90%的蛋白質(zhì)需要經(jīng)過翻譯后修飾,最常見的蛋白質(zhì)修飾方式有磷酸化、糖基化、乙?;?、泛素化和瓜氨酸化。翻譯后修飾從多個(gè)方面調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的物理和化學(xué)性質(zhì),包括一級和三級結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能(如酶的活性)等,以維持蛋白質(zhì)正常的結(jié)構(gòu)和生理活性。然而,一些異常的翻譯后修飾會產(chǎn)生新的抗原決定簇,從而使免疫系統(tǒng)對自身多肽失去免疫耐受性,產(chǎn)生自身免疫[16]。且越來越多的證據(jù)表明異常的翻譯后修飾參與SLE的病理過程。

2.1翻譯后修飾與信號通路異常 蛋白質(zhì)磷酸化是最常見、最重要的一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式,通過蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化,調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、細(xì)胞周期等諸多細(xì)胞過程,并可能參與和調(diào)控生物體內(nèi)的許多疾病。Taher等[17]應(yīng)用激酶微陣列技術(shù)建立SLE患者和健康對照組B淋巴細(xì)胞的激酶圖譜,結(jié)果顯示,大多數(shù)SLE患者B淋巴細(xì)胞的蛋白質(zhì)磷酸化圖譜呈現(xiàn)異常,與健康對照組相比,27種蛋白質(zhì)的磷酸化水平增高,34種蛋白質(zhì)的磷酸化水平降低,并進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SLE患者B淋巴細(xì)胞的磷脂酰肌醇3-激酶、促分裂素原活化蛋白、大鼠肉瘤蛋白同系物、黏附斑激酶、凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1、蛋白激酶C、蛋白激酶A、肝癌組織中表達(dá)的酪氨酸激酶和抗凝血酶受體活性發(fā)生改變,其中調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和分化的磷脂酰肌醇3-激酶的活性增加,調(diào)控細(xì)胞周期的抗凝血酶受體酶活性下降。此外,轉(zhuǎn)錄因子Elf-1的異常翻譯后修飾使得SLE患者T細(xì)胞中的CD3ζ表達(dá)水平下調(diào)和Fc受體γ鏈(FcRγ)水平上調(diào),進(jìn)而導(dǎo)致異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[18-19]。Elf-1的翻譯初始產(chǎn)物是相對分子質(zhì)量為68×103的蛋白質(zhì),對其進(jìn)行序列分析發(fā)現(xiàn)它存在多個(gè)糖基化位點(diǎn)和蛋白激酶C磷酸化位點(diǎn)。Elf-1經(jīng)過部分磷酸化和O-糖基化修飾后轉(zhuǎn)變成相對分子質(zhì)量為80×103的蛋白質(zhì),這種形式的Elf-1停留在細(xì)胞質(zhì)中,在細(xì)胞質(zhì)中可以進(jìn)一步磷酸化和O-糖基化修飾,轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄬Ψ肿淤|(zhì)量為98×103的蛋白質(zhì)形式并轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中。在細(xì)胞核中,轉(zhuǎn)錄因子Elf-1綁定到CD3ζ和FcRγ啟動(dòng)子的GGAA原件上,促進(jìn)CD3ζ的轉(zhuǎn)錄而抑制FcRγ的轉(zhuǎn)錄。然而在SLE患者T細(xì)胞中,相對分子質(zhì)量為80×103的Elf-1沒能正常地完成后續(xù)的修飾,使相對分子質(zhì)量為98×103形式的Elf-1減少或缺乏,從而使SLE患者T細(xì)胞中CD3ζ的表達(dá)減少,F(xiàn)cRγ的表達(dá)增加。

2.2翻譯后修飾與自身抗原 異常的蛋白質(zhì)翻譯后修飾是機(jī)體對自身蛋白質(zhì)喪失免疫耐受能力的一個(gè)重要原因。在細(xì)胞應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥和老化等情況下,機(jī)體蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾程度增加。蛋白質(zhì)的修飾受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié),即使產(chǎn)生了異常修飾的蛋白質(zhì),細(xì)胞也可通過各種蛋白酶加以降解,以免對人體自身造成損傷。然而,有些異常修飾后的蛋白質(zhì),在被蛋白酶降解過程中,改變酶的作用位點(diǎn),出現(xiàn)新的抗原表位而形成新的自身抗原,導(dǎo)致人體針對這些抗原的異常免疫應(yīng)答,出現(xiàn)各種自身免疫病。同樣,一些沒有實(shí)現(xiàn)正常的翻譯后修飾的蛋白質(zhì)也會影響免疫識別,如在SLE患者的血清中檢測到磷酸化和非磷酸化的SR蛋白(mRNA前體的剪接因子)的抗體[20]。另有研究發(fā)現(xiàn),SLE小鼠的一些腎臟蛋白存在異常的N-糖基化[21]。該異常是由于SLE小鼠的α-甘露糖苷酶Ⅱ存在缺陷,使蛋白質(zhì)缺乏復(fù)雜的N-聚糖分支,從而影響免疫系統(tǒng)對自身抗原的識別。

3 小 結(jié)

SLE是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病,生物學(xué)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的各個(gè)環(huán)節(jié)對狼瘡的發(fā)生、發(fā)展有重要影響。轉(zhuǎn)錄后RNA水平調(diào)控增加了蛋白質(zhì)組的多樣性,蛋白質(zhì)翻譯后修飾使蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜,調(diào)節(jié)更為精細(xì)。然而,異常的轉(zhuǎn)錄后mRNA加工和翻譯后蛋白質(zhì)修飾與人類疾病的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。通過對這一領(lǐng)域進(jìn)行研究,可以揭示SLE疾病發(fā)生和發(fā)展過程中基因表達(dá)的方式和蛋白質(zhì)修飾信號通路的開關(guān)機(jī)制,以獲得參與SLE發(fā)病的新關(guān)鍵因子,為SLE的診斷和治療提供新的方法和依據(jù),并有助于作為新靶點(diǎn)開發(fā)臨床診斷試劑盒和臨床治療藥物。

[1] Doria A,Zen M,Canova M,etal.SLE diagnosis and treatment:when early is early[J].Autoimmun Rev,2010,10(1):55-60.

[2] Navarro-Zarza JE,Alvarez-Hernández E,Casasola-Vargas JC,etal.Prevalence of community-acquired and nosocomial infections in hospitalized patients with systemic lupus erythematosus[J].Lupus,2010,19(1):43-48.

[3] Ruiz-Irastorza G,Olivares N,Ruiz-Arruza I,etal.Predictors of major infections in systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Res Ther,2009,11(4):R109.

[4] Sui W,Hou X,Che W,etal.The applied basic research of systemic lupus erythematosus based on the biological omics[J].Genes Immun,2013,14(3):133-146.

[5] Kwak S,Kawahara Y.Deficient RNA editing of GluR2 and neuronal death in amyotropic lateral sclerosis[J].J Mol Med(Berl),2005,83(2):110-120.

[6] Kaneko U,Toyabe S,Hara M,etal.Increased mutations of CD72transcript in B-lymphocytes from adolescent patients with systemic lupus erythematosus[J].Pediatr Allergy Immunol,2006,17(8):565-571.

[7] Laxminarayana D,Khan IU,Kammer G.Transcript mutations of the regulatory subunit of protein kinase A and up-regulation of the RNA-editing gene transcript in lupus T lymphocytes[J].Lancet,2002,360(9336):842-849.

[8] Laxminarayana D,Kammer GM.mRNA mutations of type 1 protein kinase A regulatory subunit alphain T lymphocytes of a subject with systemic lupus erythematosus[J].Int Immunol,2000,12(11):1521-1529.

[9] Laxminarayana D,O′Rourke KS,Maas S,etal.Altered editing in RNA editing adenosine deaminase ADAR2 gene transcripts of systemic lupus erythematosus T lymphocytes[J].Immunology,2007,121(3):359-369.

[10] Orlowski RJ,O′Rourke KS,Olorenshaw I,etal.Altered editing in cyclic nucleotide phosphodiesterase 8A1 gene transcripts of systemic lupus erythematosus T lymphocytes[J].Immunology,2008,125(3):408-419.

[11] Wu JM,Xie FL,Qian K,etal.FAS mRNA editing in Human Systemic Lupus Erythematosus[J].Hum Mutat,2011,32(11):1268-1277.

[12] Laxminarayana D,Khan IU,O′Rourke KS,etal.Induction of 150 kDa adenosine deaminase that acts on RNA(ADAR1) gene expression in normal T lymphocytes by physiological activation[J].Immunology,2007,122(4):623-633.

[13] Moulton VR,Tsokos GC.Alternative splicing factor/splicing factor 2 regulates the expression of the zeta subunit of the human T cell receptor-associated CD3 complex[J].J Biol Chem,2010,285(17):12490-12496.

[14] Tenbrock K,Juang YT,Gourley MF,etal.Antisense cyclic adenosine 5′-monophosphate response element modulator up-regulates IL-2 in T cells from patients with systemic lupus erythematosus[J].J Immunol,2002,169(8):4147-4152.

[15] Li Y,Harada T,Juang YT,etal.Phosphorylated ERM is responsible for increased T cell polarization,adhesion,and migration in patients with systemic lupus erythematosus[J].J Immunol,2007,178(3):1938-1947.

[16] Doyle HA,Mamula MJ.Autoantigenesis:the evolution of protein modifications in autoimmune disease[J].Curr Opin Immunol,2012,24(1):112-118.

[17] Taher TE,Parikh K,Flores-Borja F,etal.Protein phosphorylation and kinome profiling reveal altered regulation of multiple signaling pathways in B lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum,2010,62(8):2412-2423.

[18] Juang YT,Solomou EE,Rellahan B,etal.Phosphorylation and O-linked glycosylation of Elf-1 leads to its translocation to the nucleus and binding to the promoter of the T cell receptor zeta-chain[J].J Immunol,2002,168(6):2865-2871.

[19] Rellahan BL,Jensen JP,Weissman AM.Transcriptional regulation of the T cell antigen receptor zeta subunit:identification of a tissue-restricted promoter[J].J Exp Med,1994,180(4):1529-1534.

[20] Golan TD,Elkon KB,Gharavi AE,etal.Enhanced membrane binding of autoantibodies to cultured keratinocytes of systemic lupus erythematosus patients after ultraviolet B/ultraviolet A irradiation[J].J Clin Invest,1992,90(3):1067-1076.

[21] Hashii N,Kawasaki N,Itoh S,etal.Alteration of N-glycosylation in the kidney in a mouse model of systemic lupus erythematosus:relative quantification of N-glycans using an isotope-tagging method[J].Immunology,2009,126(3):336-345.

猜你喜歡
糖基化激酶磷酸化
蚓激酶對UUO大鼠腎組織NOX4、FAK、Src的影響
蚓激酶的藥理作用研究進(jìn)展
ITSN1蛋白磷酸化的研究進(jìn)展
黏著斑激酶和踝蛋白在黏著斑合成代謝中的作用
MAPK抑制因子對HSC中Smad2/3磷酸化及Smad4核轉(zhuǎn)位的影響
糖基化終末產(chǎn)物與冠脈舒張功能受損
組蛋白磷酸化修飾與精子發(fā)生
遺傳(2014年3期)2014-02-28 20:59:01
油炸方便面貯藏過程中糖基化產(chǎn)物的變化規(guī)律
糖基化終末產(chǎn)物對糖尿病慢性并發(fā)癥的早期診斷價(jià)值
精神分裂癥免疫球蛋白核心巖藻糖糖基化水平的檢測分析
灵宝市| 乌拉特前旗| 客服| 天津市| 综艺| 西林县| 陇南市| 南澳县| 深水埗区| 潮州市| 海晏县| 霸州市| 文登市| 那坡县| 措美县| 体育| 沛县| 宁德市| 浙江省| 思南县| 云霄县| 横峰县| 关岭| 宜昌市| 健康| 资中县| 松江区| 景洪市| 宜黄县| 龙游县| 时尚| 漳州市| 临沧市| 巴彦淖尔市| 察雅县| 元江| 乐亭县| 军事| 通海县| 麟游县| 阜康市|