王蓓 綜述 林玲 審校

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)，廣東 廣州 510000;2.海南省第三人民醫(yī)院，海南 三亞 572000)

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)是一種以血漿總膽固醇(total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平增高，皮膚或肌腱散發(fā)黃色瘤及早發(fā)冠心病為特征的常染色體顯性遺傳性疾?。?］。FH 可分為雜合子型和純合子型，雜合子FH 與純合子FH 的發(fā)病率分別約為0.5%～0.2%和0.000 1%，其治療包括藥物治療、血漿清除治療和肝移植。歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(European Atherosclerosis Society，EAS)于2013 年首次發(fā)表了FH 診治共識(shí)［2］，強(qiáng)調(diào)了早發(fā)現(xiàn)早治療的重要性。成人FH 患者一旦確診應(yīng)立即改變生活方式并開始藥物治療:(1)最大耐受劑量的他汀類藥物;(2)依折麥布;(3)膽汁酸螯合劑;(4)對(duì)于純合子患者及患有冠心病并對(duì)其他治療無效的雜合子患者采取血漿清除;對(duì)于兒童患者，基于生長(zhǎng)發(fā)育的考慮，無論純合子型還是雜合子型FH，2歲前均不宜應(yīng)用低脂飲食，藥物治療也要在8～10歲后考慮。非生活方式治療包括:(1)他汀類藥物;(2)依折麥布;(3)膽汁酸螯合劑;(4)純合子患者采取血漿清除法。近年來針對(duì)FH 新藥的研發(fā)取得很多突破，現(xiàn)將此方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 FH 治療目標(biāo)

在血脂異常干預(yù)以及心血管疾病的防治中，LDLC 的降低是一個(gè)替代終點(diǎn)，其降低膽固醇的目的并不在于降低膽固醇本身，最終目的在于減少不良心血管事件的發(fā)生，LDL-C 每降低1 mmol/L，5 年內(nèi)心血管病死率降低22%，總死亡率降低12%［2］。因此，與EAS血脂異常指南［3］提出血脂控制目標(biāo)一致，EAS 共識(shí)所推薦的FH 治療主要目標(biāo)仍是控制血漿LDL-C 水平。對(duì)于雜合子型FH 患者，LDL-C 的目標(biāo)為是至少降低至原血漿LDL-C 的50%，或成人LDL-C＜2.5 mmol/L，伴冠心病或糖尿病患者則為L(zhǎng)DL-C＜1.8 mmol/L;考慮到兒童正常生長(zhǎng)發(fā)育需要，共識(shí)將兒童FH 患者的LDL-C 目標(biāo)值放寬為＜3.5 mmol/L。

2 FH 治療措施

FH 患者一旦確診，必須立即接受治療。FH 患者及其家族成員均應(yīng)接受生活方式干預(yù)，包括戒煙、飲食及運(yùn)動(dòng)咨詢。其他措施包括藥物治療、血漿清除治療以及肝移植。

2.1 藥物治療

常用的調(diào)脂藥中可用于FH 治療的藥物包括:他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、煙酸類、膽汁酸螯合劑及普羅布考。新型的FH 治療藥物包括:米泊美生、洛美他派、PCSK9 抑制劑和膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑。

2.1.1 臨床常用的調(diào)脂藥

他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、煙酸類及膽汁酸螯合劑在藥品使用說明書中的適應(yīng)證中均列入了FH;普羅布考雖沒有將FH 列入適應(yīng)證，但已有上市后再評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)探討了其在FH 治療中的作用。(1)他汀類:他汀類藥物通過提高LDL-R 的活性而降低血漿LDL-C 水平，故對(duì)純合子型FH(LDL-R 僅為0%～30%)患者效果不明顯［4］，但日本2012 年發(fā)表的《FH 管理指南》［5］仍將他汀類藥物為所有FH 患者的一線治療藥物。他汀藥物可以降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，Goldberg 等［6］收集了2 146例臨床確診為FH 的患者，與未使用他汀相比，平均使用他汀類治療藥物8.5 年后可使其患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)性降低約80%，與一般人患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)性相似。他汀類藥物對(duì)血清膽固醇的降低作用呈劑量依賴性，因此EAS 共識(shí)建議對(duì)于成人從最大耐受劑量開始。然而，Avis 等［7］觀察到對(duì)于兒童雜合子型FH 隨著他汀劑量的增加LDL-C 的降低會(huì)更明顯，但是藥物毒副作用(消化系統(tǒng)癥狀、肌痛和肌溶解等)的發(fā)生率和嚴(yán)重性也會(huì)隨劑量的增加而升高，建議對(duì)于FH 患兒應(yīng)選擇低劑量他汀類藥物進(jìn)行治療。多數(shù)FH 患者單獨(dú)使用他汀類藥物難以達(dá)標(biāo)，且有些患者不能耐受他汀類的毒副作用，因此，盡管缺乏大規(guī)模的聯(lián)合用藥依據(jù)，EAS 共識(shí)仍推薦他汀與依折麥布聯(lián)合治療，對(duì)于高?；颊?，還可在此基礎(chǔ)上加用膽汁酸螯合劑，三藥聯(lián)合治療。(2)膽固醇吸收抑制劑:依折麥布是目前上市的唯一一種膽固醇吸收抑制劑，單獨(dú)使用可使LDL-C 水平下降15%～20%，與他汀類聯(lián)合使用可使LDL-C 水平下降60%～70%［2］。常見不良反應(yīng)為頭痛、腹痛和腹瀉，不良反應(yīng)輕微且呈一過性。本品可單獨(dú)或聯(lián)合他汀類治療雜合子型FH，但在治療純合子型FH 患者時(shí)須聯(lián)合他汀類。ENHANCE(Ezetimibe and simvastatin in Hypercholesterolemia enhances Atherosclerosis Regression)研究［8］共入選720例30～75歲的雜合子型FH 患者，隨機(jī)分為依折麥布10 mg/辛伐他汀80 mg 聯(lián)合治療組(n=357)或辛伐他汀80 mg 單獨(dú)治療組(n=363)，經(jīng)2 年治療后，前者LDL-C 水平比后者降低了17%(58% vs 41%，P＜0.01)。而Robinson 等［9］的研究表明，與單獨(dú)使用他汀類藥物相比，聯(lián)合使用依折麥布可以降低心血管疾病的發(fā)生。(3)膽汁酸螯合劑:膽汁酸螯合劑通過阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)而阻止膽汁酸或膽固醇從腸道吸收，并增強(qiáng)肝臟中膽固醇向膽汁轉(zhuǎn)化，促進(jìn)膽固醇降解，可使LDL-C 水平下降約20%［10］，常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)如惡心、腹脹、便秘等。臨床常用的膽汁酸螯合劑為考來烯胺、考來替泊及考來維侖。膽汁酸螯合劑主要與膽汁酸結(jié)合于腸道而較少被人體吸收，因此被認(rèn)為具有較高的安全性［10］。EAS 推薦膽汁酸螯合劑與他汀類藥物聯(lián)合用于FH 患者。(4)普羅布考:普羅布考通過抑制HMG-CoA 還原酶，使LDL-C 合成減少，并通過受體及非受體途徑增加LDL 的清除，使血漿LDL-C 水平降低，且可改善內(nèi)皮功能，穩(wěn)定甚至消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，降低FH 患者心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［11］。其常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率大約為10%，且隨著治療不良反應(yīng)逐漸減輕。Yamashita 等［11］對(duì)長(zhǎng)期使用普羅布考與降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)性之間的關(guān)系進(jìn)行對(duì)照研究，將400例雜合子型FH 患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組是在對(duì)照組的使用基礎(chǔ)上加用普羅布考治療。5 年后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，加用普羅布考的雜合子型FH 患者心血管疾病發(fā)生率較前者較低10%(25% vs 15%)。同時(shí)，Yamashita 等也發(fā)現(xiàn)普羅布考可降低血漿HDL-C 水平，但該作用與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無顯著關(guān)系。

2.1.2 FH 的新型治療藥物

盡管如此，仍有很多患者不能通過上述藥物達(dá)到或維持正常的LDL-C 水平，從而推動(dòng)了治療FH 的新型藥物的發(fā)展，如米泊美生、洛美他派、PCSK9 抑制劑及膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑。其中米泊美生和洛美他派是針對(duì)純合子型FH 的新型治療藥物。(1)米泊美生(mipomersen):米泊美生是一種具有20個(gè)堿基的硫代磷酸寡核苷酸，具有核糖核酸酶活性，通過破壞特定的ApoB100 信使核糖核酸抑制其對(duì)下游蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)譯，進(jìn)而破壞VLDL 在肝臟內(nèi)的組裝，降低循環(huán)中致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白的濃度。米泊美生于2013 年1 月29 日獲得美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于純合子型FH 的輔助治療，它能夠降低ApoB、LDL-C、TC 和非高密度脂蛋白膽固醇。臨床試驗(yàn)已證實(shí)其在輔助治療FH、降低LDL-C 方面有快速確切、比較顯著的臨床療效。最常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)、流感樣癥狀及免疫原性反應(yīng)。導(dǎo)致停藥的最常見的不良反應(yīng)為肝毒性，美國(guó)FDA 也在其說明書中加了黑框警告，米泊美生可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，增加脂肪肝的發(fā)生率，治療期間如谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)大于正常上限值3 倍則停止用藥［12］。Dixon 等［13］報(bào)道了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，將34例平均年齡為13歲的純合子型FH 患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，分別給予200 mg，1 周/次的米泊美生或安慰劑皮下注射，觀察26 周后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組可將LDL-C 水平降低約24.7% (17.7%～31.6%)。但尚無臨床數(shù)據(jù)表明其對(duì)心血管疾病的發(fā)生率和病死率的影響［14］。(2)洛美他派(lomitapide):洛美他派可直接結(jié)合并抑制微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(microsomal triglyceride transport protein，MTTP)，抑制乳糜微粒和VLDL 的合成，使血漿LDL-C 水平降低，2012 年12 月21 日FDA 批準(zhǔn)洛美他派上市。該藥為膠囊劑，推薦用法為開始治療時(shí)5 mg，1 次/d，隨后根據(jù)安全性和耐受性逐漸調(diào)整劑量;2 周后增加至每天10 mg;隨后每隔四周增加至20 mg，40 mg，直至最大推薦劑量每天60 mg。洛美他派可引起轉(zhuǎn)氨酶升高和肝臟脂肪變性，F(xiàn)DA 建議定期檢查肝功并觀察肝損傷的臨床癥狀，必要時(shí)停止用藥［15］。Lyseng-Willliamson 等［16］對(duì)純合子型FH 患者進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用洛美他派治療可使純合子型FH 患者的LDL-C 水平與治療前相比下降超過50%。29例純合子型FH 患者服用最大劑量的洛美他派(60 mg/d)，并分別在服用后26 周(有效期)、56 周和78周時(shí)(26～78 周被認(rèn)為是安全期)評(píng)價(jià)LDL-C 的下降程度，結(jié)果顯示:治療26 周、56 周與78 周時(shí)，LDL-C水平分別下降至基線水平的50%、44%和38%［17］。FDA 已要求洛美他派要進(jìn)行3 項(xiàng)上市后的再研究:①動(dòng)物研究以評(píng)價(jià)其在兒童及青少年中的潛在毒性作用;②觀察長(zhǎng)期使用洛美他派在純合子型FH 患者中的安全性;③加強(qiáng)藥物安全監(jiān)視以觀察洛美他派的致畸、致癌及肝損害作用［18］。(3)PCSK9 抑制劑:PCSK9是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的、調(diào)節(jié)LDL-R 表達(dá)的絲氨酸蛋白酶，通過阻斷LDL-R 從內(nèi)涵體到細(xì)胞表面再循環(huán)而介導(dǎo)LDL-R 降解。PCSK9 抑制劑可以增強(qiáng)LDL-R 的活性，用于雜合子型FH 的治療，可降低血漿LDL-C 水平和冠心病的發(fā)生率［19］。目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的PCSK9 抑制劑包括:PCSK9 單克隆抗體類、反義寡核苷酸類及小分子干擾PCSK9 類抑制劑，均屬于抗體、注射劑型，后兩者還處于的Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。PCSK9 單克隆抗體類抑制劑，包括 REGN727/SAR236553(alirocumab)、AMG145 (evolocumab)和RN316/PF04950615 等均已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)［20］，其中REGN727/SAR236553 已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，前兩者為完全的人單克隆抗體，后者為半合成的人單克隆抗體。REGN727/SAR236553 和AMG145 對(duì)雜合子型FH 患者的血漿LDL-C 水平的降低作用均呈劑量依賴性，目前尚無RN316/PF04950615 在FH 患者中的研究報(bào)道。Stein 等將77例正在服用他汀類治療的雜合子型 FH 隨機(jī)分為5 組，分別給予 REGN727/SAR236553 150 mg/4 周、200 mg/4 周、300 mg/4 周、150 mg/2 周及安慰劑皮下注射，12 周后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)安慰劑組相比，給予REGN727/SAR236553 治療的血漿LDL-C 濃度隨著其使用劑量的不同有不同變化:150～300 mg/4 周可將LDL-C 水平降低29%～43%，150 mg/2周可降低68%［20］。RUTHERFORD 試驗(yàn)［21］將168例雜合子型FH 患者隨機(jī)分入AMG145(350 mg或420 mg)組或安慰劑組，觀察12 周后發(fā)現(xiàn)AMG145可明顯降低LDL-C 水平(與對(duì)照組相比350 mg 組降低43%，420 mg 組降低55%)，且無明顯毒副作用，接受大劑量及小劑量AMG145 的病人，分別有80%及70%病人LDL-C 達(dá)到目標(biāo)水平(＜100 mg/mL)，分別有65%及44%病人LDL-C 低達(dá)＜70 mg//mL。目前進(jìn)行的已完成的臨床試驗(yàn)尚未發(fā)現(xiàn)此類藥物有明顯的毒副作用，較常見的不良反應(yīng)為注射部位的不良反應(yīng)，但反應(yīng)輕微且短暫［20］。(4)膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑:膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)催化HDL 上的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)到富含ApoB 的脂蛋白VLDL 和LDL 上，再被肝臟的VLDL 及LDL 受體攝取入肝細(xì)胞。CETP 抑制劑的作用機(jī)制是抑制HDL 轉(zhuǎn)化為VLDL 和LDL，降低血漿VLDL 和LDL，并升高HDL。早期進(jìn)入FH 臨床試驗(yàn)的CETP 抑制劑為托徹普(torcetrapib)，由于其毒副作用(升高收縮壓、降低血鉀、升高血鈉及醛固酮等)較明顯且可增加心血管疾病發(fā)生率，現(xiàn)已被棄用［16］。近年來新的CETP 抑制劑安塞曲匹(anacetrapib)問世，與托普徹相比，安塞曲匹不改變血壓、電解質(zhì)和醛固酮水平，但目前尚無臨床數(shù)據(jù)表明其是否會(huì)影響心血管事件的發(fā)生率［22］。有關(guān)安塞曲匹在雜合子型FH 患者中的臨床研究正在進(jìn)行中［22］。

2.2 血漿清除治療

終生采取血漿清除治療被認(rèn)為是純合子型FH 患者的有效治療手段之一［23］，這是由于他汀類、膽固醇吸收抑制劑等藥物均是通過提高LDL-R 的活性來發(fā)揮作用，對(duì)于LDL-R 缺乏的純合子型FH 患者效果不明顯。FDA 批準(zhǔn)將血漿清除治療用于純合子型FH 患者及經(jīng)藥物治療后TC 水平持續(xù)＞10.5 mmol/L，或有心肌損害經(jīng)藥物治療6 個(gè)月后血漿TC 水平不能降低至6.5 mmol/L 的雜合子型FH 患者［9］。使用頻率根據(jù)血漿LDL-C 濃度調(diào)整，一般為1～2 周/次，確保純合子型FH 和雜合子型FH 的LDL-C 濃度分別＜6.5 mmol/L和＜2.5 mmol/L，或與未使用血漿清除治療之前相比，LDL-C 水平降低65%左右［24］。

2.3 肝移植

對(duì)于不能耐受血漿清除治療或效果不理想的年輕純合子型FH 患者可考慮肝移植［25］。其原理是體內(nèi)3/4 的LDL-R 在肝臟中表達(dá)，應(yīng)用能表達(dá)正常LDLR 的正常肝組織替代自體肝組織，從而恢復(fù)體內(nèi)對(duì)大部分血漿LDL-C 的攝取，手術(shù)成功的關(guān)鍵在于移植后肝臟中LDL-R 的表達(dá)數(shù)量［16］。

肝移植是一個(gè)明確的可用于純合子型FH 的治療手段，其最佳治療時(shí)期是在心血管事件發(fā)生以前，但由于肝移植的并發(fā)癥，包括短期的術(shù)中并發(fā)癥、感染和排斥反應(yīng)，及長(zhǎng)期的原發(fā)性硬化性膽管炎、血管及膽道并發(fā)癥、慢性肝炎及免疫抑制等，目前仍推薦在心血管疾病發(fā)生后再考慮使用此治療方法［16］。目前純合子型FH 的早期診斷率低、肝臟供體不足及術(shù)后的排斥反應(yīng)限制了該治療手段的臨床使用。

3 總結(jié)

FH 是最常見的遺傳性代謝異常性疾病之一，嚴(yán)重危害患者的健康，使患者及家庭承擔(dān)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此家族高膽固醇血癥的早發(fā)現(xiàn)和早治療尤為重要。近年來新藥的發(fā)展為FH 的治療帶來了更多的希望，對(duì)FH 患者的治療、提高生活質(zhì)量起到很大促進(jìn)作用。

［1］李燕，楊毅寧.家族性高膽固醇血癥與早發(fā)冠心病研究進(jìn)展［J］.中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2011，10 (3):302-307.

［2］Nordestgaard B，Chapman M，Humphries S，et al.Familial hypercholesterolemia is underdiagnosed and undertreated in the general population:guidance for clinicians to prevent coronary heart disease:consensus statement of the European Atherosclerosis Society［J］.Eur Heart J，2013，34(45):3478-3490a.

［3］European Association for Cardiovascular Prevention ＆ Rehabilitation，Reiner Z，Catapano AL，et al.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias:the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC)and the European Atherosclerosis Society (EAS)［J］.Eur Heart J，2011，32(14):1769-1818.

［4］Marais AD，Blom DJ.Recent advances in the treatment of homozygous familial hypercholesterolaemia［J］.Curr Opin Lipidol，2013，24(4):288-294.

［5］Harada-Shiba M，Arai H，Oikawa S，et al.Guidelines for the management of familial hypercholesterolemia［J］.J Atheroscler Thromb，2012，19(12):1043-1060.

［6］Goldberg AC，Robinson JG，Cromwell WC，et al.Future issues，public policy，and public awareness of familial hypercholesterolemia:recommendations from the National Lipid Association Expert Panelon Familial Hypercholesterolemia［J］.J Clin Lipidol，2011，5(3 Suppl):S46-S51.

［7］Avis HJ，Hutten BA，Gagné C.Efficacy and safety of rosuvastatin therapy for children with familial hypercholesterolemia［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55(11):1121-1126.

［8］Kastelein JJ，Akdim F，Stroes ES，et al.Simvatatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia［J］.N Engl J Med，2008，58:1431-1443.

［9］Robinson JG.Management of familial hypercholesterolemia:a review of the recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia［J］.J Manag Care Pharm，2013，19(2):139-149.

［10］Sjouke B，Kusters DM，Kastelein JJ，et al.Familial hypercholesterolemia:present and future management［J］.Curr Cardiol Rep，2011，13 (6):527-536.

［11］Yamashita S，Hbujo H，Arai H，et al.Long-term probucol treatment prevents secondary cardiovascular events:a cohort study of patients with heterozygous familial hypercholesterolemia in Japan［J］.J Atheroscler Thromb，2008，15(6):292-301.

［12］Watts GF，Gidding S，Wierzbicki AS，et al.Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolemia from the International FH Foundation［J］.J Clin Lipidol，2014，2(19):1-14.

［13］Dixon DL，Sisson EM，Butler M，et al.Lomitapide and mipomersen:novel lipid-lowering agents for the management of familial hypercholesterolemia［J］.J Cardiovasc Nurs，2013，13:1-6.

［14］Ziajka PE.Management of patients with homozygous familial hypercholesterolemia［J］.Am J Manag Care，2013，19(13):S251-S256.

［15］靳松，李春杏，朱珠.治療家族性高膽固醇血癥新藥——洛美他派［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2013，11(48):1972-1974

［16］Lyseng-Williamson KA，Perry CM.Lomitapide:a guide to its use in adults with homozygous familial hypercholesterolemia in the EU［J］.Drugs Ther Perspectives，2013，29(12):373-378.

［17］Wilkinson MJ，Davidson MH.Recent developments in the treatment of familial hypercholesterolemia:a review of several new drug classes［J］.Curr Treat Options Cardiovasc Med，2013，15(6):696-705.

［18］Hovingh GK，Davidson MH，Kastelein JJ，et al.Diagnosis and treatment of fa-milial hypercholesterolaemia［J］.Eur Heart J，2013，34 (13):962-971.

［19］Seidah NG.Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9)inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia and other pathologies［J］.Curr Pharm Des，2013，19:3161-3172.

［20］Michel Farnier.PCSK9:from discovery to therapeutic applications［J］.Arch Cardiovasc Dis，2014，107 (1):58-66.

［21］范鳴.PCSK9 抑制劑類降血脂藥evolocumab 在Ⅱ期臨床研究中獲陽性結(jié)果［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2013，37(11):607-608.

［22］Hovingh GK，Davidson MH，Kastelein JJ，et al.Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia［J］.Eur Heart J，2013，34:962-971.

［23］Maiorana A，Nobili V，Calandra S，et al.Preemptive liver transplantation in a child with familial hypercholesterolemia［J］.Pediatr Transplant，2011，31(4):e25-e29.

［24］Raal FJ，Santos RD.Homozygous familial hypercholesterolemia:current perspectives on diagnosis［J］.Atherosclerosis，2012，223(2):262-268.

［25］Moini M，Mistry P，Schilsky ML.Liver transplantation for inherited metabolic disorders of the liver［J］.Curr Opin Organ Tranplant，2010，15:269-276.