邊 界，吳敬波

(瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)為一組在淋巴系統(tǒng)疾病中更多見(jiàn)，其病理形態(tài)結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特征、遺傳表形均不同于霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)異質(zhì)性的惡性病變。近20年來(lái)，NHL成激增趨勢(shì)，成為威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一。目前對(duì)于NHL發(fā)病機(jī)理的研究已經(jīng)深入到分子水平?；蚨鄳B(tài)性對(duì)NHL的病因、進(jìn)展、預(yù)后，鑒別診斷方面的影響逐漸成為研究熱點(diǎn)。本文就與NHL的發(fā)病機(jī)理可能具有重要影響的相關(guān)基因腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和白介素10(interleukin 10，IL-10)多態(tài)性的研究進(jìn)展做一綜述。

1 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)

腫瘤壞死因子是一類(lèi)由免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)和淋巴毒素(LTα，TNF-β)。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，TNF-β主要由淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生，它們雖然來(lái)源于不同的細(xì)胞，但是生物學(xué)效應(yīng)極為相似。TNF-α是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)T細(xì)胞增殖和分化，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的分泌，提高巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的吞噬能力[1]。有研究表明，腫瘤壞死因子既可殺傷腫瘤細(xì)胞也可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和浸潤(rùn)，作用呈雙向性[2-4]。趙洪云等[5]比較了96例 NHL患者與72例對(duì)照組的TNF-308 基因型的分布, 發(fā)現(xiàn)TNF-α基因型與NHL無(wú)關(guān),但TNF-α基因型與NHL發(fā)病易感性有關(guān)。而 Wu 等[6]則認(rèn)為T(mén)NF-α基因型與NHL有關(guān)。有研究[7]報(bào)道在NHL的Ⅲ～Ⅳ期的TNF-α水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期。Warzocha等[8]利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)了140例淋巴瘤患者(124例NHL和18例HL患者)循環(huán)血液中TNF和其受體，發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤患者血清中TNF和其受體均顯著增加，并且較高水平的TNF和其受體與淋巴瘤患者的不良預(yù)后有關(guān)。Sappino等[9]檢測(cè)了58例淋巴瘤患者淋巴組織中TNF基因表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)TNF基因表達(dá)的增加與患者發(fā)熱、惡病質(zhì)等并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)。因此血清中TNF可以作為評(píng)估淋巴瘤發(fā)病和預(yù)后的標(biāo)志物。國(guó)際淋巴瘤流行病學(xué)協(xié)會(huì)一個(gè)薈萃分析(1989—2005年的14個(gè)病例對(duì)照研究中涉及7 999例NHL和8 452例對(duì)照)發(fā)現(xiàn)DLBCL和LTA 252A>G/TNF-308A的基因變異或其他連鎖不平衡，可能參與了NHL的發(fā)病[10]。在一項(xiàng)針對(duì)國(guó)人的病例對(duì)照研究中(514例NHL和557例非腫瘤患者)，通過(guò)TaqMan基因型檢測(cè)6個(gè)與炎癥和免疫相關(guān)基因(TNF rs1799964T>C,LTA rs1800683G>A,IL-10 rs1800872T>G,LEP rs2167270G>A,LEPR rs1327118C>G,TNFAIP8 rs1045241C>T)潛在的功能性單核苷酸多態(tài)性(SNP),觀(guān)察到TNFAIP8 rs1045241C>T多態(tài)性顯著增加中國(guó)人群NHL的患病風(fēng)險(xiǎn)[11]。埃及的一項(xiàng)旨在探索TNFα-308和LTα+252遺傳的多態(tài)性對(duì)NHL在埃及人群易感性的研究中，通過(guò)對(duì)84例NHL和100例NHL患者對(duì)照進(jìn)行基因分型，研究基因的限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)顯示HL患者的TNF-α-308同型(AA)顯著高于NHL患者。該研究提示調(diào)節(jié)區(qū)域內(nèi)的TNF-α的遺傳多態(tài)性可能參與了淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)展[12]。在亞洲人群TNF基因多態(tài)性與NHL易感性相關(guān)性研究中，與上述研究結(jié)果一致[13]。但亦有結(jié)果不一致的報(bào)道，而James等[14]在441例淋巴瘤患者和475例對(duì)照中研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因-308G>A(rs1800629)位點(diǎn)與淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不存在關(guān)聯(lián)(OR=2.14，95%CI0.94～4.85，P=0.030)。武漢大學(xué)中南醫(yī)院肖暉等研究湖北漢族人群TNF基因多態(tài)性與NHL的關(guān)系時(shí)，檢測(cè)了160例NHL和214例健康對(duì)照TNF-α基因-308G>A位點(diǎn)多態(tài)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與NHL發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P>0.05)[15]。如上所述，TNF-α基因多態(tài)性可能通過(guò)影響轉(zhuǎn)錄和產(chǎn)量來(lái)影響NHL的發(fā)生和臨床進(jìn)展。但目前的研究多是一些單中心的研究，研究的人群和種族還較局限。因此應(yīng)綜合考慮其他基因和主要致瘤因素，進(jìn)行大規(guī)模、多種族的臨床研究，以期進(jìn)一步揭示TNF-α基因多態(tài)性與淋巴瘤發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后之間的關(guān)系。

2 白介素10(interleukin 10，IL-10)

IL-10是一種由Th2淋巴細(xì)胞分泌的活性物質(zhì)，其可抑制Th1細(xì)胞的激活以及通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的功能來(lái)抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，從而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。IL-10基因多態(tài)性與NHL的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)上發(fā)布的數(shù)據(jù)仍未有定論，但越來(lái)越多的研究表明IL-10參與了NHL的發(fā)生和發(fā)展，并且與其預(yù)后有關(guān)聯(lián)。Bogunia-Kubik等[16]報(bào)道，IL-10啟動(dòng)子基因多態(tài)性與NHL雖然沒(méi)有直接的關(guān)聯(lián)，但I(xiàn)L-10(-1082)之間的AA純合子和IL-10 ACC基因型被發(fā)現(xiàn)NHL患者預(yù)后不良相關(guān)。Bortolin[17]和他的同事檢測(cè)了NHL患者血液中11種細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)當(dāng)IL-10≥13 pg/mL時(shí)會(huì)減少NHL無(wú)疾病生存期和總生存期(HR=2.82，95%CI=1.19～6.71；HR=2.98，95%CI=1.21～7.30)。Nacinovic等檢測(cè)了46例治療前的NHL患者血清中IL-10，發(fā)現(xiàn)NHL患者血清中IL-10水平顯著高于對(duì)照組，同時(shí)患者血清中IL-10水平越高，患者治療時(shí)的應(yīng)答率越低，總生存期越短。編碼IL-10的基因位于1號(hào)染色體上(1q31～32)，其啟動(dòng)子區(qū)域有3個(gè)已經(jīng)證實(shí)了的單核苷酸多態(tài)：-1082A>G，-819C>T和-592C>A。有研究發(fā)現(xiàn)與-1082A等位基因相比，-1082G等位基因會(huì)顯著增加IL-10的表達(dá)。Cunningham[18]在澳洲人群中檢測(cè)了46例彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤和17例其他類(lèi)型NHL患者，同樣發(fā)現(xiàn)-1082AA基因型會(huì)顯著增加NHL的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.974，95%CI=1.066～3.655)。而劉宏等[19]采用PCR-RFLP技術(shù)檢測(cè)了512例NHL患者和500例健康對(duì)照IL-10啟動(dòng)子區(qū)-1082位點(diǎn)基因型，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)基因型與NHL的發(fā)病無(wú)關(guān)聯(lián)(G vs A：OR=1.29，95%CI=0.90～1.85)。美國(guó)康涅狄格州的一項(xiàng)以人口為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究結(jié)果表明，IL-10基因遺傳多態(tài)性可能修改輸血和NHL患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)[20]。Kube等[21]研究結(jié)果表明，IL-10基因的變化可能參與NHL的臨床進(jìn)展，并指出宿主因素和遺傳因素對(duì)治療反應(yīng)的重要性。許多研究報(bào)道IL-10基因多態(tài)性與多種腫瘤遺傳易感性相關(guān)，然而在IL-10基因多態(tài)性與淋巴瘤關(guān)系的研究中尚存在較大的爭(zhēng)議。IL-10基因多態(tài)與IL-10的表達(dá)水平之間的調(diào)控機(jī)理尚待進(jìn)一步闡明。

3 結(jié) 語(yǔ)

隨著NHL發(fā)病率的不斷增加,淋巴瘤的發(fā)病機(jī)理再次引起人們的關(guān)注。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們從基因?qū)用鎸?duì)其本質(zhì)的認(rèn)識(shí)更加深入。研究基因的方法也由以前一次只能研究單個(gè)基因發(fā)展到同時(shí)研究多個(gè)基因，為人們更好地研究和闡明基因與NHL的發(fā)病之間的關(guān)系提供了重要的研究手段。由于受基因多態(tài)性以及人種、地域、樣本大小、實(shí)驗(yàn)方法等多種主觀(guān)客觀(guān)因素的限制，國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道并不一致。目前研究已發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因序列的多態(tài)性與NHL易感性有關(guān)，如DNA修復(fù)基因ERCC5、XPA、JAK/STATA信號(hào)通路基因等。但是近來(lái)研究最多的是免疫相關(guān)細(xì)胞因子如TNF-α、IL-10基因多態(tài)性與NHL的關(guān)聯(lián)性受到高度重視。明確TNF和IL-10基因多態(tài)性對(duì)于NHL的診斷、治療及預(yù)后都非常重要，基因的多態(tài)性決定了這項(xiàng)工作復(fù)雜性，尚需更多的實(shí)驗(yàn)研究、更大的樣本及更科學(xué)的方法進(jìn)一步深入研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Hofmann SR,Ettinger R,Zhou YJ,et al. Cytokines and their role in lymphoid developme-nt,differentiation and homeostasis[J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol,2002, 2(6): 495-506.

[2] Himeno T,Watanabe N,Yamauchi N,et al. Expression of endogenous tumor necrosis factor as a protective protein against the cytotoxicity of exogenous tumor necrosis factor[J]. Cancer Res, 1990, 50(16): 4941-4945.

[3]Okamoto T,Watanabe N,Yamauchi N,et al. Endogenous tumor necrosis factor exerts its protective function intracellularly against the cytotoxicity of exogenous tumor necrosis factor[J]. Cancer Res, 1992, 52(19): 5278-5281.

[4]Tsuji Y,Watanabe N,Okamoto T,et al. Endogenous tumor necrosis factor functions as a resistant factor against hyperthermic cytotoxicity[J]. Cancer Res, 1992, 52(22): 6258-6262.

[5]趙洪云，陳運(yùn)賢，鐘雪云，等．腫瘤壞死因子基因多態(tài)性與NHL發(fā)病的相關(guān)關(guān)系[J]．白血病淋巴瘤，2002，11(5)：275-278．

[6]Wu MS,Chen LT,Shun CT,et al. Promoter polymorphisms of tumornecros is factor-alpha are ass ociated with ri sk of gastric mucosa-ass ociated lymphoid tissue lymphoma[J].Int J Cancer,2004, 110(5): 695-700.

[7]阿麗亞·熱哈提，哈力達(dá)·亞森，顧霞，等．不同類(lèi)型淋巴瘤患者血漿TNF-α測(cè)定及其臨床意義[J]．新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，34(8)：843-846．

[8]Warzocha K,Ribeiro P,Renard N,et al. Expression of genes coding for the tumor necrosis factor and lymphotoxin ligand-receptor system in non-Hodgkin’s lymphomas[J].Cancer Immunol Immunother,2000, 49(9): 469-475.

[9]Sappino AP,Seelentag W,Pelte MF,et al. Tumor necrosis factor/cachectin and lymphotoxin gene expression in lymph nodes from lymphoma patients[J]. Blood, 1990, 75(4): 958-962.

[10]Skibola CF,Bracci PM,Nieters A,et al. Tumor necrosis factor (TNF) and lymphotoxin-alpha (LTA) polymorphisms and risk of non-Hodgkin lymphoma in the InterLymph Consortium[J]. Am J Epidemiol,2010, 171(3): 267-276.

[11]Zhang Yan,Wang Mengyun,He Jing,et al.Tumor necrosis factor-α induced protein 8 polymorphism and risk of non-Hodgkin’s lymphoma in a Chinese population: a case-control study[J]. PLoS One, 2012, 7(5): e37846.

[12]Ibrahim A,Abdel RH,Khorshied M,et al. Tumor necrosis factor alpha-308 and Lymphotoxin alpha+252 genetic polymorphisms and the susceptibility to non-Hodgkin lymphoma in Egypt[J]. Leuk Res, 2012, 36(6): 694-698.

[13]Hosgood HD,Au WY,Kim HN,et al. IL10 and TNF variants and risk of non-Hodgkin lymphoma among three Asian populations[J].Int J Hematol,2013, 97(6): 793-799.

[14]Cerhan JR,Liu-Mares W, Fredericksen ZS,et al. Genetic variation in tumor necrosis factor and the nuclear factor-kappaB canonical pathway and risk of non-Hodgkin’s lymphoma[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2008, 17(11): 3161-3169.

[15]肖暉，張克儉，左學(xué)蘭．腫瘤壞死因子基因多態(tài)性與湖北漢族人群NHL發(fā)病的相關(guān)性[J]．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19(3)：540-543．

[16] Bogunia-Kubik K,Mazur G,Wróbel T,et al. Interleukin-10 gene polymorphisms influence the clinical course of non-Hodgkin’s lymphoma[J]. Tissue Antigens, 2008, 71(2): 146-150.

[17]Bortolin MT,Tedeschi R,Bidoli E,et al. Multiplex analysis of blood cytokines as a prognostic tool in HIV related non-Hodgkin lymphoma patients: a potential role of interleukin-7[J]. Cytokine, 2012, 60(1): 90-95.

[18]Cunningham LM,Chapman C,Dunstan R,et al. Polymorphisms in the interleukin 10 gene promoter are associated with susceptibility to aggressive non-Hodgkin’s lymphoma[J].Leuk Lymphoma,2003, 44(2): 251-255.

[19]劉宏，安琨，鄭勁松，等．白細(xì)胞介素-10啟動(dòng)子區(qū)基因多態(tài)性與NHL相關(guān)性的研究[J]．中華腫瘤防治雜志，2012，19(16)：1208-1211．

[20]Bi Xiaofeng,Zheng Tongzhang,Lan Qing,et al. Genetic polymorphisms in IL10RA and TNF modify the association between blood transfusion and risk of non-Hodgkin lymphoma[J].Am J Hematol,2012, 87(8): 766-769.

[21]Kube D,Hua TD,von Bonin F,et al. Effect of interleukin-10 gene polymorphisms on clinical outcome of patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: an exploratory study[J]. Clin Cancer Res,2008, 14(12): 3777-3784.