湖北省宜昌市第二人民醫(yī)院放射科(湖北 宜昌 443000)

李齊勇 梁社富 林國成曹勁松 毛建平

星形細(xì)胞瘤是以星型膠質(zhì)細(xì)胞形成的腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的40%左右[1]。目前臨床上該疾病的檢查診斷方法以CT(computed tomography)和MRI(magnetic resollance imaging)為主。而MRI對測量腫瘤體積及腫瘤周邊水腫體積有比較明確的優(yōu)勢。現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs)在腫瘤血管生成與侵襲中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤侵襲微生態(tài)系統(tǒng)中血瘤屏障的改造重建以及基因多態(tài)性等有關(guān)；已有報道，大鼠腦膠質(zhì)瘤模型中，基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)與CT以及MRI圖像上所顯示的瘤周水腫范圍密切相關(guān)[2-3]，但是，在人腦星形細(xì)胞瘤中，MMPs-2以及MMPs-9的表達(dá)量與瘤周水腫的相關(guān)性研究甚少報道[4-5]，基于此，我們通過手術(shù)和病理證實(shí)的病例-對照分析，結(jié)合本院實(shí)際情況，采用免疫組織化學(xué)法，對68例腦星形細(xì)胞瘤中基質(zhì)金屬蛋白酶2、9的表達(dá)水平與瘤周水腫范圍兩者之間的相關(guān)性進(jìn)行了探討與分析，以期為該腫瘤的臨床診斷以及合理的治療方案制定提供一定的研究依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2011年10月～2013年11月期間我院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的腦星形細(xì)胞瘤68例，在手術(shù)前一周都經(jīng)過MRI檢查，病人手術(shù)前未經(jīng)過放療及化療等其它治療方法。其中Ⅰ級共14例，Ⅱ級25例，Ⅲ級19例，Ⅳ級10例(按照WHO分級，1999年)。其中男性共39例，女性29例，患者年齡范圍為8～75歲，平均年齡為38歲。

1.2 材料與試劑MMPs-2、MMPs-9試劑盒購自北京中山公司，免疫組化所用鼠抗人單克隆MMPs-9抗體，鼠抗人單克隆MMPs-2抗體，鼠抗人單克隆CD34抗體均購自福建邁新生物技術(shù)有限公司。

1.3 免疫組化方法及基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)水平的判定方法[6-7]對所有病例的HE染色及免疫組織化學(xué)切片(所有病例均做免疫組化，然后請相關(guān)的病理學(xué)專家閱片檢查與分析)。免疫組化操作方法按照試劑盒說明書步驟進(jìn)行，用磷酸緩沖液(PBS)代替一抗作為本研究中的陰性對照。

MMPs-2、MMPs-9結(jié)果判斷：陽性結(jié)果主要表現(xiàn)為顯微鏡下腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)、血管內(nèi)皮、間質(zhì)中出現(xiàn)棕黃色團(tuán)塊或顆粒。隨機(jī)選取5個高倍鏡視野計每個視野200個細(xì)胞中陽性細(xì)胞數(shù)，計算陽性百分率，然后取其平均值，陽性細(xì)胞數(shù)小于10%者為“-”；陽性細(xì)胞數(shù)10～55%者為“+”；陽性細(xì)胞數(shù)大于55%者為“++”。胞質(zhì)內(nèi)無棕黃色顆粒或者團(tuán)塊的細(xì)胞為MMPs-2、MMPs-9陰性細(xì)胞。

1.4 磁共振檢查及MRI圖像分析方法所有病例均進(jìn)行MRI檢查。儀器：1.5T Toshiba VISART 4.04 MR機(jī)及GE Signa 1.5T MR機(jī)，5英寸和3英寸表面線圈，掃描條件：MR機(jī)和GE Signa 1.5T MR機(jī)，3英寸及5英寸表面線圈，掃描條件：SE T，WI：TR450 HIS，TEl5 ms，NEX 2，F(xiàn)SE T2WI：TR4200ms，TEl00ms，層厚2.5mm，矩陣256×256，掃描野7.0×7.0cm；其后行增強(qiáng)掃描，條件同平掃T。

圖像分析：首先，對比增強(qiáng)T1WI、T2WI兩種時期腫瘤的生長情況，其次，選取腫瘤最大層面，利用它計算平掃、增強(qiáng)T1WI腫瘤的信號大小，用百分率來表示腫瘤強(qiáng)化程度，腫瘤強(qiáng)化程度定義為平掃和增強(qiáng)T1WI腫瘤的信號強(qiáng)度差值與平掃T1WI腫瘤信號強(qiáng)度值的比值；最后，于增強(qiáng)T1WI處，測量3個值：腫瘤最大直徑Dmax、垂直的徑線長度L、冠狀位(矢狀位)的最大高度H，瘤體體積計算公式=Dmax×L×H/2，同樣的，在T2WI計算包括水腫在內(nèi)的總體積，水腫體積=總體積－瘤體體積，水腫指數(shù)(EI)計算公式=水腫體積/瘤體體積。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與處理方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)應(yīng)用軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理與分析，所有的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(+S)來表示，各組間參數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman法，p＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，p＜0.01表明差異有顯著性的統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 MMPs-2的表達(dá)與腫瘤病理分級的關(guān)系

表2 MMPs-9的表達(dá)與腫瘤病理分級的關(guān)系

表3 腦星形細(xì)胞瘤各病理分級的水腫指數(shù)

表4 腦星形細(xì)胞瘤腫瘤體積、水腫指數(shù)與腫瘤細(xì)胞中MMPs-2的表達(dá)結(jié)果

表5 腦星形細(xì)胞瘤水腫程度與腫瘤細(xì)胞中MMPs-9的表達(dá)量相關(guān)分析

圖1 各病理期腫瘤體積、水腫指數(shù)與MMPs-2表達(dá)量柱形圖

圖2 各病理期腫瘤體積、水腫指數(shù)與MMPs-9表達(dá)量柱形圖

圖3,4,7 腫瘤病理分級較低的腦星形細(xì)胞瘤病例MRI圖像及免疫組化染色圖，其中圖3為T1WI為強(qiáng)化，圖4為T2WI Flair,瘤周小片狀水腫，圖7基質(zhì)金屬蛋白酶棕黃色染色，數(shù)量較少；圖5,6,8 腫瘤病理分級較高的腦星形細(xì)胞瘤病例MRI圖像及免疫組化染色圖，其中圖5為T1WI強(qiáng)化，圖6為T2WI Flair，瘤周水腫很明顯，圖8基質(zhì)金屬蛋白酶棕黃色染色，數(shù)量多，呈條狀。圖9 腦星形細(xì)胞瘤免疫組化MMPs-2染色示例(×400)圖10 腦星形細(xì)胞瘤免疫組化MMPs-9染色示例(×400)

2 結(jié) 果

2.1 免疫組化結(jié)果正常腦組織中，MMPs-2陽性染色定位于血管基底膜以及血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿，其他部位未見到陽性染色；在腦星形細(xì)胞瘤中，不僅在內(nèi)皮細(xì)胞漿和血管基底膜可見到MMPs-2的陽性表達(dá)，而且在腫瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)MMPs-2亦呈陽性表達(dá)，并多數(shù)聚集在腫瘤侵襲邊緣的血管周圍；在正常腦組織中并未有MMPs-9的陽性染色，而在腦星形細(xì)胞瘤中，MMPs-9陽性染色主要出現(xiàn)在腫瘤侵襲邊緣的瘤細(xì)胞和血管基底膜及內(nèi)皮細(xì)胞胞漿。MMPs-2、MMPs-9陽性染色區(qū)域基本上是一致的。

2.2 MMPs-2的表達(dá)與腦星形細(xì)胞瘤病理分級的關(guān)系(表1)從數(shù)據(jù)趨勢上可以看出，隨著腫瘤惡性程度的提升，基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)量亦隨之增大，MMPs-2在該腫瘤的表達(dá)水平與疾病的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正向關(guān)系，另外，Ⅲ～Ⅳ級腫瘤中MMPs-2的表達(dá)量明顯高于Ⅰ～Ⅱ級，兩者比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.872,p＜0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)論對于腦星形細(xì)胞瘤的預(yù)判與治療具有積極意義。

2.3 MMPs-9的表達(dá)與腦星形細(xì)胞瘤病理分級的關(guān)系(表2)隨著腦星形細(xì)胞腫瘤惡性程度的上升，MMPs-9的表達(dá)量也表現(xiàn)出逐步上升的趨勢，Ⅲ～Ⅳ級腫瘤中MMPs-9的表達(dá)量明顯高于Ⅰ～Ⅱ級，兩者比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.076,p＜0.05)，這對于該腫瘤發(fā)生及發(fā)展程度的預(yù)判有比較重要的參考作用。

2.4 MRI結(jié)果68例腦星形細(xì)胞瘤病例，MRI能較為清晰的顯示腫瘤生長的基本特征，包括腫瘤的大小和形態(tài)變化，顯示膠質(zhì)瘤位于右側(cè)尾狀核，呈浸潤性生長，無包膜，平掃時T1WI呈稍低信號，T2WI呈稍高信號。隨著腫瘤惡性程度的增加(從Ⅰ級到Ⅳ級)，MRI圖像上顯示，腫瘤實(shí)質(zhì)強(qiáng)化效應(yīng)逐步增大，周邊腦組織水腫信號也隨之增強(qiáng)(圖3-6)。腫瘤強(qiáng)化程度、水腫指數(shù)、腫瘤體積等參數(shù)與腫瘤病分級的關(guān)系(表3)。

病理Ⅰ級組與病理Ⅱ級組之間水腫指數(shù)的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)；病理Ⅰ級組與其它兩組(病理Ⅲ級組和病理Ⅳ級組)之間EI的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)；病理Ⅲ級組與病理Ⅳ級組之間水腫指數(shù)的差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)。這說明各病理期腦星形細(xì)胞瘤的水腫指數(shù)具有一定的正向相關(guān)性。

2.5 MMPs-2的表達(dá)與瘤周水腫的相關(guān)性分析基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)量與MRI圖像分析所得參數(shù)EI的相關(guān)性分析采用Spearman法，結(jié)果見表4及圖1所示。

2.6 MMPs-9的表達(dá)與瘤周水腫的相關(guān)性分析基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)量與MRI圖像分析所得參數(shù)EI的相關(guān)性分析采用Spearman法，結(jié)果見表5及圖2所示。

3 討 論

腫瘤的生長可以分為兩個階段：第一階段為無血管的緩慢生長期，可以在人體內(nèi)持續(xù)數(shù)年；第二階段為血管期，此期腫瘤組織因?yàn)橛辛诵律?，從而持續(xù)不斷的為其提供營養(yǎng)和排除代謝廢物而迅速增長[2]。新生血管形成包括毛細(xì)血管內(nèi)皮層下基底膜降解、內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖等一系列過程，腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和侵襲均需蛋白溶解酶對細(xì)胞外基質(zhì)與基底膜進(jìn)行降解[2]，而MMPs-2和MMPs-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的Ⅳ型和Ⅴ型膠原酶，它們恰好能有效降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜[8]，現(xiàn)代研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶在腫瘤的發(fā)生與侵襲中發(fā)揮重要作用[9]?；诖?，本研究通過病例-實(shí)例分析的方法證實(shí)了腦星形細(xì)胞瘤中瘤周水腫惡劣程度與腫瘤細(xì)胞中MMPs-2和MMPs-9的表達(dá)呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系，從而為該腫瘤的預(yù)判和治療方案的合理選擇提供了一定的科學(xué)依據(jù)。

3.1 MRI圖像前期有較多的研究表明，MRI圖像上顯示的瘤周水腫情況與MMPs-9的表達(dá)有關(guān)[10-15]。因此，本研究借鑒此成果，采用磁共振成像觀察和判斷腦星形細(xì)胞瘤生長狀況以及瘤周水腫的情況，據(jù)此分析基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)與瘤周水腫的相關(guān)性。具體來講，腫瘤周圍腦組織水腫的范圍與程度、中線結(jié)構(gòu)位移大小可由MRI中T2WI圖像標(biāo)識，而TlWI的增強(qiáng)圖像，強(qiáng)化瘤體與周邊未有強(qiáng)化的腦組織水腫，兩者之間的邊界非常清晰，而且信號強(qiáng)度對比起來觀察，十分的明顯，因此，MRI圖像能夠?qū)δ[瘤形態(tài)、大小、邊緣等準(zhǔn)確顯示，我們就能夠量化的計算強(qiáng)化程度、腫瘤體積以及水腫指數(shù)[2]。本研究結(jié)果顯示，MRI圖像能夠清楚的觀察到腦星形細(xì)胞瘤腫瘤體積大小以及瘤周水腫情況，MRI所測得的水腫指數(shù)(EI)與該腫瘤病理分級的嚴(yán)重程度增加而增大，兩者具有密切的正向相關(guān)關(guān)系。腫瘤細(xì)胞密度與和腫瘤體積正相關(guān)，即：腫瘤細(xì)胞密度越大，腫瘤體積越大。同時，我們發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞密度增大伴有相應(yīng)的腫瘤血管生成的增多，這在腫瘤侵襲的邊緣，新生腫瘤的血管形成較多，間接提示EI的形成與腫瘤侵襲特性和血管生成密切相關(guān)。

3.2 免疫組化染色腦星形細(xì)胞瘤的侵襲特點(diǎn)是多數(shù)局限于向周圍腦組織侵襲，它的侵襲方式主要分為有三種[16]：①沿腦白質(zhì)髓鞘纖維；②沿血管組織發(fā)展；③沿神經(jīng)細(xì)胞。該腫瘤的的侵襲特性直接導(dǎo)致該腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率高，并與患者預(yù)后差有直接關(guān)系，嚴(yán)重影響該疾病的治療效果與預(yù)后。已有的研究表明，膠質(zhì)瘤侵襲轉(zhuǎn)移中MMPs破壞了基底膜的完整性，是導(dǎo)致腫瘤侵襲的重要條件，因此，我們推斷，腦膠質(zhì)瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力與MMPs的表達(dá)水平密切相關(guān)。MMPs在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中作用，從目前的學(xué)說來看，主要可以概括為[17-21]：①降解細(xì)胞外基質(zhì)，使細(xì)胞物理屏障損壞；②給予細(xì)胞粘附力，便于其生長；③降解細(xì)胞基質(zhì)其它成分，可能激發(fā)其它因子潛在活性而發(fā)揮負(fù)面效應(yīng)；④對細(xì)胞外改建，使得腫瘤新生血管的形成加速。

本研究采用免疫組織化學(xué)法直接檢測68例腦星形細(xì)胞瘤病例中基質(zhì)金屬蛋白酶2、9蛋白的表達(dá)情況，以反映其在膠質(zhì)瘤發(fā)展過程中的作用，并且對MMPs-2以及MMPs-9的表達(dá)與腦星形細(xì)胞瘤的瘤周水腫情況關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了分析，以期提高該腫瘤的治療水平與及科學(xué)預(yù)后水平，造?；颊?。

3.3 MMPs-2和MMPs-9的表達(dá)與腫瘤病理分級的相關(guān)性MMPs-2、MMPs-9與腫瘤新生血管形成有關(guān)，在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用，腫瘤侵襲過程大致如下：腫瘤細(xì)胞首先與基底膜表面受體結(jié)合(如FN、LN等)→分泌MMPs等降解酶以對降解基底膜和基質(zhì)進(jìn)行降解→腫瘤細(xì)胞沿基底膜的缺損處和空隙完成侵襲。本研究結(jié)果顯示，隨著腫瘤惡性程度的提升，基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)量亦隨之增大，MMPs-2在該腫瘤的表達(dá)水平與疾病的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正向關(guān)系，另外，Ⅲ～Ⅳ級腫瘤中MMPs-2的表達(dá)量明顯高于Ⅰ～Ⅱ級，兩者比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.872，p＜0.05)；另外，與MMPs-2類似地，MMPs-9在我們收集的68例腦星形細(xì)胞瘤病例中也均呈陽性表達(dá)，MMPs-9的表達(dá)與腦星形細(xì)胞瘤病理分級的也密切相關(guān)，隨著腦星形細(xì)胞腫瘤惡性程度的上升，MMPs-9的表達(dá)量也表現(xiàn)出逐步上升的趨勢，Ⅲ～Ⅳ級腫瘤中MMPs-9的表達(dá)量明顯高于Ⅰ～Ⅱ級，兩者比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.076，p＜0.05)。

3.4 瘤周水腫與MMPs-2、MMPs-9的表達(dá)相關(guān)性隨著腫瘤病理分級的增大(腫瘤惡性程度的增加)，通過MRI分析發(fā)現(xiàn)，腦星形細(xì)胞瘤瘤體體積也是逐漸呈現(xiàn)增大的趨勢，同時，通過免疫組化分析，我們發(fā)現(xiàn)MMPs-2持續(xù)的呈現(xiàn)陽性表達(dá)，類似的，MMPs-9的表達(dá)也有增強(qiáng)的趨勢，這說明腫瘤體積與MMPs-2、MMPs-9的表達(dá)正相關(guān)，進(jìn)一步證明腫瘤的生長與MMPs-9和MMPs-2的表達(dá)密不可分。VEGF是目前已知最強(qiáng)的腫瘤血管生成誘導(dǎo)因子，VEGF能夠刺激新生血管生成，而MMPs-2能為新生血管形成提供基架、MMPs-9與VEGF能協(xié)同作用，這些因素都促進(jìn)了腫瘤的血管形成，而新生血管為腫瘤細(xì)胞的不斷增殖提供所需的營養(yǎng)并排除代謝廢物，使得腫瘤侵襲過程加速[21-23]。因此，VEGF的作用也不容忽視。

瘤周水腫是腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。腦星形細(xì)胞瘤中，瘤周水腫是最為常見的影像學(xué)表現(xiàn)，水腫程度基本上與其惡性程度正相關(guān)，但其發(fā)生機(jī)制尚不十分明確。目前，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為膠質(zhì)瘤瘤周水腫主要表現(xiàn)為血管源性水腫，瘤周水腫在血腦屏障破壞區(qū)開始時就已經(jīng)發(fā)生。已有的文獻(xiàn)報道表明，VEGF、MMPs-9的表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤的瘤周水腫呈正相關(guān)[24-25]，但是系統(tǒng)研究人腦星形細(xì)胞瘤中MMPs-2和MMPs-9的表達(dá)與該腫瘤水腫范圍的報道還未有見到。

本研究結(jié)果顯示，在該腫瘤的病理初級階段，MRI上僅有少許的水腫信號，說明此時MMPs-2、MMPs-9已經(jīng)造成血瘤屏障功能紊亂，使血管通透性大大增強(qiáng)，已有少許液體外滲到細(xì)胞外間隙，在MRI、T2WI上可以顯示。隨著腫瘤的進(jìn)一步侵襲與發(fā)展，MRI上可觀察到明顯的腫瘤周圍腦組織水腫信號，水腫始于腫瘤邊緣又逐漸消失在正常腦組織內(nèi)，而MMPs-9、MMPs-2的陽性染色也在腫瘤侵襲的邊緣表現(xiàn)更加突出，因此預(yù)示著腫瘤細(xì)胞分泌的MMPs-2以及MMPs-9與瘤周水腫的形成密切相關(guān)。對此現(xiàn)象產(chǎn)生的可能原因做如下分析：腫瘤細(xì)胞分泌的MMPs-2、MMPs-9通過降解細(xì)胞外基質(zhì)膜，產(chǎn)生稀疏和空洞區(qū)，使得基質(zhì)膜通透性增高，從而使得血漿和大分子物質(zhì)滲漏到細(xì)胞間隙中，在腫瘤周圍聚集，形成廣泛的瘤周水腫。已有的少量研究表明，手術(shù)前顱腦CT所呈現(xiàn)出的腦星形細(xì)胞瘤水腫范圍基本上可以代表著腫瘤的實(shí)際侵襲范圍，可以作為星型細(xì)胞瘤侵襲程度的參考指標(biāo)。腫瘤周圍的水腫有利于與侵襲相關(guān)的細(xì)胞基質(zhì)及粘附分子運(yùn)動，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲[26]。

本研究將68例病理-實(shí)例報告中MMPs-2和MMPs-9表達(dá)結(jié)果與MRI所表現(xiàn)出的水腫指數(shù)運(yùn)用Spearman法進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：MMPs-2與MMPs-9表達(dá)的陽性率高低與腦星形細(xì)胞瘤的瘤周水腫范圍明顯相關(guān)(p＜0.05)，人腦星形細(xì)胞瘤中的瘤周水腫范圍與其MMPs-2和MMPs-9的表達(dá)均呈正相關(guān)的關(guān)系，同時，本研究也揭示通過MRI圖像可間接的反映MMPs-2與MMPs-9的表達(dá)情況，可為腦星形細(xì)胞瘤的臨床診斷提供較為科學(xué)的依據(jù)。

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(本文編輯: 唐潤輝)