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PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路蛋白在晚期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義

2014-02-22 03:38:15高小燕江愛(ài)桂盧慧宇
交通醫(yī)學(xué) 2014年4期
關(guān)鍵詞:肺癌通路陽(yáng)性

高小燕,江愛(ài)桂,盧慧宇

(泰州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科,江蘇225300)

PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路蛋白在晚期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義

高小燕*,江愛(ài)桂,盧慧宇

(泰州市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科,江蘇225300)

目的:探討磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K),磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated Akt B,p-AKT)在晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)組織中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系。方法:回顧性分析87例晚期NSCLC患者的臨床資料,其中鱗癌組37例,腺癌組50例,并收集16例肺癌癌旁正常肺組織標(biāo)本作為對(duì)照組。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)PI3K和p-AKT蛋白在癌組織和正常組織中的表達(dá),分析其與患者臨床資料變量的關(guān)系及其對(duì)預(yù)后的影響。結(jié)果:PI3K和p-AKT在晚期NSCLC中的表達(dá)明顯高于正常肺組織 (P= 0.001,0.005)。p-AKT表達(dá)與腫瘤的TNM分期呈正相關(guān)(P=0.016),而與腫瘤的性別、年齡、病理類型、分化程度、體力狀態(tài)(PS)評(píng)分無(wú)關(guān)。PI3K表達(dá)與上述臨床特征無(wú)關(guān)。PI3K陰性表達(dá)組的中位數(shù)生存時(shí)間明顯優(yōu)于陽(yáng)性表達(dá)組[17.699月(95%CI 15.114-20.283)/13.426月(95%CI 11.832-15.021),P=0.004],p-AKT陰性表達(dá)組的中位數(shù)生存時(shí)間明顯亦優(yōu)于陽(yáng)性表達(dá)組[17.134月(95%CI 14.927-19.341)/13.067月(95%CI 11.316-14.817),P=0.007]。多變量Cox回歸分析顯示PI3K(HR=2.128,P=0.009),p-AKT(HR=0.501,P=0.045),TNM分期(HR=4.808,P<0.001),PS評(píng)分(HR=3.277,P< 0.001)是晚期NSCLC的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論:PI3K、p-AKT與晚期NSCLC不良預(yù)后因素密切相關(guān),PI3K、p-AKT是晚期NSCLC預(yù)后的獨(dú)立不利因素。

非小細(xì)胞肺癌;磷脂酰肌醇3-激酶;磷酸化蛋白激酶B;預(yù)后;生存率

近年來(lái)抗腫瘤治療,如化學(xué)治療,放射治療及生物靶向治療取得顯著的進(jìn)展,但晚期非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)由于喪失手術(shù)機(jī)會(huì),死亡率仍較高[1]。由于缺乏單一絕對(duì)的晚期NSCLC預(yù)后的生物標(biāo)志物,故肺癌預(yù)后新的標(biāo)志物及其靶點(diǎn)干預(yù)治療的研究目前仍倍受關(guān)注。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路)參與細(xì)胞增殖和凋亡等多種功能的調(diào)節(jié),是細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[2]。細(xì)胞內(nèi)的PI3K可促進(jìn)Akt的激活,Akt又直接或間接地激活mTOR,從而調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)增殖和細(xì)胞周期,在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的信號(hào)傳導(dǎo)事件中發(fā)揮重要作用。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化在腦膠質(zhì)瘤、腦垂體瘤、乳腺癌、胰腺癌、骨肉瘤等多種腫瘤中均有報(bào)道[3-5],其過(guò)度表達(dá)與不良預(yù)后密切相關(guān)。

本文回顧性分析我院2008年6月—2011年6月87例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料,并收集16例肺癌癌旁正常肺組織標(biāo)本作為對(duì)照組,檢測(cè)PI3K與p-AKT在晚期非小細(xì)胞肺癌組織和正常組織中的表達(dá),并分析其與患者臨床資料變量的關(guān)系及其對(duì)預(yù)后的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 不能手術(shù)的晚期NSCLC患者87例,男61例,女26例,平均年齡58.6±9.8歲。鱗癌37例,腺癌50例。根據(jù)TNM系統(tǒng)分期,Ⅲb期49例,Ⅳ期38例。所有病例均經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺或支氣管鏡下粘膜活檢病理證實(shí)。入選標(biāo)準(zhǔn):患者體力狀況評(píng)分0~2分,無(wú)嚴(yán)重的心腎功能不全,且在我院連續(xù)兩次或兩次以上采用含鉑類制劑的化療方案并接受總劑量56~60Gy放療的患者,Ⅳ期入選患者排除腦部轉(zhuǎn)移。并以16例手術(shù)切除的肺癌癌旁正常肺組織為對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)經(jīng)本院倫理委員會(huì)認(rèn)可。

1.2 方法 鼠抗人PI3K單克隆抗體、鼠抗人p-AKT單克隆抗體、免疫組織化學(xué)染色試劑盒(上海生工生物技術(shù)有限公司)。IgG/HRP第二抗體(武漢博士德生物工程有限公司),EnVison第二抗體反應(yīng)液(上?;蚬?。免疫組化(EnVision)檢測(cè)PI3K蛋白、p-AKT蛋白表達(dá):采用Envision法,抗PI3K蛋白、p-AKT蛋白為一抗,工作濃度1:1 000,用自身對(duì)照作陽(yáng)性對(duì)照,用PBS代替一抗作陰性對(duì)照。免疫組化結(jié)果判定[6]:由兩位病理醫(yī)生采用雙盲法觀察判斷。PI3K與p-AKT蛋白陽(yáng)性為胞漿或細(xì)胞膜呈現(xiàn)棕黃色顆粒,細(xì)胞核少見(jiàn)染色。每張切片均在400倍顯微鏡下觀察2個(gè)視野,每個(gè)視野100個(gè)細(xì)胞,根據(jù)染色陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞數(shù)目所占百分比計(jì)分,陰性計(jì)0分,<10%計(jì)1分,10%~49%計(jì)2分,50%~79%計(jì)3分,≥80%計(jì)4分;染色強(qiáng)度按腫瘤細(xì)胞著色深淺計(jì)分:無(wú)著色為0分,黃色為弱陽(yáng)性計(jì)1分,淺棕色為中等陽(yáng)性計(jì)2分,棕褐色為強(qiáng)陽(yáng)性計(jì)3分;總分為兩項(xiàng)評(píng)分之積(0~12分),總分≥4分為陽(yáng)性表達(dá)。所有標(biāo)本通過(guò)HE染色確定病理類型及分化程度,根據(jù)病理類型分為鱗癌組及腺癌組;根據(jù)分化程度分為低-中分化組和高分化組。用免疫組化法檢測(cè)各組PI3K與p-AKT蛋白表達(dá)水平,對(duì)PI3K與p-AKT蛋白表達(dá)與性別、年齡、分化程度、TNM分期、體力狀態(tài)(PS)評(píng)分的相關(guān)性進(jìn)行研究分析。所有患者以病例跟蹤,電話隨訪為主。生存時(shí)間為病理確診到患者死亡或最后一次隨訪,以月為計(jì)算單位,終點(diǎn)事件為死亡。至最后隨訪時(shí)80例死亡,7例失訪或死于其他原因。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析。PI3K與p-AKT表達(dá)與臨床資料的相關(guān)性采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法統(tǒng)計(jì)。PI3K與p-AKT表達(dá)與晚期NSCLC預(yù)后的關(guān)系采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析,Log-rank檢驗(yàn)比較生存期的差異,多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后影響因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PI3K與p-AKT在癌旁正常肺組織中的表達(dá)PI3K在對(duì)照組癌旁肺組織未見(jiàn)或少見(jiàn)表達(dá),其表達(dá)的部位主要位于支氣管粘膜,肺泡壁均未見(jiàn)陽(yáng)性表達(dá)。對(duì)照組PI3K陽(yáng)性表達(dá)率為18.7%。p-AKT表達(dá)部分同PI3K,其陽(yáng)性表達(dá)率為12.5%。如圖1。

圖1 PI3K與p-AKT在癌旁正常肺組織中的陰性表達(dá)(400×)

2.2 PI3K與p-AKT在晚期NSCLC組織中的表達(dá)免疫組化結(jié)果提示,PI3K與p-AKT表達(dá)均位于肺腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞漿和細(xì)胞膜,為粗細(xì)不一的棕黃色顆粒,細(xì)胞核不染色;87例肺癌組織中PI3K及p-AKT陽(yáng)性表達(dá)率分別為58.6%,45.9%,明顯高于對(duì)照組(χ2=12.2666,P=0.001;χ2=8.3239,P=0.005)。如圖2,3。

圖2 PI3K與p-AKT在鱗癌組織中的表達(dá)(400×)

圖3 PI3K與p-AKT在腺癌組織中的表達(dá)(400×)

2.3 PI3K、p-AKT與晚期NSCLC臨床病理特征的關(guān)系 p-AKT表達(dá)與腫瘤的TNM分期呈正相關(guān)(χ2=5.7501,P=0.016),而與腫瘤的性別、年齡、病理類型、分化程度、體力狀態(tài)(PS)評(píng)分無(wú)關(guān)。PI3K表達(dá)與上述臨床特征無(wú)關(guān)。見(jiàn)表1。

表1 PI3K、p-AKT與晚期NSCLC臨床病理特征的關(guān)系

2.4 PI3K與p-AKT表達(dá)與晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)系 87例患者總的中位數(shù)生存時(shí)間15.33月(95%CI 13.806-16.854),,PI3K陰性表達(dá)組中位數(shù)生存時(shí)間17.699月(95%CI 15.114-20.283),優(yōu)于PI3K陽(yáng)性表達(dá)組13.426月(95%CI 11.832-15.021),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004);p-AKT陰性表達(dá)組中位數(shù)生存時(shí)間17.134月 (95%CI 14.927-19.341),優(yōu)于p-AKT陽(yáng)性表達(dá)組13.067月(95%CI 11.316-14.817),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.007)。如圖4,5。

圖4 晚期非小細(xì)胞肺癌PI3K(+)組與PI3K(-)組總生存曲線(Log Rank法)

圖5 晚期非小細(xì)胞肺癌p-AKT(+)組與p-AKT(-)組總生存曲線(Log Rank法)

2.5 晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的單因素及多因素分析結(jié)果 單因素生存分析結(jié)果顯示,PI3K (HR= 1.948,P=0.007),p-AKT (HR=1.818,P=0.012),TNM分期 (HR=3.612,P<0.001),ECOG PS評(píng)分 (HR= 2.720,P<0.001)是晚期NSCLC預(yù)后不利因素。COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素生存分析結(jié)果顯示,PI3K(HR= 2.128,P=0.009),p-AKT(HR=0.501,P=0.045),TNM分期 (HR=4.808,P<0.001),PS評(píng)分 (HR=3.277,P< 0.001)是晚期NSCLC的獨(dú)立預(yù)后因素。見(jiàn)表2。

表2 晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的多因素分析結(jié)果

3 討 論

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為細(xì)胞生存重要通路之一,在促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖,促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲,抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)血管生成,抵抗化療和放療等方面起重要作用[7]。PI3K激活后的產(chǎn)物與Akt的PH區(qū)結(jié)合,不僅導(dǎo)致Akt發(fā)生從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位,還可促使其構(gòu)象發(fā)生改變,從而成為Akt激活的必要條件,活化的PI3K/Akt信號(hào)通路通過(guò)Bcl-2家族、Forkhead轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞凋亡抑制蛋白[8]和抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶家族成員的活化抑制細(xì)胞凋亡,亦可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞膜上的TRAIL受體活性從而抑制凋亡受體家族介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。通過(guò)激活PI3K/ Akt/mTOR途徑、GSK-3、P21cipl、CREB和TSC2等促進(jìn)細(xì)胞增殖。通過(guò)激活A(yù)kt/mTOR/p70S6K途徑促進(jìn)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、侵襲、轉(zhuǎn)移[9]。

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化在腦膠質(zhì)瘤、腦垂體瘤、乳腺癌、胰腺癌、骨肉瘤等多種腫瘤中均有報(bào)道[3-5],其過(guò)度表達(dá)與不良預(yù)后密切相關(guān)。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路在早中期非小細(xì)胞肺癌組織有亦有表達(dá)[5,10-14],但其在能夠手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌中的臨床意義目前仍存在爭(zhēng)議[5,10,14]。研究發(fā)現(xiàn),PI3K及p-Akt在原發(fā)的NSCLC組織中高度表達(dá),亦見(jiàn)于惡變前和惡變的人類支氣管上皮細(xì)胞,而在正常細(xì)胞中基本不表達(dá),研究結(jié)果提示該通路的活化在從癌前病變向惡性腫瘤的轉(zhuǎn)變中起著重要作用[13]。

Balsara BR等[15]研究發(fā)現(xiàn),PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路下游靶點(diǎn)mTOR在NSCLC組織中表達(dá)明顯高

于正常肺組織,且其表達(dá)與腫瘤的TNM密切相關(guān),提示該通路的激活與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。David等運(yùn)用免疫組織化學(xué)方法分析61例早中期NSCLC,研究發(fā)現(xiàn) p-Akt陽(yáng)性表達(dá)率為 23%(14/61),p-Akt是NSCLC獨(dú)立的不良預(yù)后因素之一[10]。其研究結(jié)果同樣被Al-Saad等研究證實(shí),研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤間質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)PI3K是NSCLC獨(dú)立的有利預(yù)后因素之一,其原因可能是該通路的活化導(dǎo)致腫瘤間質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增殖,這種增殖反而能抑制腫瘤細(xì)胞的過(guò)度增殖及侵襲能力[5]。Shah等研究分析了82例I-ⅢA期NSCLC的p-Akt表達(dá),研究結(jié)果提示p-Akt是NSCLC獨(dú)立的有利預(yù)后因素之一[14]。Al-Saad S等認(rèn)為這些不一致的研究結(jié)果可能與入選樣本數(shù)量、特性、腫瘤分期、實(shí)驗(yàn)方法及實(shí)驗(yàn)試劑的不同有關(guān)。

目前對(duì)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路在晚期非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)及其對(duì)預(yù)后的影響的仍需進(jìn)一步研究。本研究回顧性分析87例晚期NSCLC及16例手術(shù)切除的肺癌癌旁組織的臨床資料,發(fā)現(xiàn)PI3K及p-Akt在晚期NSCLC腫瘤組織中均可見(jiàn)表達(dá),其表達(dá)部位以細(xì)胞漿和細(xì)胞膜為主,而在細(xì)胞核少見(jiàn)或未見(jiàn)表達(dá),研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核表達(dá)與細(xì)胞漿表達(dá)的強(qiáng)度相關(guān),而在手術(shù)切除的肺癌旁正常肺組織少見(jiàn)表達(dá),研究結(jié)果與Tsurutani J及David等報(bào)道一致[10,13],提示PI3K及p-Akt與晚期肺腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究結(jié)果亦顯示,p-Akt的表達(dá)與晚期NSCLC的TNM分期呈正相關(guān),提示Akt激活增強(qiáng)肺腫瘤的增殖和侵襲能力。

本文多因素生存分析結(jié)果顯示,p-AKT,TNM分期及ECOG PS評(píng)分是晚期NSCLC預(yù)后不利因素,此結(jié)果與David及Al-Saad等報(bào)道一致[5,10],而與Shah等報(bào)道相反[14],可能與入選樣本的數(shù)量及腫瘤的TNM分期有關(guān)。本文結(jié)果顯示,PI3K在主要表達(dá)于肺癌細(xì)胞漿中,間質(zhì)中少見(jiàn)表達(dá),PI3K亦是晚期NSCLC預(yù)后不利因素,與Al-Saad等[5]研究相反。Al-Saad等研究結(jié)果提示肺腫瘤間質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)PI3K是肺癌預(yù)后的有利因素,而肺腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)PI3K與預(yù)后無(wú)關(guān),其原因可能是該通路的活化導(dǎo)致腫瘤間質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增殖,這種增殖反而能抑制腫瘤細(xì)胞的過(guò)度增殖及侵襲能力。我們認(rèn)為這種表達(dá)的差異可能與入選樣本的腫瘤TNM分期不同有關(guān),NSCLC的TNM分期越高,該通路的活化激活的程度越高。本研究結(jié)果顯示,PI3K與晚期NSCLC的相關(guān)病理特征無(wú)相關(guān)性,與國(guó)外的相關(guān)報(bào)道一致,其機(jī)制目前尚不明確,可能與該信號(hào)傳導(dǎo)通路的特征有關(guān),胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子經(jīng)磷酸化的瀑布反應(yīng),將信號(hào)逐級(jí)放大,最終將其傳到核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu),其上游的相關(guān)靶點(diǎn)的表達(dá)可能與臨床特征無(wú)關(guān),但隨著級(jí)聯(lián)反應(yīng)呈瀑布式發(fā)展,導(dǎo)致下游通路的相關(guān)的表達(dá)增強(qiáng),從而與腫瘤發(fā)展、預(yù)后有關(guān)。

總之,在晚期NSCLC中,p-AKT及PI3K過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增值和侵襲能力,并顯著的影響晚期NSCLC的預(yù)后,p-AKT及PI3K基因很可能會(huì)成為晚期肺癌分子靶向治療的的重要靶點(diǎn)。

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Expression and clinical significance of the PI3K/Akt signal transduction pathway in advanced non-small cell lung carcinoma

GAO Xiaoyan,JIANG Aigui,LU Huiyu
(Department of Respiratory Medicine,Taizhou People's Hospital,Taizhou,Jiangsu 225300)

Objective:To investigate the expression of phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)and phosphorylated Akt B (p-Akt)protein and its relationship to prognosis in advanced non-small-cell lung carcinoma(NSCLC).Methods:The clinical records of 87 patients with advanced NSCLC,consisting of 37 cases with squamous cell carcinoma (SCC)and 50 cases with adenocarcinoma (AdC),together with 16 tumor-adjacent normal tissues,were retrospectively evaluated.PI3K and p-Akt expression were measured by using an immunohistochemical method and its association with clinicopathological data and prognosis were also evaluated.Results:PI3K and p-Akt expression was significantly higher in cancer tissues than that in tumor-adjacent normal tissues(P=0.001,0.005;respectively).The overexpression of p-Akt was only related to TNM stage (P=0.016)and no correlation was observed with gender,age,histological categories,histological grade,and ECOG performance status.The overexpression of PI3K was not related to the above clinicopathological variables.The survival was significantly better in patients with PI3K and p-Akt negative expression than with positive expression[17.699 months(95%CI 15.114-20.283)/13.426 months (95%CI 11.832-15.021),P=0.004 and 17.134 months (95%CI 14.927-19.341)/13.067 months(95%CI 11.316-14.817),P=0.007].Multivariate analysis showed that PI3K (HR=2.128,P=0.009),p-Akt(HR= 0.501,P=0.045),TNM stage (HR=4.808,P<0.001)and ECOG performance status(HR=3.277,P<0.001)were independent predictors for survival in advanced NSCLC.Conclusion:PI3K and p-Akt overexpression are independent prognostic markers and potential new therapeutic targets in advanced NSCLC.

non-small-cell lung carcinoma;phosphatidyl inositol 3-kinase;phosphorylated Akt;prognosis;survival

R734.2

A

高小燕,女,漢族,江蘇泰州人,生于1981年5月,碩士,主治醫(yī)師。研究方向:肺癌的診斷與治療。

2014-05-20

1006-2440(2014)04-0322-06

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