趙 涵，胡曉曄，鄒青峰

結外自然殺傷細胞(NK)/T細胞淋巴瘤(ENKL)是一種少見的起源于NK細胞的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占非霍奇金淋巴瘤的5%～18%[1]。70%～80%的ENKL診斷之初為Ⅰ～Ⅱ期，且多位于鼻腔，習慣上稱為早期鼻NK/T細胞淋巴瘤(nasal NK/T-cell lymphoma)。早期鼻NK/T細胞淋巴瘤臨床病理表現(xiàn)獨特，以面部中線部進行性損毀性病變?yōu)樘卣?，腫瘤浸潤以血管為中心，伴有血管破壞和灶性壞死，因此以往又被稱作多形性網(wǎng)狀細胞增多癥、中線惡性網(wǎng)狀細胞增多癥、致死性中線肉芽腫等[2-3]。早期鼻NK/T細胞淋巴瘤在歐美國家少見，亞洲國家多見，尤以中國、日本多見，提示本病有地域性差異或種族易患性[3]；而該病發(fā)病與人類皰疹病毒4型(EB病毒)感染密切相關，這可能是其發(fā)病率地域性差異較大的原因之一[4]。目前，關于治療早期鼻NK/T細胞淋巴瘤的標準方案尚不統(tǒng)一，學者們正在積極探索其治療方案，包括放療、化療、放化療聯(lián)合、自體或同種異基因造血干細胞移植治療、新型靶向藥物等。本文就早期鼻NK/T細胞淋巴瘤的治療進展進行綜述。

1 單純放療

ENKL對放療比較敏感，放療是治療早期鼻NK/T細胞淋巴瘤的重要手段，多數(shù)學者認為單純放療是非常有效的早期鼻NK/T細胞淋巴瘤治療方案，約70%的患者可以達到完全緩解(CR)[5-6]。Li等[6]對105例早期鼻NK/T細胞淋巴瘤患者(ⅠE期83例，ⅡE期22例)進行的一項回顧性研究中，3例采用單純化療，31例采用單純放療，34例采用放療后輔助化療，37例采用新輔助化療聯(lián)合放療。研究結果顯示，全組患者5年總生存率(OS)和無疾病進展生存率(PFS)分別為71%和59%，其中ⅠE期患者5年OS和PFS分別為78%和63%，ⅡE期患者5年OS和PFS分別為46%和40%；在放療和/或化療后，91例(87%)患者獲得CR，65例初治首選放療者CR率為83%(54/65)，而40例首選化療者CR率為20%，初治首選放療者CR率較初治首選化療者高(P<0.05)；31例采用單純化療者5年OS和PFS分別為66%和61%，71例采用聯(lián)合化療者5年OS和PFS分別為76%和61%，兩組5年OS和PFS無明顯差異(P=0.6433，P=0.8391)。研究者據(jù)此認為單純放療初治早期鼻NK/T細胞淋巴瘤療效較好，聯(lián)合化療并未顯著改善患者的5年OS。Ma等[7]對64例早期鼻NK/T細胞淋巴瘤患者(ⅠE期51例，ⅡE期13例)進行的一項回顧性研究中，23例采用單純放療，41例采用放療聯(lián)合化療，研究結果顯示，全組患者中位生存期為41個月，5年OS和PFS分別為59.2%和52.3%，單純放療組患者5年OS為57.9%，放療聯(lián)合化療組患者5年OS為61.5%，與單純放療組無明顯差異(P=0.47)。研究者也同樣得出放療聯(lián)合化療并未顯著改善早期鼻NK/T細胞淋巴瘤患者5年OS的結論。Li等[8]進行的一項最新研究顯示，87例ⅠE期鼻NK/T淋巴瘤患者行單純放療(中位劑量為50 Gy)的總有效率(OR)為97%，CR率為95.4%，部分緩解率(PR)為2.3%，5年OS、PFS、局部控制率分別為80%、69%、93%；其中23%的患者疾病惡化和進展，17%的患者出現(xiàn)全身播散，10%的患者出現(xiàn)局部復發(fā)和淋巴結播散。研究者據(jù)此認為大劑量單純放療治療ⅠE期鼻NK/T淋巴瘤可以顯著提高患者CR率及5年OS。

因此，多數(shù)學者認為早期鼻NK/T淋巴瘤的治療應以單純放療為主，但也有研究者認為放療聯(lián)合化療無生存獲益的研究多為回顧性，存在著明顯的選擇性偏倚；而對于伴有不良預后因素的早期鼻NK/T淋巴瘤患者，如老年、局部浸潤范圍大、乳酸脫氫酶升高、伴有B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體質量下降)等，單純放療的效果并不理想[9]，且患者易出現(xiàn)全身播散和局部復發(fā)。因此，放化療聯(lián)合正逐漸成為治療早期鼻NK/T淋巴瘤的趨勢。

2 放化療聯(lián)合

以往研究中，早期鼻NK/T淋巴瘤的化療方案多參考B細胞淋巴瘤化療方案，采用CHOP方案〔環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿(VCR)+潑尼松〕，方案中包含蒽環(huán)類、長春堿類藥物，但其應用效果并不理想。研究表明，早期鼻NK/T淋巴瘤表達多藥耐藥基因(MDR-1和/或ABCB1)和高水平的P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gP)，而P糖蛋白水平升高可直接導致腫瘤細胞加速蒽環(huán)類藥物和長春堿類等常規(guī)化療藥物的泵出，降低藥物療效[10]。之后一些學者嘗試加大CHOP方案劑量，或在傳統(tǒng)CHOP方案中聯(lián)合其他化療藥物，或選用不受P糖蛋白影響的藥物如異環(huán)磷酰胺(IFO)、甲氨蝶呤(MTX)等。Wang等[11]對53例ⅠE/ⅡE期鼻NK/T淋巴瘤患者進行CHOP方案為基礎的化療聯(lián)合放療(中位劑量45 Gy)治療，全組患者2年OS和PFS分別為75.6%和61.8%，表明以CHOP方案為基礎的化療聯(lián)合放療是較好的ⅠE/ⅡE期鼻NK/T淋巴瘤治療方案。Guo等[12]在CHOP方案中增加亞硝脲類藥物治療早期鼻NK/T細胞淋巴瘤，并與CHOP方案進行比較，結果發(fā)現(xiàn)兩組2年PFS分別為73%和44%，無明顯差異(P=0.035)。

左旋門冬酰胺酶(L-ASP)并不受多藥耐藥基因MDR-1的影響，且其能將腫瘤患者血清中的門冬酰胺水解為門冬氨酸和氨，使腫瘤細胞不能從血液中得到合成蛋白質所必需的門冬酰胺，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。因此，近年對含L-ASP藥物治療早期鼻NK/T細胞淋巴瘤的研究頗多，但既往研究大多是將L-ASP用于CHOP方案治療失敗患者[14-15]。Jiang 等[16]在對26例新發(fā)Ⅰ～Ⅱ期ENKL患者進行的一項Ⅱ期臨床試驗中采用“三明治療法”，首先給予患者2～3個周期的LVP方案〔L-ASP+VCR+地塞米松(DXM)〕，之后給予放療(劑量56 Gy)，放療完成后再給予2～4個周期的LVP方案輔助化療；所有患者完成了治療，其中2例患者出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，無一例患者出現(xiàn)死亡或嚴重的Ⅳ度骨髓抑制；所有患者CR率為80.8%，PR率為7.7%，疾病進展(PD)率為11.5%，中位生存期為27個月，兩年OS和PFS分別為88.5%和80.6%，表明LVP方案聯(lián)合放療的“三明治療法”治療Ⅰ～Ⅱ期ENKL安全有效。

雖然L-ASP在非霍奇金淋巴瘤中的應用十分廣泛，但由于L-ASP易引起過敏反應、需連續(xù)給藥等而限制了其在臨床上的應用。培門冬酶是門冬酰胺酶的聚乙二醇偶聯(lián)化合物，其t1/2約是L-ASP的5倍，因此具有較L-ASP作用時間長、使用方便的優(yōu)點。此外，培門冬酶免疫原性低，不易發(fā)生過敏反應，與L-ASP相比，應用更安全，對L-ASP過敏者仍可應用培門冬酶[17]。Reyes等[18]采用培門冬酶治療1例47歲的華裔男性Ⅰ期ENKL患者，之后行放療、CHOP方案化療；患者經(jīng)治療后出現(xiàn)肝臟淋巴瘤浸潤，培門冬酶單藥治療7次后進行療效評價為CR，之后繼續(xù)鞏固化療4個周期，培門冬酶治療的主要毒副作用為轉氨酶升高。Reyes等[18]還報道了1例61歲的因臀部腫塊病理診斷為非鼻型NK/T細胞淋巴瘤白人女性患者，采用CHOP方案化療、放療后疾病進展，應用培門冬酶單藥治療4個周期后達CR，第5個周期時因過敏反應終止應用培門冬酶；患者治療結束后約6個月死于PD。值得一提的是，Douer等[19]研究表明，應用大劑量激素可減少門冬酰胺酶抗體的形成，從而減少過敏反應的發(fā)生?？傊?，培門冬酶治療早期鼻NK/T細胞淋巴瘤有效，毒副作用較小，但有待進一步擴大樣本量研究驗證。

Wang等[20]采用GELOX方案〔吉西他濱(GEM)+奧沙利鉑(OXA)+L-ASP〕聯(lián)合放療一線治療27例早期鼻NK/T細胞淋巴瘤患者，先行至少2個周期的GELOX方案化療，再給予放療(劑量共56 Gy)，放療結束后1周內繼續(xù)化療2～4個周期，最多進行6個周期的化療。結果顯示本組患者客觀有效率為96.3%，CR率為74.1%，PR率為22.2%；其中1例糖尿病患者因在行GELOX方案化療2個周期后出現(xiàn)嚴重的高血糖而停止治療，7例患者因L-ASP皮試陽性而改用培門冬酶，在整個治療過程中無一例患者出現(xiàn)PD和死亡。GELOX方案的主要毒副作用包括血小板計數(shù)減少、白細胞計數(shù)減少、貧血、低蛋白血癥和凝血功能障礙，在整個治療過程中24例患者出現(xiàn)纖維蛋白原輕度降低，3例患者出現(xiàn)肝功能不全，4例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，其他Ⅳ度毒性作用較少，且GELOX方案的毒性作用較CHOP方案和SMILE方案〔DXM+ MTX+IFO+L-ASP+足葉乙甙(VP-16)〕小。

SMILE方案治療早期鼻NK/T細胞淋巴瘤也取得了不錯的效果[21-22]，IFO、DXM、MTX均不受多重耐藥基因MDR-1的影響，而VP-16主要是用于治療淋巴組織增生紊亂和嗜血綜合征[23]。Kwong等[24]研究表明，SMILE方案治療復發(fā)性及難治性晚期NK/T細胞淋巴瘤OR率為81%(70/81)，CR率為66%(57/87)，主要毒副作用為骨髓抑制和感染，其中67%(58/87) 患者出現(xiàn)了Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，31%(27/87)患者出現(xiàn)感染，6%(5/87)患者因較強的毒副作用而死亡。因此，目前還沒有研究將SMILE方案用于早期鼻NK/T細胞淋巴瘤的治療，其應用主要集中于復發(fā)性及難治性晚期NK/T淋巴瘤患者。

Kim等[25]對30例ⅠE期和ⅡE期早期鼻NK/T細胞淋巴瘤患者進行的Ⅱ期臨床試驗中，采用同步放化療方案，即順鉑(DDP)30 mg/m2，1次/周和40.0～52.8 Gy劑量放療，之后再給予VIPD方案[VP-16+IFO+DDP+DMX]輔助化療3個周期。研究結果顯示，所有患者完成了同步放化療，其中26例患者完成了3個周期的輔助化療，OR率和CR率分別為83.30%和80.00%，估計3年PFS和OS分別為85.19%〔95%CI(72.48，97.90)〕和86.28%〔95%CI(73.97，98.59)〕；毒副作用方面，12例患者在化療過程中出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。研究者據(jù)此認為同步放化療后給予VIPD方案輔助化療較單純放療或其他放療聯(lián)合化療的組合形式效果好，但最終定論還是要依據(jù)Ⅲ期臨床試驗。

Lee等[26]采用IMEP方案[IFO+MTX+VP-16+潑尼松]一線治療Ⅰ～Ⅱ期ENKL的CR率為79%(11/14)，對化療未達CR或化療無效者聯(lián)合放療后CR率為93%(13/14)?；冖衿谂R床試驗中的嚴重毒副作用，Yamaguchi等[27]進行的Ⅱ期臨床試驗中采用了2/3劑量的DeVIC方案〔DMX+VP-16+IFO+卡鉑(CBP)〕同步放療治療早期鼻NK/T細胞淋巴瘤，其中Ⅰ期患者18例，Ⅱ期患者9例，放療過程中共進行了3個周期的化療。研究結果顯示，在可評價療效的26例患者中，總有效率為81%，CR率為77%，2年OS為78%，與該院行單純放療患者的歷史數(shù)據(jù)(2年OS為45%)相比，有明顯提高；最新隨訪結果顯示，患者5年OS和PFS分別為70%〔95%CI(49，84)〕和63%〔95%CI(42，78)〕[28]。毒副作用方面，研究者認為全劑量DeVIC方案由于其急慢性毒副作用而不適合與放療聯(lián)合用于早期鼻NK/T淋巴瘤的治療。

3 造血干細胞移植治療

3.1 自體干細胞移植(AHSCT) 在一項多中心聯(lián)合的回顧性研究中，研究者比較了采用AHSCT治療患者與采用單純化療或單純放療的患者的治療結果，結果發(fā)現(xiàn)AHSCT治療結果與患者疾病狀況有關，AHSCT治療早期鼻NK/T細胞淋巴瘤患者效果較晚期患者要好；而由于采用AHSCT治療的患者約有8.5%的死亡率，其OS與采用單純化療或單純放療的患者的OS相似[29]。早期鼻NK/T淋巴瘤患者有治愈的可能，因此，目前對于AHSCT治療還存在較大爭議，AHSCT治療能否作為早期鼻NK/T淋巴瘤的首選方案還不確定[4，30]。一些回顧性研究還發(fā)現(xiàn)，AHSCT治療早期鼻NK/T淋巴瘤并沒有明顯的生存獲益[31]，而在復發(fā)性及難治性晚期鼻NK/T淋巴瘤患者中其治療效果也不好，仍有待于進行前瞻性研究以確定是否使用預后模型來識別高風險患者從前線AHSCT治療中獲益。因此，對于早期鼻NK/T細胞淋巴瘤患者，并不首推AHSCT治療。

3.2 異基因造血干細胞移植 與AHSCT相比，行異基因造血干細胞移植治療的患者移植物抗淋巴瘤效應可能更具優(yōu)勢[4，30]。早期鼻NK/T細胞淋巴瘤表達EB病毒抗原，而這些抗原將會成為供體T細胞的攻擊目標，但目前對異基因造血干細胞移植治療方面的研究還比較少，且其有很多不同的研究方向，如造血干細胞供者差異(同基因造血干細胞移植、異基因造血干細胞移植、臍帶血干細胞移植)、預處理方案差異(帶或不帶總全身照射)及疾病狀態(tài)差異(CR情況、復發(fā)性及難治性腫瘤)。Au等[31]進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受異基因造血干細胞移植治療的患者大多數(shù)為鼻NK/T淋巴瘤，且其中69%的患者為復發(fā)性及難治性腫瘤；而在移植治療后只有50%的患者生存，25%的患者因治療相關并發(fā)癥而死亡，還有25%的患者出現(xiàn)復發(fā)。Murashige等[32]進行的回顧性研究表明，行異基因造血干細胞移植治療的鼻NK/T淋巴瘤患者的2年OS僅為40%(138/345)。為了減少異基因造血干細胞移植的高死亡率而又保留移植物抗淋巴瘤效應，研究者將會考慮降低強度的異基因造血干細胞移植[33]，仍需進行大量臨床試驗以探討異基因造血干細胞移植治療的優(yōu)點及最佳移植時間。

4 新型靶向藥物

小分子靶點藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米可誘導NK/T細胞凋亡[34]；2008年，Lee等[35]采用硼替佐米聯(lián)合CHOP方案治療13例侵襲/進展期(Ⅲ/Ⅳ期)T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤患者，共接受55個周期化療，結果顯示全組患者CR率為61.5%，療效佳；1例患者出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細胞計數(shù)減少伴發(fā)熱性粒細胞缺乏癥(DLT)，毒副作用可耐受。與硼替佐米相關的Ⅱ期臨床試驗正在進行中，但目前還沒有研究者將硼替佐米用于治療Ⅰ/Ⅱ期NK/T細胞淋巴瘤。

Xu等[36]對29例復發(fā)性NK細胞或T細胞非霍奇金淋巴瘤患者采用克羅拉濱治療，4 mg/m2連續(xù)靜脈注射，1次/3周，結果顯示全組患者客觀反應率為17%(5/29)，而獲得CR的患者均為T細胞非霍奇金淋巴瘤，其中3例為ENKL，但是具體細節(jié)并未提及。

近年來，組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑belinostat在T細胞淋巴瘤的治療應用中成為熱點，而其在ENKL中的應用研究報道則較少。在一項多中心聯(lián)合的Ⅱ期臨床試驗中，研究者對包括1例ENKL患者在內的復發(fā)性或難治性外周T細胞淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤患者采用belinostat治療，belinostat 1 000 mg/m2于30 min內靜脈滴注，第1～5天，1次/3周，獲得了既不屬于CR也不屬于PR的療效，其他詳細資料未提及[36]。而鑒于HDAC抑制劑在一些常見的非霍奇金淋巴瘤亞型中產(chǎn)生的巨大影響，其在ENKL的應用是非常有希望的。研究表明，72%的ENKL患者CD30是陽性的[37]，而CD30單克隆抗體-藥物耦合物SGN-35有望用來治療早期鼻NK/T淋巴瘤[38]。然而，一種新型藥物的療效是由大量臨床試驗數(shù)據(jù)來說明的，因此，大量新型靶向藥物療效的前瞻性研究是值得期待的。

5 小結

目前，對早期鼻NK/T細胞淋巴瘤的治療還存在分歧，2013年美國NCCN(美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡) 指南中制訂的NK/T細胞淋巴瘤的治療原則為：Ⅰ期鼻NK/T細胞淋巴瘤患者如不伴危險因素，建議參加臨床試驗或行單純放療(劑量≥50 Gy)，或接受與伴危險因素〔年齡>60歲、體力狀況評分(PS評分)≥2分、B癥狀、乳酸脫氫酶升高、區(qū)域淋巴結受累、局部腫瘤浸潤、組織學檢查ki-67表達水平升高、EB病毒DNA>6.1×107〕的Ⅰ期及Ⅱ期患者類似的治療，采用化療方案聯(lián)合放療(劑量40.0～52.8 Gy)。而為了選擇更有效的治療方案以進一步改善患者預后，需請血液病理學家、放療專家、血液腫瘤科醫(yī)生、生物學專家、統(tǒng)計學專家等密切合作。

綜上所述，Ⅰ期鼻NK/T細胞淋巴瘤的治療主要以放療為主，Ⅱ期鼻NK/T細胞淋巴瘤可以采用放療聯(lián)合化療，而造血干細胞移植和靶向藥物治療結果還不甚理想，有待進一步的研究驗證。

本文文獻來源及納入標準：以“NK/T-cell lymphoma”為關鍵詞在PubMed上進行檢索，選擇英文文獻及所刊登雜志SCI影響因子較高的文獻。

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