陳堅

摘 要 胃癌的早期診斷、早期治療對提高胃癌治療的療效、改善患者預后具有十分重要的意義。近年來，各類新型消化內(nèi)鏡不斷出現(xiàn)，對早期胃癌的診斷和治療起到了很大的推動作用。本文就這些消化內(nèi)鏡新技術(shù)以及內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)等早期胃癌的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療方法作一介紹。

關(guān)鍵詞 早期胃癌 內(nèi)鏡 診斷 治療

中圖分類號：R735.2； R472.9 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）01-0008-05

早期胃癌是指局限于黏膜層或黏膜下層、但不論是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌。根據(jù)日本胃腸道內(nèi)窺鏡學會和日本胃癌學會制定的標準，早期胃癌在內(nèi)鏡下還可分為隆起型（Ⅰ型）、平坦型（Ⅱ型）和凹陷型（Ⅲ型），其中平坦型又可分為淺表隆起型（Ⅱa型）、淺表平坦型（Ⅱb型）、淺表凹陷型（Ⅱc型）和混合型。2000年WHO在國際腫瘤組織學分類中明確對包括胃和結(jié)、直腸等腫瘤統(tǒng)一采用上皮內(nèi)瘤變（intraepithelial neoplasia）取代原來所用的異型增生（dysplasia）[1]，并將上皮內(nèi)瘤變分為低級別和高級別：低級別包括原上皮輕度和中度異型增生；高級別包括原上皮重度異型增生和原位癌。采用上皮內(nèi)瘤變這一術(shù)語能更準確地反映癌前病變在發(fā)展為浸潤性癌之前上皮細胞形態(tài)學改變的本質(zhì)及其科學的概念，從而更正過去由于長期混用重度異型增生、癌疑、原位癌、局灶癌、黏膜內(nèi)癌或癌變趨勢等術(shù)語所引起的治療過度及其不良影響。

中國每年死于胃癌的患者數(shù)約為22.7萬人，患者的早期診斷率不到1/10，早期胃癌手術(shù)率低于5% ～ 10%[2]。早期胃癌的預后良好，5年生存率達90%以上，而進展期胃癌的5年生存率僅為30% ～ 40%[3]。因此，胃癌的早期診斷、早期治療對提高胃癌治療的療效、降低死亡率具有十分重要的意義。近年來，隨著科學技術(shù)的迅速發(fā)展，各類新型消化內(nèi)鏡不斷出現(xiàn)，對早期胃癌的診斷和治療起到了很大的推動作用。早期胃癌的檢出率穩(wěn)步攀升，內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療也已成為可能。

1 新型消化內(nèi)鏡

1.1 超聲內(nèi)鏡（ultrasound endoscope）

1980年美國首次報道應(yīng)用超聲與普通內(nèi)鏡相結(jié)合的檢查方法在動物實驗中取得成功，開創(chuàng)了超聲內(nèi)鏡技術(shù)在臨床的應(yīng)用。此后，超聲內(nèi)鏡器械不斷發(fā)展和完善。經(jīng)過20多年的臨床實踐，超聲內(nèi)鏡技術(shù)越來越成熟，應(yīng)用范圍也不斷擴大。超聲內(nèi)鏡是目前消化內(nèi)鏡中最有發(fā)展前景的新技術(shù)，可分為超聲微探頭和大探頭超聲內(nèi)鏡（即線陣式掃描和扇形掃描）兩種。

超聲內(nèi)鏡術(shù)（endoscopic ultrasonography， EUS）可分辨胃壁各層結(jié)構(gòu)，既能判斷病灶部位和范圍，又能了解腫瘤的浸潤深度。黏膜內(nèi)癌表現(xiàn)為黏膜層或黏膜肌層增厚、結(jié)構(gòu)模糊、欠規(guī)則、缺損，但黏膜下層清晰、規(guī)則、連續(xù)。黏膜下癌表現(xiàn)為黏膜肌層和黏膜下層層次紊亂，兩者分界消失；黏膜下層增厚、中斷；黏膜下層內(nèi)較小低回聲影，但固有肌層清晰、連續(xù)、完整。在評價胃癌的浸潤深度方面，EUS的總準確率為83.1%。EUS對黏膜癌、黏膜下癌和漿膜癌的診斷正確率分別為80.4%、78.8%和60%[4]。

1.2 電子放大及染色內(nèi)鏡

染色內(nèi)鏡由日本學者于1966年研制，近年逐漸應(yīng)用于國內(nèi)臨床，是診斷早期胃癌的常用方法。染色內(nèi)鏡分為化學染色和電子染色兩種?；瘜W染色是將某些染料（如美藍或靛胭脂等）配制成一定濃度的溶液，通過口服、直視下噴灑或靜脈注射后再進行內(nèi)鏡檢查，從而提高對胃腸道早期腫瘤、癌前病變的檢出率。內(nèi)鏡下對可疑病灶進行靛胭脂或美藍染色可清晰顯示癌灶的表面形態(tài)、范圍和大小，有助于良、惡性鑒別，且可使活組織檢查取樣更為準確，對手術(shù)范圍的選擇亦有重要意義[5]。

日本富士能公司的智能分光電子染色內(nèi)鏡系應(yīng)用光譜分析技術(shù)原理制成，能將普通內(nèi)鏡圖像的單一波長經(jīng)紅、綠、藍光的不同組合而產(chǎn)生特定的圖像，最大優(yōu)點在于可提供多達10種不同波長組合的圖像處理模式，通過內(nèi)鏡操作部上的特定按鍵即可快速切換。日本奧林帕斯公司的窄譜成像（narrow band imaging， NBI）、賓得公司的i-scan技術(shù)都是目前臨床上常用的相類似的電子染色手段。同化學染色相比，電子染色省卻了化學染色的繁瑣操作，可瞬時染色并在染色與白光之間自由切換，避免染色物質(zhì)對病灶識別產(chǎn)生負面影響。電子染色提高了對胃腸道黏膜的細微構(gòu)造和毛細血管的觀察能力，大大方便了胃腸道早期腫瘤的診斷[6]。

電子放大內(nèi)鏡采用高像素的電荷耦合器件和先進的電子圖像后處理系統(tǒng)，能將內(nèi)鏡圖像放大10 ～ 100倍而觀察到胃小凹或結(jié)腸黏膜腺管開口的形態(tài)特征，可實現(xiàn)對胃腸道局部細微形態(tài)結(jié)構(gòu)的觀察和分類。電子放大內(nèi)鏡結(jié)合電子染色技術(shù)有助于進一步提高對小癌灶、微小癌灶和上皮內(nèi)瘤變的檢出率。最近研究表明，利用NBI結(jié)合電子放大內(nèi)鏡能同時改善病灶與周圍組織結(jié)構(gòu)、細微血管與周圍組織間的對比度，提高淺表病灶的檢出率，基本上可達到“光學活組織檢查”的目標[7]。

1.3 激光共聚焦顯微內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy， CLE）

將激光掃描共聚焦顯微鏡整合于傳統(tǒng)電子內(nèi)鏡的頭端便可制成CLE，其工作原理是：在內(nèi)鏡頭端整合一個共聚焦激光探頭，通過特殊的熒光劑，使用激光激發(fā)產(chǎn)生人體局部組織的圖像。CLE除能完成標準的電子內(nèi)鏡檢查外，還能同時生成共聚焦顯微圖像，每一個合成圖像大致可以代表組織標本的一個光學切面。尤其是在診斷Barrett食管、上皮內(nèi)瘤變和早癌等疾病時，CLE可以對可疑病灶進行靶向活組織檢查，提高病變檢出率。作為胃腸道疾病診治的新技術(shù)，CLE被稱為“光活組織檢查”或“虛擬活組織檢查”，其應(yīng)用具有劃時代的意義，并已在對胃腸道腫瘤的早期診斷中顯示出優(yōu)勢。

CLE作為第一種形態(tài)學與組織學相結(jié)合的胃腸道疾病診斷工具，可提供胃腸道活體腫瘤細胞和正常黏膜細胞的高質(zhì)量圖像。尤其是清晰的細胞和細胞核形態(tài)圖像，足可與傳統(tǒng)的細胞病理學圖片媲美，能僅依據(jù)圖像即迅速作出體內(nèi)組織學診斷。諸多臨床研究證明，CLE與常規(guī)組織學檢查結(jié)果的相符率甚高。CLE可以觀察胃表面及黏膜下的細胞和亞細胞結(jié)構(gòu)，如對隱窩結(jié)構(gòu)、黏膜細胞、杯狀細胞、上皮內(nèi)炎性細胞、毛細血管和紅細胞等進行高清晰度的觀察，還能對表層黏膜細胞250 μm深度的固有層進行觀察，對早期胃癌診斷有較高的價值[8]。

CLE作為一種新的內(nèi)鏡成像技術(shù)，在內(nèi)鏡檢查中融入了免疫學和染色體學的成就，可以在體內(nèi)進行表層下細胞及亞細胞水平的組織學診斷并指導靶向活組織檢查。由于其特殊的“智能”活組織檢查方法，避免了盲目的活組織檢查取樣，為體內(nèi)組織學研究提供了快速、準確的診斷工具，有助于及早發(fā)現(xiàn)腫瘤。有研究表明，CLE對癌前病變和早期胃癌診斷的特異性及敏感性都非常高。作為高危人群早期胃癌篩選的一種新手段，CLE的靶向活組織檢查方法對胃癌防治具有重要意義。

1.4 固有熒光激發(fā)內(nèi)鏡（intrinsic fluorescence excitation endoscopy）

當用1種波長的光（如紫外光）照射某種物質(zhì)時，該物質(zhì)的基態(tài)分子吸收能量被激發(fā)至激發(fā)態(tài)，在自激發(fā)態(tài)再返回基態(tài)時會在極短的時間內(nèi)發(fā)射出較照射光波長更長的光，這種光被稱為熒光，這種發(fā)光現(xiàn)象被稱為光致發(fā)光。利用光致發(fā)光誘導內(nèi)源性熒光光譜（即自體或固有熒光光譜）診斷胃癌已于近年受到廣泛重視。

任何熒光物質(zhì)都有其特征性的熒光光譜。熒光光譜又稱熒光發(fā)射光譜，是指選用適當波長和強度并固定不變的激發(fā)光照射熒光物質(zhì)、通過熒光監(jiān)測器和記錄儀記錄下來的熒光強度對熒光波長的關(guān)系曲線。利用熒光物質(zhì)熒光光譜的特征和熒光強度對物質(zhì)進行定性和定量分析的方法稱為熒光光譜分析法。

熒光光譜分析可分為外源性和內(nèi)源性熒光光譜分析，其中后者是指不引入外源性熒光物質(zhì)而直接檢測物質(zhì)自身（生物組織、培養(yǎng)細胞以及血清、胃液等體液）在激發(fā)光照射下發(fā)射的熒光，又稱自體或固有熒光光譜分析。自1979年Kuma等報道用氬離子激光（488 nm）照射腫瘤組織可以觀察到波長622 nm的自體熒光以來，內(nèi)源性熒光光譜分析因其不良反應(yīng)?。ú恍枋褂霉饷魟?、不會損傷正常細胞的生理功能且不會影響腫瘤組織的生理狀態(tài)）而備受關(guān)注[9]。

國內(nèi)、外的大量研究表明，腫瘤與正常組織的自體熒光光譜存在差異。固有熒光激發(fā)內(nèi)鏡采用激光光源通過光纖直接與內(nèi)鏡及導管結(jié)合，進入腔內(nèi)，所收集的熒光經(jīng)圖像增強儀與光學多導分析儀轉(zhuǎn)換，再用計算機進行分析和判斷，現(xiàn)這一技術(shù)已被廣泛用于食管癌、胃癌、膽管癌、肺癌、膀胱癌和喉癌等腫瘤的臨床診斷及研究中[10]。在放大內(nèi)鏡直視下，對微小或可疑病變可經(jīng)內(nèi)鏡鉗道插入熒光探頭，激發(fā)和收集局部被激發(fā)的固有熒光，對提示惡變或可疑惡變部位有目的地進行多塊和多方向的活組織檢查，大大提高了胃腸道早期腫瘤的檢出率。

2 早期胃癌的內(nèi)鏡下治療

胃腸道早期腫瘤的淋巴結(jié)遠處轉(zhuǎn)移率很低且病灶往往很小，這就為其在內(nèi)鏡下切除和根治提供了可能。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection， EMR）和內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection， ESD）是目前用于早期胃癌的主要內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療方法。

2.1 EMR

EMR由“剝脫活組織檢查術(shù)（strip biopsy）”發(fā)展而來，目前已廣泛應(yīng)用于胃腸道病變?nèi)缭绨┖桶┣安∽兊闹委熤?。EMR是一種微創(chuàng)內(nèi)鏡技術(shù)，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)外科手術(shù)，并且可將切除的完整的大塊病灶提供病理組織學研究。

日本胃癌學會制定的《胃癌治療指南（2004年4月版）》規(guī)定的EMR指征為：①病理類型為分化型腺癌；②內(nèi)鏡下判斷癌細胞的浸潤深度限于黏膜層；③病灶直徑≤2 cm；④病變局部不合并潰瘍[11]。

EMR的步驟為：①仔細觀察病灶，通過放大染色內(nèi)鏡明確病灶范圍。②在病灶外側(cè)5 mm處作標記。③黏膜下注射，若病灶抬舉良好可以進行EMR；若病灶抬舉不良，提示病灶已浸潤黏膜下層，應(yīng)轉(zhuǎn)外科手術(shù)。

EMR的缺點是：對賁門及胃角部位的病變手術(shù)較為困難；對>2 cm或不規(guī)則形態(tài)的腫瘤難以一次完整切除而往往需要多片切除，易導致較高的病變殘留及術(shù)后復發(fā)；對合并潰瘍疤痕的早期胃癌往往需要手術(shù)治療[12]。

2.2 ESD

1994年日本學者竹越孝發(fā)明了尖端帶有陶瓷絕緣頭的新型電刀（insulated-tip knife， IT刀），使內(nèi)鏡醫(yī)師對較大的胃腸道黏膜下病變進行一次性完整切除成為可能。1999年日本Gotoda等[13]首先報道了使用IT刀進行內(nèi)鏡下胃腸道病灶的完整切除，ESD開始應(yīng)用于臨床。此后，隨著ESD相關(guān)器械的不斷更新和進步，ESD技術(shù)逐漸成熟、完善。與外科手術(shù)相比，ESD的住院天數(shù)以及致殘和病死等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率均大大降低[14]。目前，在日本和韓國等國家，ESD已經(jīng)成為黏膜內(nèi)早期胃癌的標準治療方法[15]。

在日本胃癌學會2010年制定的胃癌治療規(guī)范中，ESD的治療指征是：①表面未形成潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；②表面已經(jīng)形成潰瘍、但病變直徑≤30 mm的分化型黏膜內(nèi)癌；③病變直徑≤30 mm的分化型黏膜下癌；④表面未形成潰瘍且病變直徑≤20 mm的未分化型黏膜內(nèi)癌[16]。

與EMR相比，ESD的優(yōu)點為：①可一次性切除較大范圍的病灶；②可以獲取完整標本，有利于病理醫(yī)師對病變是否完全切除、局部淋巴結(jié)或脈管有無轉(zhuǎn)移等情況進行評價；③降低腫瘤局部殘留率及復發(fā)率[17]。

ESD技術(shù)現(xiàn)已推廣應(yīng)用于早期腸癌（包括結(jié)腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤）、早期食管癌和早期十二指腸癌的內(nèi)鏡下治療。但是，ESD技術(shù)是消化內(nèi)鏡治療中要求最高的微創(chuàng)手術(shù)，如未經(jīng)過規(guī)范的系統(tǒng)培訓，ESD的并發(fā)癥也會居高不下[18-19]。ESD的缺點是：對操作者要求高、手術(shù)時間較長；手術(shù)并發(fā)癥如穿孔、出血等發(fā)生率較高。

2.3 EMR或ESD切除標本的病理學評估

精確的病理組織學診斷是內(nèi)鏡下切除早期胃癌是否成功不可缺少的判斷指標。為提高病理學診斷的準確性，在將標本浸泡于甲醛溶液前須展平、染色、測量大小、拍照，并用細針固定標本的四周。以2 mm為間隔連續(xù)平行切片，然后對完整切除的標本進行詳盡的病理學檢查。病理學報告須描述腫瘤的大體形態(tài)、部位、大小、組織學類型、浸潤深度及切緣、是否有淋巴管和脈管受累等[20]。

手術(shù)切除的標本應(yīng)滿足以下要求：每個標本邊緣均未見癌細胞，且癌灶邊緣距切除標本斷端的水平方向距離>1 mm（相當于10個正常腺管的距離）及無淋巴和脈管侵犯[21]。當組織病理檢查提示有黏膜下浸潤和（或）脈管受累或切緣不清楚時，都應(yīng)建議進一步進行外科手術(shù)。符合治療指征、切緣無癌細胞可以視為完全治愈性切除；符合治療指征、切緣可能存在癌細胞為可能治愈性切除；除以上兩點外為未治愈性切除。因為分塊切除無法進行組織學評估，所以被認為是非治愈性切除。

2.4 其他

對胃腸道早癌還有內(nèi)鏡下微波、氬氣刀和激光局部治療以及腔內(nèi)放療和內(nèi)鏡下局部注射化療藥等治療方法，指征為不能進行EMR或ESD（如有明顯瘢痕形成者等）或者由于別的原因不適宜EMR或ESD治療者。這些方法雖可降低腫瘤負荷卻不能予于根治，為姑息治療。

3 結(jié)語

盡管經(jīng)過幾十年的努力，我國早期胃癌的檢出率已從20世紀70年代的<6%提高到目前的10% ～ 20%，但與日本相比仍有較大差距[22]。日本的早期胃癌檢出率占胃癌總數(shù)的60%以上。如何才能不斷提高我國的胃癌診治水平、改善胃癌患者的預后，筆者提出以下幾點，希望對相關(guān)工作有所裨益：①大力發(fā)展消化內(nèi)鏡新技術(shù)，提高胃癌診治能力；②癌前病變的例行內(nèi)鏡隨訪不可松懈，內(nèi)鏡普查仍是提高早期胃癌檢出率的首要手段；③提高消化內(nèi)鏡專業(yè)人員的準入門檻，加強培訓及操作規(guī)范化，減少漏診、誤診；④注重相關(guān)科室（如消化科、普外科、腫瘤科和病理科等）之間的密切聯(lián)系，建立多學科間的互補和協(xié)作機制。

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（收稿日期：2013-12-16）