張江蘭 邢琛琨 任君旭

(河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000)

胃潰瘍由胃黏膜攻擊因子(主要是胃酸和胃蛋白酶)相對增強或防御因子(主要是胃黏液屏障、黏膜屏障和黏膜血流量等)相對減弱, 二者失衡所引起。腸三葉因子(TFF3) 是三葉因子家族(TFFs)中最后被發(fā)現(xiàn)的一個成員，在胃腸道有特異性的表達(dá)。目前，大多數(shù)的研究報道均表明，當(dāng)胃腸黏膜發(fā)生炎癥、潰瘍等病變時，TFF3的表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)細(xì)胞遷移，參與黏膜保護(hù)及受損黏膜的修復(fù)過程，具有重要的臨床價值。因此，本文就近年來TFF3與胃潰瘍關(guān)系的研究情況綜述如下。

1 TFF3的生物學(xué)特性

1.1基因定位 TFF3是近幾年被人們發(fā)現(xiàn)的新型生長因子類多肽物質(zhì)，對腸道黏膜具有重要保護(hù)和修復(fù)作用，因其分子中含有一個特征性三葉結(jié)構(gòu)而得名。1991年一組研究者首次從鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)TFF3。在小鼠TFF3的編碼基因中含有3個外顯子，外顯子1含起始密碼ATC，編碼一個含有22 個氨基酸的信號肽和一個含有6個氨基酸的N2末端；外顯子2含有編碼三葉形結(jié)構(gòu)的基因；外顯子3含有編碼C2末端及一個長的3'非翻譯區(qū)的基因。人TFF3的編碼基因位于染色體21q22.3, 與TFFs中另外2個成員一起按TFF1、TFF2、TFF3的順序首尾相連, 接受共同的基因調(diào)控〔1〕。人TFF3基因的cDNA全長為222 bp, 共編碼73個氨基酸, 前14個氨基酸為信號肽, 后59個氨基酸為成熟肽。TFF3的結(jié)構(gòu)極為穩(wěn)定和緊密, 可以在消化道強消化酶、強酸的環(huán)境中保持結(jié)構(gòu)和功能上的完整。

1.2分布和表達(dá) 在正常情況下，TFF3在腸道上皮內(nèi)以部位特異性方式進(jìn)行表達(dá)，主要由腸黏膜杯狀細(xì)胞大量分泌，在十二指腸中含量最高〔2〕，空、回和結(jié)腸含量較低。然而，TFF3在胃的表達(dá)受發(fā)育的控制，其表達(dá)水平在發(fā)育的不同時期不同。Otto等〔3〕對大鼠胚胎中TFF3的表達(dá)情況進(jìn)行追蹤觀察，發(fā)現(xiàn)胚胎第13天時胃中有TFF3表達(dá)，而從胚胎第17天起TFF3表達(dá)僅僅存在于小腸及胃的末端。研究組〔4～12〕應(yīng)用免疫組化和實時聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)發(fā)現(xiàn)TFF3還表達(dá)于下丘腦視上核和室旁核大細(xì)胞性神經(jīng)元中；海馬TFF3主要位于CA1、CA2和CA3區(qū)的神經(jīng)元和部分頜下腺纖維；TFF3主要表達(dá)于導(dǎo)管系統(tǒng)上皮，如閏管、顆粒曲管等；舌下腺TFF3主要位于紋狀管、閏管和肌上皮細(xì)胞；脾臟TFF3存在于個體較大形態(tài)不規(guī)則的細(xì)胞中；胰島β細(xì)胞和部分A細(xì)胞表達(dá) TFF3；甲狀腺等多個器官中有少量表達(dá)。當(dāng)機體胃發(fā)生潰瘍后，胃臟〔13〕以及以上各個器官TFF3表。

2 TFF3與胃潰瘍的關(guān)系

2.1TFF3通過局部修復(fù)作用促進(jìn)胃潰瘍的愈合 TFF3與黏液糖蛋白在杯狀細(xì)胞中同時表達(dá)并分泌到黏膜表面，二者在黏液中相互結(jié)合形成穩(wěn)定的黏彈性的凝膠復(fù)合物，減少胃腸道黏膜表面有害物質(zhì)及機械應(yīng)力等各種損傷因素對黏膜的損傷。若在損傷因素作用前，應(yīng)用天然TFF3與黏液糖蛋白的復(fù)合物，可明顯地減少胃腸道黏膜的損害。在胃潰瘍模型的研究中,靜脈或局部給予TFF3均能有效的保護(hù)胃黏膜，若同時給予TFF3與黏液糖蛋白結(jié)合的復(fù)合物，則保護(hù)效果更強〔14〕。潰瘍黏膜在修復(fù)早期的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)是潰瘍區(qū)域周邊的細(xì)胞遷移到潰瘍區(qū)，重建黏膜上皮的完整性。試驗顯示，重組TFF3能刺激腸道上皮細(xì)胞的遷移，促進(jìn)傷口愈合，改變上皮細(xì)胞鈣黏蛋白的表達(dá)和細(xì)胞定位。Dignass等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)如在胃潰瘍模型中給予外源性TFF3，胃黏膜中遷移到損傷處的黏膜上皮細(xì)胞數(shù)就會增加3～6倍；如同時給予TFF3和黏液糖蛋白, 遷移到損傷處的黏膜上皮細(xì)胞數(shù)增加非常劇烈，將是原來的15倍。同時，TFF3具有保護(hù)細(xì)胞和抗凋亡的能力, 通過MAPK信號傳導(dǎo)途徑參與黏膜修復(fù)過程。

2.2TFF3通過神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃潰瘍的愈合 胃潰瘍愈合不是孤立的，它受全身神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，神經(jīng)系統(tǒng)作為整個機體的調(diào)節(jié)系統(tǒng)在潰瘍形成及愈合期間發(fā)揮重要的作用。下丘腦是調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動和內(nèi)分泌活動的較高級神經(jīng)中樞，其前區(qū)的視上核和室旁核主要由大細(xì)胞神經(jīng)元和小細(xì)胞神經(jīng)元組成，其中大細(xì)胞神經(jīng)元軸突長向下延伸形成視上垂體束和室旁垂體束，終于垂體后葉。視上核和室旁核生成的催產(chǎn)素和血管加壓素經(jīng)軸突運輸至神經(jīng)垂體內(nèi)的末梢并儲存，當(dāng)機體需要時由此釋放入血。Probst等〔16〕應(yīng)用免疫組化和免疫金標(biāo)電鏡技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)在視上核和室旁核大細(xì)胞性神經(jīng)元有TFF3表達(dá)，但主要由催產(chǎn)素神經(jīng)元合成，并與催產(chǎn)素共存于同一分泌顆粒中；胃潰瘍模型下丘腦可見明顯的TFF3陽性神經(jīng)纖維和串珠樣膨體，且TFF3水平明顯高于對照組〔4〕。可見TFF3主要通過下丘腦-垂體束運輸并儲存于神經(jīng)垂體，并由此入血，以內(nèi)分泌方式發(fā)揮保護(hù)胃黏膜促進(jìn)潰瘍愈合的作用。

海馬為大腦邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，海馬的皮質(zhì)可分為CA1、CA2、CA3和CA4四部分。TFF3表達(dá)主要位于CA1、CA2和CA3區(qū)的神經(jīng)元和一部分纖維〔5〕。海馬與下丘腦、延髓和杏仁核等與攝食有關(guān)的中樞間存在廣泛的纖維聯(lián)系，影響消化系統(tǒng)功能活動。目前研究顯示，在海馬和下丘腦均有膽堿能神經(jīng)元，乙酰膽堿是海馬結(jié)構(gòu)中的一種重要活性物質(zhì)，參與海馬生理功能的調(diào)節(jié)。乙酰膽堿和生長抑素(SS)、神經(jīng)血管活性腸肽(VIP)等神經(jīng)肽可以刺激TFF3蛋白和基因表達(dá)水平增高，通過腸神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，以黏膜免疫細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)參與黏膜修復(fù)過程。可見，胃潰瘍期間海馬內(nèi)TFF3高表達(dá)〔6〕，通過上述途徑參與胃潰瘍愈合。

2.3TFF3通過免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃潰瘍的愈合 TFF3作為黏膜保護(hù)因子在胃腸道局部研究較為廣泛，且都局限在潰瘍或炎性疾病作用及相關(guān)細(xì)胞因子或調(diào)節(jié)機制，機體的損傷和愈合離不開免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。在體外培養(yǎng)大鼠脾臟來源的樹突細(xì)胞培養(yǎng)基中加入人糖基化的TFF2和TFF3重組體，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)hTFF2和hTFF3升高1.5～3倍，能使單核細(xì)胞的遷移能力增強，通過炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)而對胃黏膜起保護(hù)作用〔17〕。而有研究報道〔18，19〕在腸上皮細(xì)胞中TFF3能誘導(dǎo)衰變加速因子表達(dá)，可以抑制補體激活，保護(hù)細(xì)胞以減輕補體介導(dǎo)的損傷，對T細(xì)胞免疫進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)作用，同時有人發(fā)現(xiàn)在γδT細(xì)胞缺如的小鼠模型中有小腸黏膜杯狀細(xì)胞表達(dá)TFF3水平降低〔20〕?？梢奣FF3通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫影響機體的免疫反應(yīng)。另外，有研究顯示，腸道黏膜免疫系統(tǒng)可以調(diào)控小腸絨毛杯狀細(xì)胞的分化以及TFF3在腸黏膜杯狀細(xì)胞中的表達(dá)〔21〕。研究發(fā)現(xiàn)〔9〕脾臟能夠表達(dá)TFF3，通過提高脾臟免疫反應(yīng)性促進(jìn)胃潰瘍的愈合。

2.4TFF3通過內(nèi)分泌系統(tǒng)促進(jìn)胃潰瘍的愈合 實驗性胃潰瘍雖是局部病變，但受全身內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。研究表明內(nèi)臟疾患時全身存在自身抗病機制，內(nèi)分泌是重要的調(diào)節(jié)因素之一。如甲狀腺、胰腺、垂體等參與潰瘍自愈的調(diào)節(jié)。甲狀腺與胃在胚胎發(fā)育時期均來自于前腸，正常情況下，消化系統(tǒng)功能對甲狀腺外周代謝有重要影響，甲狀腺激素也促進(jìn)消化系統(tǒng)的吸收功能。實驗研究〔22〕顯示甲狀腺功能減退增加潰瘍發(fā)病數(shù)量，并且激素替代治療效果明顯，甲狀腺素能降低潰瘍發(fā)病率。而胃潰瘍期間甲狀腺高表達(dá)TFF3〔11〕，提示甲狀腺TFF3也積極參與潰瘍愈合。

TFF3 對人胎和新生大鼠胰島發(fā)育和β細(xì)胞增殖起重要作用〔23〕，當(dāng)胃腸黏膜受損時〔24，2〕人和大鼠胰島β細(xì)胞和部分A細(xì)胞表達(dá) TFF3，組織專一性消失，表達(dá)上調(diào)。研究顯示〔10〕胃潰瘍期間胰腺TFF3表達(dá)水平增高，且表達(dá)趨勢與胰島素一致，存在正相關(guān)?？梢姡葝uTFF3與胰島素共同參與胃潰瘍自愈期間胃黏膜的修復(fù)。

垂體由神經(jīng)垂體和腺垂體兩部分組成。神經(jīng)垂體與下丘腦直接相連，視上核和室旁核神經(jīng)元的軸突抵達(dá)神經(jīng)垂體的神經(jīng)部，構(gòu)成無髓神經(jīng)纖維，分泌物聚集構(gòu)成赫令體。研究〔12〕發(fā)現(xiàn)在大鼠胃潰瘍模型神經(jīng)垂體TFF3高表達(dá)，主要位于近血竇處，且竇腔中有TFF3陽性物質(zhì)，而原位雜交實驗證實TFF3 mRNA呈陰性?？梢娚窠?jīng)垂體本身不能合成TFF3，而是來自下丘腦的視上核和室旁核〔4〕。在腺垂體中TFF3蛋白和基因主要在毛細(xì)血管周邊都呈高表達(dá)，血竇內(nèi)可見TFF3。提示垂體直接把TFF3釋放入附近的血竇，通過循環(huán)轉(zhuǎn)運途徑參與胃損傷黏膜的修復(fù)過程。

3 小 結(jié)

胃潰瘍是一種特殊的黏膜損傷，潰瘍的愈合是一個非常復(fù)雜的過程。胃潰瘍愈合不是孤立的，它受全身神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)，在多種因素下，機體保護(hù)因素作用增強，損害因素減弱，則潰瘍逐漸愈合。Pousen等〔25〕將I125-TFF3 單體和二聚體給大鼠靜脈注射，發(fā)現(xiàn)胃腸道有I125-TFF3二聚體的存在，且能被過量未標(biāo)記的TFF3置換?？梢?，胃細(xì)胞有不同的TFF3受體樣活性，而在其他器官TFF3分泌細(xì)胞沒有結(jié)合和攝取I125-TFF3的功能。對于TFF3在胃潰瘍愈合過程中的神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)各個器官中TFF3表達(dá)增高，經(jīng)過多種途徑到達(dá)胃臟，與胃細(xì)胞TFF3受體結(jié)合發(fā)揮作用，而機體內(nèi)部環(huán)境復(fù)雜，TFF3的具體作用和相關(guān)分子機制，有待于進(jìn)一步研究。

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