胡茂通 朱獻斐 朱嗚萍

（義烏市中心醫(yī)院，浙江義烏 322000）

·診治分析·

靜脈內平滑肌瘤病的臨床病理特征及組織來源探討

胡茂通 朱獻斐 朱嗚萍

（義烏市中心醫(yī)院，浙江義烏 322000）

目的探討靜脈內平滑肌瘤病（IVL）的臨床病理特征及可能的組織來源。方法回顧性分析2例IVL的臨床病理資料。標本經常規(guī)制片及免疫組化（H－caldesmon、SMA、DES、ER、PR、CD34、CD31、S100、CD10及Ki－67等），組化設立陽性及陰性對照。所有切片經2位高年資病理醫(yī)師復查，并復習相關文獻。結果大體表現(xiàn)為靜脈內蠕蟲狀腫物，易累及盆腔內靜脈、下腔靜脈甚至可以延伸至右心房，引起嚴重的血循環(huán)障礙。腫瘤細胞核細長，波浪狀，染色質細，部分可見顆粒狀結構，細胞界限不清，似纖維母細胞樣，與血管關系密切。IVL對平滑肌標記的表達僅為局灶弱陽性或者陰性，部分細胞表達ER、PR，不表達S100、CD10。發(fā)現(xiàn)IVL細胞形態(tài)及免疫表達與子宮平滑肌束間隙內血管旁的梭形間充質細胞（PSMC）相似。結論IVL具有與普通平滑肌瘤不同的臨床病理特征，認為是一類非單一平滑肌源性的軟組織腫瘤，可能起源于PSMC。

靜脈內平滑肌瘤??；臨床病理特征；組織來源；梭形間充質細胞

靜脈內平滑肌瘤?。╥ntravenous leiomyomatosis，IVL）是一類少見的、發(fā)生于子宮的、并在靜脈腔內生長的一種特殊類型的軟組織腫瘤。該腫瘤的生物學行為怪異—雖然腫瘤細胞形態(tài)溫和，卻有著惡性的生物學行為。該腫瘤罕見、特殊、組織來源尚未明確且術前不易確診。作者通過反復仔細觀察分析現(xiàn)有的2例IVL切片以及復習相關文獻，總結IVL的臨床病理特征和IVL與普通平滑肌腫瘤之間存在的差異，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2010～2012年間2例IVL的病理切片、免疫組化檢測、臨床住院病歷及隨訪資料。病例1，女，41歲，近年經量增多，并有經前期陣發(fā)性下腹痛，以子宮肌瘤收治入院。經期正常，無陰道流血。有高血壓史7年余，順產（1－0－1－1），無手術史。術前B超診斷為：子宮漿膜下平滑肌瘤（肌層外中等回聲團）。病例2，女，63歲，絕經10年后陰道出血3次就診。2012年5月以子宮多發(fā)平滑肌瘤收住入院。33年前有剖宮產史（0－1－1－1）。有高血壓病史20余年，服用洛丁新、吲達帕胺類等降壓藥，自訴目前血壓控制良好。10余年前有宮外孕及闌尾炎手術史。術前B超診斷為子宮多發(fā)性平滑肌瘤。兩例肺部均未見異常。

1.2 病理檢查 標本經10%中性福爾馬林液固定，石蠟包埋，4微米切片及HE染色。免疫組化采用非生物素通用型二步法（PV8000），所用一抗包括：H－caldesmon、SMA、DES、ER、PR、CD34、CD31、S－100、CD10及Ki－67等均購于北京中山生物技術有限公司。組化染色設立陽性及陰性對照，確保免疫組化結果真實可靠（H－caldesmon、SMA、DES陽性對照用子宮平滑肌及血管平滑肌，陰性對照用內膜腺體；CD34、CD31陽性對照為血管內皮，陰性對照用子宮平滑肌組織；ER、PR、CD10陽性對照用內膜間質細胞，陰性對照用相應的陰性對照片；S－100陽性對照用神經組織，陰性對照用平滑肌組織；Ki－67采用陽性及陰性對照片對照）。所有切片經2位高年資病理醫(yī)師反復仔細檢查、分析。

2 結 果

2.1 巨檢 病例1：全子宮標本，總體積11.0cm× 7.0cm×5.0cm，內膜厚0.3cm，光滑，宮腔內有節(jié)育環(huán)，肌層厚2cm。左側子宮闊韌帶處可見多個結節(jié)，最大結節(jié)4.0cm×4.0cm×4.0cm，切面灰白、細膩、有光澤及小囊狀結構，部分切面見有流水狀條紋，腫瘤與靜脈相連，似“流入”靜脈內（見第307頁彩圖1）。部分脈管腔內有灰白色橡皮筋樣組織，易拉出，質韌，彈性好（見第307頁彩圖2）。宮頸肥大，宮頸口最長徑3.5cm，宮頸管可見暗紅色結節(jié)2.0cm×2.0cm×2.0cm。另見雙側附件，輸卵管無殊，卵巢可見囊性卵泡。病例2：全子宮、右附件、左卵巢標本，子宮大小7.5cm×6.0cm×2.0cm，內膜厚0.1cm，肌層厚1.4cm，左側子宮闊韌帶處靜脈明顯淤血、擴張，切開排血后靜腔內見有灰白色蠕蟲狀或橡皮筋樣腫物，大小約0.8cm×0.8cm×5.0cm，一端游離，部分可以拉出靜脈腔，另一端伸入子宮肌層，并與之交互混雜，形成無邊界腫物。切面灰白、質軟、韌、富有彈性。子宮肌壁間見多個平滑肌瘤樣結節(jié)，最大者長徑2.4cm，切面灰白色，編織狀。宮頸質硬，尚光滑。

2.2 鏡下形態(tài)（1）腫瘤組織形成一個復雜的、交錯的、盤卷或結節(jié)狀的結構，位于子宮肌層和（或）脈管內，外觀呈結節(jié)狀或蠕蟲狀（位于靜脈內者）。肌層內腫瘤與脈管內腫瘤形態(tài)一致。腫瘤組織與血管關系總是非常密切，無論位于肌層內還是脈管內的腫瘤均有豐富的血管。腫瘤內的脈管管壁越薄管腔越大，管腔越易發(fā)生變形，以只有很少平滑肌組織（經免疫組化才能顯示）或者完全缺乏平滑肌的薄壁靜脈最為明顯。肌性靜脈由于管壁較厚不容易變形，動脈不發(fā)生變化（見第307頁彩圖3）。IVL腫瘤細胞核呈細長波浪狀或細長的眉毛狀，染色質細，部分可見顆粒狀結構，細胞界限不清，似纖維母細胞樣。細胞排列疏密不等，部分區(qū)域富含膠原纖維，與索狀排列的腫瘤細胞形成多層的復合板樣結構（見第307頁彩圖4）。另外，在局灶區(qū)可見少量的胞漿豐富、紅潤，細胞界限清楚的平滑肌樣細胞區(qū)域，并可表達相應的平滑肌標記（見第307頁彩圖5、圖6）；（2）在正常子宮平滑肌肌束間隙內存在疏松的纖維結締組織及豐富的擴張的薄壁小靜脈。疏松結締組織由一類梭形的纖維母樣細胞構成，本文暫且稱之為“血管旁梭形間充質細胞（perivascular spindle mesenchymal cells，PSMC）”（見第307頁彩圖7）。

2.3 免疫組化（1）H－caldesmon（高相對分子量的鈣結合蛋白，用于平滑肌細胞腫瘤與肌纖維母細胞腫瘤的鑒別）：平滑肌陽性，腫瘤細胞陰性或局灶弱陽性（見第307頁彩圖6、圖8），PSMC陰性；（2）SMA：平滑肌強陽性，腫瘤內血管平滑肌強陽性，腫瘤細胞陰性或只有散在的灶性微弱表達（見第307頁彩圖9），PSMC陰性（見第307頁彩圖7）；（3）ER：病例1，腫瘤組織灶性陽性，子宮及血管平滑肌陰性，PSMC部分陽性。病例2，腫瘤組織部分弱陽性，子宮平滑肌陽性，血管平滑肌陰性，PSMC部分弱陽性；（4）PR：病例1，腫瘤組織陽性，子宮平滑肌組織陽性，血管平滑肌陰性，PSMC部分陽性。病例2，腫瘤部分區(qū)弱陽性，子宮平滑肌陽性，血管平滑肌陰性，PSMC部分陽性；（5）CD34：血管內皮細胞陽性，脈管內IVL表面被覆CD34陽性細胞，腫瘤細胞陰性，PSMC陰性；（6）Ki－67：陽性腫瘤細胞＜1%；（7）S－100、CD10：腫瘤細胞、平滑肌及PSMC均陰性。免疫組化總結：（1）血管壁平滑肌不表達ER、PR；（2）子宮肌層內腫瘤與靜脈內腫瘤組織免疫表達沒有差異；（3）子宮肌層與血管平滑肌對平滑肌標記表達一致但與IVL有差異；（4）PSMC與IVL組化表達一致。

2.4 隨訪 2例均行全子宮和雙側附件切除。病例1術后隨訪48個月，病例2術后隨訪25個月，均未見復發(fā)或轉移。2例術后仍有高血壓。

3 討 論

3.1 IVL由Birsh－Hirsehfeld于1896年首先描述［1］，是一種罕見（占平滑肌瘤的0.22%［2］）且非常特殊的腫瘤。現(xiàn)報道的IVL均發(fā)生于女性，絕大多數(shù)病例發(fā)生于35～50歲絕經前的中年婦女［3－5］，發(fā)病年齡最小21歲，平均47歲［6］。IVL的生長方式特殊，臨床癥狀常常取決于腫瘤的生長范圍，限于盆腔內的病變主要表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流血、下腹隱痛及盆腔包塊等婦科癥狀；下腔靜脈受累可表現(xiàn)為下肢腫脹或布加綜合征等回流障礙表現(xiàn)；延伸至右心房內的IVL患者可以無癥狀，也可以表現(xiàn)為嚴重的呼吸困難、猝死等［7］。IVL經常擴展到子宮闊韌帶內的子宮靜脈叢及周邊組織，形成闊韌帶內腫塊，術前極易誤診為闊韌帶內平滑肌瘤。本文2例均存在左側闊韌帶內腫塊，術前均誤診為平滑肌瘤。Friedman等［8］報道64%的IVL有子宮肌瘤或子宮切除史；而林莉等［9］報道的8例IVL均有盆腔手術史，認為該腫瘤的發(fā)生與手術密切相關，并推測IVL的形成可能是因為手術時子宮血管壁破損后，子宮肌瘤通過破口“侵入”靜脈內而形成。在本資料中，病例2曾有盆腔手術史，但病例1明確否認任何手術史。

3.2 病理特征 IVL與普通的平滑肌瘤存在如下不同之處：（1）大體形態(tài)：腫瘤切面細膩、有光澤伴小囊腔及板層狀結構。位于脈管內者呈特征性的蠕蟲狀結構，富有彈性，常常形成闊韌帶內腫塊；（2）鏡下HE形態(tài)：①腫瘤細胞排列稀疏、細長、波浪狀，細胞形態(tài)溫和，核分裂罕見（＜1／10HPF），腫瘤細胞胞界不清，形態(tài)與纖維母細胞相似，腫瘤細胞旁常富含膠原纖維，有時可以出現(xiàn)平滑肌分化區(qū)域，并可以表達平滑肌標記；②腫瘤組織與血管關系非常密切，腫瘤組織內可見大量血管或腫瘤組織長入血管內；（3）免疫組化：①IVL腫瘤組織對平滑肌標記的表達僅為局灶弱陽性或者完全陰性（見第307頁彩圖6、圖8、圖9），明顯弱于平滑肌組織；②IVL可表達ER、PR，血管平滑肌未見表達；③脈管內腫瘤表面被覆一層CD34陽性細胞；④IVL腫瘤細胞CD10陰性。

3.3 鑒別診斷 由于子宮內膜間質肉瘤（ESS）除了表現(xiàn)為子宮壁內腫物外有時也可以形成靜脈內瘤栓，故應與IVL鑒別。高級別ESS由于腫瘤細胞異型性大，核分裂多且常常伴有出血與壞死，不難與IVL鑒別；低級別ESS異型性小，壞死及核分裂少見，應與IVL鑒別，主要鑒別點如下：（1）大體外觀不同：ESS表現(xiàn)為孤立的，界限清楚的，且主要位于子宮壁內結節(jié)狀腫物，切面淡黃色到棕色，質地較嫩，偶可見出血或壞死；（2）鏡下形態(tài)：ESS通常為致密的富含細胞的腫瘤，由一致的卵圓形或短梭形細胞組成，并且特征性的圍繞著那些類似于螺旋小動脈的小血管，可見少量核分裂（＜10個／10HPF），可出現(xiàn)子宮內膜腺體；（3）免疫組化：IVL不表達CD10，而ESS CD10為特征性標志物；（4）預后：IVL以血管內生長為主，不出現(xiàn)遠處轉移，而ESS大約10%患者可出現(xiàn)肺部轉移。

3.4 組織起源 關于IVL的組織起源，歸納起來主要是兩種觀點：即（1）血管壁平滑肌來源［10－11］；（2）子宮平滑肌來源［12－13］。平滑肌起源學說的懷疑基于為何這類特殊的腫瘤只發(fā)生于子宮，卻從不發(fā)生于其他含有平滑肌的器官，以及它的大體外觀、鏡下形態(tài)、免疫組化及生物學行為等方面與平滑肌瘤有很多的不同，本文中發(fā)現(xiàn)子宮肌束間隙內的薄壁血管旁存在一類梭形間充質細胞（PSMC），這類細胞具備如下特點：（1）與血管關系非常密切，充填在薄壁血管與平滑肌束構成的間隙內，將血管包埋其中；（2）形態(tài)與IVL細胞非常相似（見第307頁彩圖7、圖8）；（3）很少表達H－caldesmon、SMA、DES等平滑肌標記；（4）存在一定量的ER、PR受體。這類細胞可能會隨體內雌孕激素周期性的變化而產生相應的數(shù)量或形態(tài)上的改變，通過擠壓或牽拉包埋于其中的小靜脈引起管腔直徑改變，從而起到調節(jié)血液流量的作用。然而當其發(fā)生無限制的增殖（如腫瘤）時，局部壓力上升，而周邊子宮肌層又非常厚實（擴張空間有限），在理論上給腫瘤組織突入血管提供了動力條件，又因薄壁血管在受到擠壓時易發(fā)生變形（凹陷），最終使腫瘤突入血管內生長成為可能。腫瘤組織一旦進入這一天然腔隙之后生長更加迅速，沿著靜脈，隨著血液回流方向不斷生長，最終形成IVL（見第308頁彩圖1）。脈管腔內的腫瘤表面被覆CD34陽性的細胞，其實為被腫瘤組織頂入脈管腔內的血管內皮細胞。而腫瘤內管壁較厚的肌性靜脈因其管壁較厚，很少發(fā)生變形及凹陷；管壁更厚的動脈則基本上沒有變化。肌性血管含有更多的平滑肌，但發(fā)生病變概率卻反而更低，這種現(xiàn)象不支持血管壁平滑肌來源的假說。所以作者認為IVL起源于PSMC的可能性很大。主要理由為：（1）PSMC與IVL一樣，與血管關系非常密切；（2）PSMC與IVL的細胞形態(tài)非常相似；（3）PSMC與IVL的免疫表達相符；（4）PSMC與IVL均存在一定量的ER、PR受體：（5）可以解釋的IVL發(fā)生發(fā)展模型（見第308頁彩圖1）。這類腫瘤細胞除了向脈管腔內推擠、生長外，也向平滑肌束或細胞間隙內蔓延，腫瘤細胞常與平滑肌細胞交織共存，形成無邊界的腫塊及多層合板狀的切面外觀，加上該類腫瘤可出現(xiàn)不同程度的平滑肌樣細胞分化和很低的發(fā)病率致使臨床上診斷非常困難，極易誤診為平滑肌瘤，容易導致手術不徹底而復發(fā)。另外，IVL與真性平滑肌瘤可以共存的，因為這個年齡段也是婦女子宮平滑肌瘤的高發(fā)時間段。

3.5 治療及預后 治療上以手術為主，如腫塊能完整切除則可以完全治愈；有學者推薦采用子宮和雙側附件切除，或者術后再加用抗雌激素藥物治療。術前應用抗雌激素藥物可以使IVL的體積縮小達50%［7－8］。本組隨訪的2例均為子宮和雙側附件切除，術后未用抗雌激素藥物治療。病例1術后隨訪48個月，病例2術后隨訪25個月，均未見復發(fā)。

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