史斌浩，任 敏

乳腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)正不斷上升，全球每年確診病例超過(guò)100萬(wàn)，占所有女性癌癥的25%[1]，已經(jīng)成為導(dǎo)致死亡的第二大癌癥，僅次于肺癌[2]，且發(fā)病有逐漸年輕化的趨勢(shì)[3]。乳腺癌不僅影響患者的長(zhǎng)期生存率，而且影響患者的外表及心理健康。明確女性乳腺癌的危險(xiǎn)因素有助于早期預(yù)防、治療乳腺癌，繼而獲得良好預(yù)后。本文將從年齡、月經(jīng)狀況、婚育狀況、體內(nèi)激素水平、乳腺疾病史、遺傳和家族史、飲食、環(huán)境因素和精神因素等方面對(duì)乳腺癌的主要危險(xiǎn)因素研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 年齡與乳腺癌

年齡是乳腺癌的重要危險(xiǎn)因素之一。目前普遍認(rèn)為，乳腺癌的好發(fā)年齡在40～60歲之間，20歲以下及月經(jīng)初潮前發(fā)病很少。湯紅平等[4]對(duì)536例乳腺癌患者的年齡構(gòu)成進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)患者年齡在27～83歲之間，中位年齡44歲，發(fā)病高峰出現(xiàn)在40～49歲。外國(guó)一項(xiàng)研究[5]通過(guò)對(duì)1997-2008年10年間1266例患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)1997-2000、2001-2004、2005-2008年乳腺癌患病平均年齡分別是45.4、46.9、47.9歲，提示乳腺癌的患病危險(xiǎn)年齡是45～50歲。因此，40～50歲年齡段的婦女罹患乳腺癌危險(xiǎn)較大，要注意定期體檢，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

2 月經(jīng)情況與乳腺癌

女性月經(jīng)初潮早(<12歲)，絕經(jīng)晚(>50歲)以及經(jīng)期長(zhǎng)(>35年)是公認(rèn)的發(fā)病危險(xiǎn)因素。這可能與經(jīng)期越長(zhǎng)女性暴露于內(nèi)源性激素中的時(shí)間越長(zhǎng)有關(guān)。資料顯示，初潮年齡每推遲1年，罹患乳腺癌的危險(xiǎn)降低5%；而絕經(jīng)年齡每推遲1年，罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)將增加2.7%[6]。此外，月經(jīng)周期過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)，月經(jīng)紊亂的婦女罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也比月經(jīng)正常婦女要大。王小毅等[7]研究發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)狀況能影響乳腺癌組織中ER的表達(dá)，這可能與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。

3 生育、哺乳、流產(chǎn)與乳腺癌

一般來(lái)說(shuō)，女性沒(méi)有生育或者第一次足月生育年齡大于30歲，會(huì)使罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。在歐美等西方國(guó)家，乳腺癌發(fā)生最高的人群是獨(dú)身女性。Vachon 等[8]研究顯示初產(chǎn)年齡與患乳腺癌危險(xiǎn)性之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，而高產(chǎn)次可以降低乳腺癌的危險(xiǎn)性。哺乳是乳腺癌的重要保護(hù)因素，哺乳次數(shù)越多，時(shí)間越長(zhǎng)，患乳腺癌的危險(xiǎn)性越小。國(guó)內(nèi)翟祥軍等[9]研究發(fā)現(xiàn)不哺乳的女性患乳腺癌的危險(xiǎn)性是哺乳女性的1.99倍。關(guān)于流產(chǎn)，一般來(lái)說(shuō)，人工流產(chǎn)會(huì)增加乳腺癌的危險(xiǎn)性。國(guó)內(nèi)曾艷等[10]以無(wú)流產(chǎn)婦女作為比較，發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)≥3次的患乳腺癌的危險(xiǎn)性是無(wú)流產(chǎn)史女性的7.62倍，說(shuō)明流產(chǎn)次數(shù)多是乳腺癌的危險(xiǎn)因素之一。

4 激素水平與乳腺癌

乳腺是女性性激素(主要是雌激素，孕激素)的靶器官。人們很早就認(rèn)識(shí)到女性激素在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著非常重要的作用。目前的各項(xiàng)研究表明，如果絕經(jīng)后婦女體內(nèi)總雌激素及催乳素水平過(guò)高，婦女患乳腺癌的幾率將增大，這是由于過(guò)高的雌激素水平對(duì)女性乳腺組織的持續(xù)刺激作用而導(dǎo)致的。Soerjomataram等[11]報(bào)道女性身體被雌激素浸漬時(shí)間越長(zhǎng)，女性患乳腺癌的危險(xiǎn)越大。Wu等[12]在臺(tái)北開(kāi)展的病例對(duì)照研究也顯示，女性一生中暴露于雌激素的時(shí)間的長(zhǎng)短與乳腺癌發(fā)病危險(xiǎn)性高低具有相關(guān)性。外源性激素是否致癌也一直引起人們的關(guān)注。一些婦女選擇補(bǔ)充雌激素，因?yàn)榭梢允垢昶诎Y狀有所緩解，還能減少骨折風(fēng)險(xiǎn)，但這種激素替代療法可能增加罹患子宮癌和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[13]。

5 良性乳腺疾病史與乳腺癌

國(guó)內(nèi)多城市對(duì)乳腺癌患者的危險(xiǎn)因素調(diào)查顯示[14]，乳腺良性疾病史是乳腺癌的第一位危險(xiǎn)因素。良性乳腺病變可分為非增生性病變(乳腺炎、導(dǎo)管擴(kuò)張等)、單純?cè)錾圆∽?乳頭狀瘤纖維血管核心)和不典型增生(小葉和導(dǎo)管的不典型增生等)，非增生性病變不增加乳腺癌的危險(xiǎn)性，單純?cè)錾圆∽冊(cè)黾?.5～2.0倍危險(xiǎn)性，而不典型增生則是公認(rèn)的癌前病變，尤其是小葉和導(dǎo)管的不典型增生，可使乳腺癌的危險(xiǎn)性增加4.0～5.0倍[15]。資料[14]表明，患乳腺良性疾病的女性發(fā)生乳腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)性是全體女性的1.5～1.6倍。而乳腺良性病變?cè)谖磥?lái)發(fā)展為同側(cè)乳腺癌的概率大于對(duì)側(cè)，這一點(diǎn)能說(shuō)明乳腺良性病變是乳腺癌的前身。

6 遺傳和家族史與乳腺癌

乳腺癌的遺傳性和家族聚集發(fā)病現(xiàn)象已經(jīng)受到了廣泛的關(guān)注，被認(rèn)為是乳腺癌的危險(xiǎn)因素之一。個(gè)體家族中若有成員罹患乳腺癌，無(wú)論來(lái)自母系還是父系，都會(huì)增加乳腺癌發(fā)生的可能性。在直系親屬中，乳腺癌發(fā)病史的關(guān)聯(lián)性最大[16]。目前，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因包括BRCA1基因、BRCA2基因及p53抑癌基因的突變均能導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性明顯增加。研究顯示，BRCA基因的突變將有50%可能性影響子代[17]。BRCA基因突變盡管在全部乳腺癌患者中僅占5%，但是他的存在將增加含此基因的婦女一生中患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)40～85%。在印度地區(qū)，BRCA1基因的突變是乳腺癌家族患病的主要遺傳原因[18]。研究人員已經(jīng)成功運(yùn)用分子生物學(xué)方法查明BRCA1基因的突變部位[19]。除BRCA1基因，BRCA2基因也與乳腺癌的早期發(fā)生有關(guān)。此外，p53基因的突變或缺失也是乳腺癌發(fā)生的原因之一[20]。

7 飲食與乳腺癌

乳腺癌的發(fā)生與個(gè)人的飲食習(xí)慣有關(guān)。高脂肪、高動(dòng)物蛋白、高熱量的飲食會(huì)增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，高纖維素飲食則是乳腺癌的保護(hù)因素。左惠芬[21]對(duì)195例乳腺癌患者飲食的調(diào)查顯示，喜愛(ài)肉食的占76.41%，喜愛(ài)素食的占23.59%，驗(yàn)證了上述論點(diǎn)。國(guó)外相關(guān)研究[22-23]也顯示，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、肥胖、低纖維素?cái)z入是引發(fā)乳腺癌的重要因素。

8 環(huán)境因素與乳腺癌

暴露于電離輻射與乳腺癌有明顯的相關(guān)性。目前認(rèn)為[4，14，21]，40歲以后接觸射線僅使危險(xiǎn)略微增加，而年輕時(shí)接觸射線則會(huì)產(chǎn)生極大的危險(xiǎn)，這種放射誘發(fā)的乳腺癌潛伏期很長(zhǎng)。被動(dòng)吸煙也為婦女患乳腺癌的顯著危險(xiǎn)因素。香煙煙霧中的多環(huán)芳烴等致癌物及其被人體吸收后產(chǎn)生的致癌代謝物可直接或間接對(duì)乳腺組織造成損害，誘發(fā)癌變。

9 精神因素與乳腺癌

大量研究表明，精神創(chuàng)傷、不幸生活、抑郁等不良心理與精神因素均與乳腺癌發(fā)病相關(guān)。Oerlemans等[24]回顧性分析荷蘭大規(guī)模前瞻性流行病學(xué)調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)生存壓力大與罹患惡性腫瘤的總危險(xiǎn)性相關(guān)，其中與乳腺癌發(fā)病危險(xiǎn)性更加密切。Wakai等[25]在日本人群中開(kāi)展前瞻性研究，考察生存壓力與乳腺癌發(fā)病危險(xiǎn)性間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)“感覺(jué)生活有意義”，“做事果斷”可顯著降低乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)性。最新的一些研究[26]也顯示出了相似的結(jié)果。目前認(rèn)為，生活負(fù)性事件引起的精神創(chuàng)傷會(huì)改變機(jī)體的免疫功能并引起內(nèi)分泌的失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。由此可見(jiàn)，女性精神狀態(tài)對(duì)乳腺癌的發(fā)生也是一個(gè)不容忽視的因素，應(yīng)受到足夠的重視。

10 結(jié)論和展望

綜上所述，乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素眾多，既有外源性因素，也有內(nèi)源性因素。充分了解女性乳腺癌的危險(xiǎn)因素對(duì)于早期預(yù)防、診斷、治療乳腺癌都有積極的作用。早期預(yù)防乳腺癌應(yīng)兼顧各種危險(xiǎn)因素，采取一系列干預(yù)措施如適時(shí)婚育，做好乳腺癌家族的監(jiān)控，鼓勵(lì)合理飲食，擁有良好的精神狀態(tài)，保持充足的體育鍛煉及減少激素類(lèi)藥物的使用。定期進(jìn)行婦女體檢是預(yù)防乳腺癌最有效的方法。此外，乳腺癌的流行病學(xué)調(diào)查研究需要不間斷地、更廣泛地的開(kāi)展。

參考文獻(xiàn)：

[1] LaPensee E,Ben-Jonathan N.Novel roles of prolactin and estrogens in breast cancer: resistance to chemotherapy[J].Endocr Relat cancer,2010,17(2):91-107.

[2] Yuhong Zheng,Yan Chen,Minhua Hu，et al.Correlation of pretreatment serum tissue polypeptide specific antigen(TPS) with prognosis in primary breast cancer[J].The Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2012,11(11):655-659.

[3] Jemal A，Bray F，Melissa M，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[4] 湯紅平，黃犁，張雁瑞，等.536例女性乳腺癌患者年齡構(gòu)成與病理類(lèi)型分析[J].中國(guó)婦幼健康研究，2013,24(2):209-210.

[5] Mehrdad N,Olfatbakhsh A,Ebrahimi M.546 Age of breast cancer patients in Iran:a trend analysis[J].Eur J Cancer Suppl,2010,8(3):219.

[6] Turati F,La Vecchia C.Risk factors for breast cancer in China: similarities and differences with western populations[J].Arch Med Sci,2012,8(2):179-182.

[7] 王小毅，譚金祥，吳凱南，等.月經(jīng)狀況對(duì)乳腺癌患者ER、PR、P53、CerBb-2表達(dá)的影響[J].內(nèi)分泌外科雜志，2008,2(1):16-17.

[8] Vachon CM,Sellers TA,Vierkant RA.Case-control study of increased mammographic breast density response to hormone replacement therapy[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2002,11(11):1382-1388.

[9] 翟祥軍，王水，秦建偉，等.月經(jīng)、生殖因素與乳腺癌關(guān)系的病例對(duì)照研究[J].疾病控制雜志，2006，10(2):109-113.

[10] 曾艷，徐茂盛，譚世奇，等.乳腺癌危險(xiǎn)因素分析[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010,30(3):622-623.

[11] Soerjomataram I,Louwman WJ,van der Sangen MJ，et al.Increased risk of second Malignancies after in situ breast carcinoma in a population-based registry[J].Br J Cancer,2006,95(3):393-397.

[12] Wu MH,Chou YC,Chou WY，et al.Relationships between critical period of estrogen exposure and circulating levels of insulin-like growth factor-I(IGF-I) in breast cancer: Evidence from a case-control study[J].Int J Cancer,2010,126(2):508-514.

[13] Lim I,Shim J,Goyenechea M，et al.Drainage across midline to sentinel nodes in the contralateral axilla in breast cancer[J].Clin Nucl Med,2004,29(6):346-347.

[14] 徐雅莉，孫強(qiáng)，單廣良，等.中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素:病例對(duì)照研究[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2011，10(1):1674-9081.

[15] Russo J,Balogh G,Russo IH.Breast cancer prevention[J].Climacteric,2007,10(2):47-53.

[16] Dupont VN,Gentien D,Oberkampf M.A gene expression signature associated with metastatic cells in effusions of breast carcinoma patients[J].Int J Cancer,2007,121(5):1036-1046.

[17] Ryszard MP,Robert MG.BRCA Genes and Breast Cancer[J].J Amer Med Assoc,2011,305(21):2244.

[18] Hansa J,Kannan R, Ghosh SK.Screening of 185DelAG, 1014DelGT and 3889DelAG BRCA1 Mutations in Breast Cancer Patients from North-East India[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(11):5871-5874.

[19] Rassi H,Gorovenko NG,Houshmand M，et al.Molecular diagnosis methods of BRCA mutations in breast cancer[J].Eur J Cancer Suppl,2006,4(1):44.

[20] 董桂蘭,張小楠,袁文棋.EZH2和p53在乳腺癌中的表達(dá)及相關(guān)性探討[J].中國(guó)腫瘤臨床，2007,34(16):931-933.

[21] 左惠芬.乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析在預(yù)防中的臨床意義[J].中國(guó)婦幼保健，2010，25(32):4697-4698.

[22] Bogaerts J,Sylvester R,Therasse P.Analysis of breast cancer survival by clinical response to neoadjuvant chemoendocrine therapy[J].Ann Oncol,2006,17(2):352-353.

[23] Cleator S,Makris A,Powles T.Response to letter“Analysis of breast cancer survival by clinical response to neoadjuvant chemoendocrine therapy”by Bogaerts et al[J].Ann Oncol,2006,17(2):353-354.

[24] Oerlemans ME,van den Akker M,Schuurman AG，et al.A meta-analysis on depression and subsequent cancer risk[J].Clin Pract Epidemiol Ment Health,2007,3(1):29.

[25] Wakai K,Kojima M,Nishio K，et al.Psychological attitudes and risk of breast cancer in Japan: a prospective study[J].Cancer Causes Control,2007,18(3):259-267.

[26] P?ssel P，Adams E，Valentine JC.Depression as a risk factor for breast cancer: investigating methodological limitations in the literature[J].Cancer Causes Control,2012,23(8):1223-1229.