張石革 (北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院，北京 100035)

當(dāng)前，“醫(yī)改”逐步深入，圍繞“低收入看不起病，社區(qū)醫(yī)療看不了病，三甲醫(yī)院看不上病”的三大社會難題，探索實現(xiàn)“管辦分開，醫(yī)藥分開”，借以促進臨床合理用藥，節(jié)約醫(yī)藥資源，合理分配醫(yī)保支出，體現(xiàn)藥師在保障安全用藥中的作用。縱觀“醫(yī)改”中各項措施，“藥改”占據(jù)“醫(yī)改”權(quán)重的半數(shù)，多數(shù)政策與藥品有關(guān)，包括批零零差價、醫(yī)藥收支兩條線、使用國家基本藥物等;同時臨床藥物治療進展十分迅猛，“醫(yī)藥護治療”團隊作用更加突顯，用藥安全成為全社會關(guān)注的“熱點”，藥房(藥店)的服務(wù)功能更加凸顯，成為醫(yī)院“第一窗口”。簡單的人工藥品調(diào)配、發(fā)放已不能滿足患者用藥安全及臨床藥物治療需求。醫(yī)師更期盼用藥風(fēng)險的防范措施;患者更加關(guān)心藥品用法及相關(guān)合理用藥知識，主動尋求藥師幫助。藥房自動化以快捷、自動化手段，“以患者為中心”，代替藥師手工發(fā)藥，使藥師有充裕的時間更好地進行藥學(xué)服務(wù)和用藥指導(dǎo)，促進藥師職責(zé)和技術(shù)的發(fā)揮，使藥房功能更加完美地轉(zhuǎn)型。

1 有關(guān)藥房自動化

伴隨著社會經(jīng)濟、醫(yī)藥科技、醫(yī)藥信息和自動化技術(shù)的飛速發(fā)展，藥房自動化成為醫(yī)藥發(fā)展的必然趨勢，是醫(yī)藥科技、信息化和自動化技術(shù)相互結(jié)合的成果。自動化藥房作為國際上藥學(xué)運營領(lǐng)域的一項技術(shù)，早在20 世紀80 年代中期，已成熟應(yīng)用，在全球發(fā)達國家中較為普遍的應(yīng)用。2006 年，上海市第一藥店率先在國內(nèi)運營;目前，解放軍第302 醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中國醫(yī)科院北京協(xié)和醫(yī)院、浙江省人民醫(yī)院、福建省人民醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院等200 余家醫(yī)院已經(jīng)實施(約占三級甲等醫(yī)院總數(shù)的1/5)。2010 年12 月，衛(wèi)生部出臺《二、三級綜合醫(yī)院藥學(xué)部門基本標(biāo)準(zhǔn)(試行)》，要求三級綜合醫(yī)院藥學(xué)部要逐步配備全自動分包裝系統(tǒng)、自動化調(diào)劑配方系統(tǒng)和藥品管理信息系統(tǒng)。

1.1 藥房自動化的優(yōu)勢

實現(xiàn)藥房自動化系統(tǒng)，能提高處方準(zhǔn)確率和發(fā)藥效率，促進臨床合理用藥，同時把藥師從繁雜的人工配藥勞動中解脫出來，有充裕的時間進行專業(yè)性的藥學(xué)服務(wù)工作。其優(yōu)勢如下:(1)簡化工作流程，加快調(diào)配處方和發(fā)藥速度，減少患者的等待時間;(2)提高工作效率和藥房科學(xué)管理水平;(3)有效控制和減少配藥差錯;(4)降低藥品損耗，減少污染;(5)促使藥房布局合理、環(huán)境舒適、功能完善;(6)降低管理成本，提高醫(yī)院經(jīng)濟效益;(7)降低藥師工作強度，促使藥師更好地發(fā)揮專業(yè)知識，為患者提供用藥指導(dǎo)、用藥咨詢和用藥監(jiān)護，體現(xiàn)藥學(xué)工作由單純供應(yīng)保障向藥學(xué)知識技術(shù)服務(wù)轉(zhuǎn)型;(8)打破傳統(tǒng)窗口封閉式的服務(wù)方式，實現(xiàn)藥師與患者零距離的交流，體現(xiàn)對患者深層次的關(guān)懷，促進臨床藥學(xué)的開展，提高合理用藥的水平。

1.2 藥房自動化的缺陷

(1)藥品異型包裝，限制上機;(2)國內(nèi)醫(yī)院門診量大，一般三級甲等醫(yī)院門、急診患者就診量為3 000～8 000 人次，與單機存儲數(shù)量(品種與數(shù)量)相差數(shù)倍;(3)系統(tǒng)故障(維護);(4)費用/效益;(5)應(yīng)提高軟件的易用性和親和力。

2 藥房自動化后的藥師工作模式轉(zhuǎn)型

降低藥師工作強度，拓寬開展藥學(xué)服務(wù)的充裕時間，藥學(xué)工作由單純供應(yīng)保障向藥學(xué)技術(shù)服務(wù)轉(zhuǎn)型后“藥師應(yīng)當(dāng)干些什么、藥學(xué)服務(wù)核心應(yīng)轉(zhuǎn)向哪里”成為每位藥師面臨抉擇的課題，即工作中心應(yīng)轉(zhuǎn)向患者、核心應(yīng)轉(zhuǎn)向合理用藥的精髓，即“安全、有效、經(jīng)濟、適宜。將事物型工作轉(zhuǎn)向?qū)W術(shù)型和技術(shù)型，增強對用藥安全、有效性的監(jiān)護:(1)安全性:增強用藥安全管理，包括用藥風(fēng)險的評估、不良反應(yīng)的鑒別與救治、不良事件的規(guī)避與警戒。(2)有效性:增強處方審核，對重要的藥物治療方案進行遴選與調(diào)整(聯(lián)合用藥、劑量、療程)、開展用藥咨詢、藥學(xué)監(jiān)護。(3)經(jīng)濟性:開展藥物經(jīng)濟學(xué)評價，進行成本/效益分析與系統(tǒng)評價。(4)適宜性:以適宜的藥物給予適宜的患者，包括給藥途徑、劑量、時間、療程和目標(biāo)。其理論基礎(chǔ)是循證醫(yī)學(xué)，藥師應(yīng)關(guān)注各種“指南”、系統(tǒng)評價和臨床研究結(jié)論?！爸改稀斌w現(xiàn)相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最佳研究現(xiàn)狀，是臨床醫(yī)、藥師最為強大的理論依據(jù)，也是最為方便的法門，借以真正尋覓到醫(yī)藥契合的切入點，掌握合理用藥真綈，造益于廣大人群。

2.1 增強對用藥風(fēng)險的防范，加強對處方安全性的審核

2．1．1 應(yīng)用第4 代氟喹諾酮類抗菌藥物莫西沙星引起的心電圖O-T 間期延長:莫西沙星所引起Q-T 間期延長的發(fā)生機制與折返有關(guān)［1］，帶來心臟復(fù)極化相關(guān)變化［2］，因心肌細胞傳導(dǎo)緩慢、心室復(fù)極不一致所引起。常反復(fù)發(fā)作，易致昏厥，可發(fā)展為心室顫動而致死。病因為各種原因所致的Q-T 間期延長綜合征、嚴重的心肌缺血或其他心肌病變、應(yīng)用延長心肌復(fù)極藥物(奎尼丁等)、電解質(zhì)紊亂(低血鉀、低血鎂)等和服用抗過敏藥(阿司咪唑、特非那丁、氯雷他定)、促胃腸動力藥(西沙必利)和氟喹諾酮類抗菌藥物(環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星)。在用藥期間宜注意監(jiān)護:(1)老年和女性患者可有更長的Q-T 間期，對引發(fā)Q-T 間期延長的藥品更為敏感，應(yīng)格外注意;(2)Q-T 間期延長的程度與藥物血漿濃度(≥1 000 ng/ml)密切相關(guān)，應(yīng)監(jiān)護劑量［3］;(3)監(jiān)護血鉀水平，提前糾正低鉀血癥;(4)告之駕駛和操作機械者用藥期間禁止駕車、操作機械或高空作業(yè);(5)規(guī)避不良聯(lián)合用藥，應(yīng)用尤其是肝酶CYP3A4 抑制劑;(6)對心動過緩者在提高基礎(chǔ)心率(＞110 次/min)基礎(chǔ)上靜脈滴注異丙腎上腺素。

2．1．2 警惕肝素所致的血小板減少癥-血栓:血小板減少癥(haparin induction thrombocytopennia，HIT)是由肝素免疫介導(dǎo)的嚴重不良反應(yīng)［4］，表現(xiàn)為血小板計數(shù)降至150 萬×109/L 以下或用藥前最高值下降50%以上者，20%～50%患者出現(xiàn)血栓并發(fā)癥，發(fā)生率為未分組肝素＞低分子肝素＞戊糖酸鈉。典型的HIT 約在應(yīng)用肝素后5～10 d 內(nèi)抗體產(chǎn)生，7～14 d 達到血小板減少癥的閾值［5］。HIT 通過肝素-血小板-抗體復(fù)合物以損傷內(nèi)皮細胞，肝素與血小板結(jié)合，使血小板α 顆粒釋放具有高正電荷的四聚體蛋白PF4，其通過葡萄糖胺聚糖與血小板結(jié)合，同時與肝素結(jié)合，當(dāng)與PF4 與肝素結(jié)合后，使其分子結(jié)構(gòu)象改變，產(chǎn)生抗原性［6］。同時產(chǎn)生相關(guān)抗體IgA、IgM 和IgG，尤其發(fā)揮病理作用的為IgA。HIT 可形成大量的動、靜脈血栓，應(yīng)對措施有:(1)抗凝血治療期間應(yīng)監(jiān)測血小板，一旦發(fā)現(xiàn)，及時補充血小板成分輸注;(2)懷疑肝素誘發(fā)血小板減少癥、血小板計數(shù)中度減少時，及時停用包括用于沖洗靜脈通路的肝素;(3)替代治療:應(yīng)用直接凝血酶抑制劑來匹盧定、阿加曲班或達比加群酯［7］。

2．1．3 利奈唑胺導(dǎo)致的相關(guān)性血小板減少癥:歐美報道其發(fā)生率為2．4%，老年人發(fā)生率為20．9%，多出現(xiàn)在用藥后(9．33 ±3．28)d［8］。與氯霉素可逆性抑制骨髓機制相似，抑制線粒體呼吸作用誘導(dǎo)，或由免疫因素所致。對用藥超過1 周尤其腎功能不全(內(nèi)生肌酐清除率≤60 ml/min)、骨髓抑制者、血漿藥物濃度過高(≥7．5 μg/ml)者［9］，應(yīng)進行全血細胞計數(shù)檢查，必要時輸注血小板。

2．1．4 萬古霉素所致的腎毒性和非免疫性反應(yīng):萬古霉素、去甲萬古霉素于使用前、后應(yīng)監(jiān)測患者腎毒性(蛋白尿、管型尿、血尿、尿素氮、血肌酐)和腎衰竭;并控制藥液濃度和滴速，滴速過快可致由組胺引起的非免疫性與劑量相關(guān)反應(yīng)(紅人綜合征)［10］，突擊性大量注射不當(dāng)，可致嚴重低血壓。滴速控制宜慢，每1 g 至少加入200 ml(5 mg/ml)液體，滴注時間控制在2 h 以上(危險因素包括年齡、人種、劑量、濃度、滴速等)。同時注意注射液體的溫度(大容積輸液的溫度在冬季不宜過冷，必須加熱至室溫)，對心肌梗死或心臟驟停后者尤應(yīng)注意［11］。2．1．5 應(yīng)用環(huán)磷酰胺應(yīng)監(jiān)護膀胱毒性(bladder toxicity):環(huán)磷酰胺為氮芥類雙功能烷化劑，屬于細胞周期非特異性藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟微粒體功能氧化酶的作用轉(zhuǎn)化為磷酰胺氮芥及丙烯醛，后者具有強烈毒性，通過增加氧化應(yīng)激損傷膀胱尿路上皮、炎癥和一氧化氮(NO)水平［12］，引起腎出血、膀胱出血、膀胱纖維化、腎盂積水和尿道泛流等。為預(yù)防腎、膀胱毒性，藥師應(yīng)注意:(1)鼓勵患者多飲水，大劑量應(yīng)用時應(yīng)水化、補液利尿，以保障足量的液體和尿量;(2)同時給予尿路保護劑美司鈉;(3)為預(yù)防白血病及淋巴瘤患者出現(xiàn)尿酸性腎病，可大量補液、堿化尿液和給予別嘌醇抑酸。

2.2 規(guī)避和處置藥品不良反應(yīng)

藥品是把雙刃劍，療效與不良反應(yīng)并存，藥品除治療作用外，尚有藥品不良反應(yīng)(advers drug reaction，ADR)，即指合格藥品，在正常用法與用量下，出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。但藥師應(yīng)當(dāng)事前提前防范，把風(fēng)險提示和告之;事后及時果斷的救治，并對因果關(guān)系進行判斷。

2．2．1 急性胰腺炎(acute pancreatitis):胰腺炎多由胰腺管梗阻，以致管內(nèi)壓力增高，胰液外溢，其胰腺消化酶對胰腺自身消化引起的化學(xué)性炎癥，分為水腫型和出血壞死型，其中后者病情危險，是猝死病因之一。胰腺炎病因甚多，如膽道感染、膽石癥、膽道蛔蟲等膽道疾病;其次，酗酒、暴飲暴食、十二指腸憩室炎、流行性腮腺炎、傷寒、病毒性肝炎、腹部手術(shù)及外傷、內(nèi)窺鏡逆行膽囊胰腺造形術(shù)檢查時注射造影劑壓力過高等均為病因。但用藥時也可誘發(fā)胰腺炎［13］，引發(fā)胰腺炎的相關(guān)藥品有:(1)調(diào)節(jié)血脂藥:他汀類(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀)與考來烯胺、吉非貝齊、氯貝丁酯、依折麥布等可引起胰腺炎，尤其見于用藥最初3 個月內(nèi)。(2)抗糖尿病藥:二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、維格列汀可使胰腺炎和胰腺導(dǎo)管化發(fā)生率增加及胰腺導(dǎo)管細胞更新加快，臨床也收到關(guān)于其他DPP-4 抑制劑(西格列汀、沙格列汀、利格列汀)誘發(fā)胰腺炎的臨床報告和上市后報告［14-15］。此外，已證明2 型糖尿病患者的急性胰腺炎風(fēng)險高于未患2 型糖尿病的個體，如利拉利汀組336 例患者中較多報告發(fā)生胰腺炎(1 例/538 人年，而對照組則為0 例/433 人年)［16］。(3)生長素釋放抑制激素類似物:奧曲肽、蘭瑞肽偶見引起急性胰腺炎，通常在用藥初始數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)，但停藥后逐漸消失;長期服用且發(fā)生膽結(jié)石者也可能出現(xiàn)胰腺炎。(4)利尿劑:呋塞米、布美他尼、依他尼酸、氫氯噻嗪等，尤其長期過量應(yīng)用利尿劑如呋塞米、氫氯噻嗪和抗高血壓藥甲基多巴及糖皮質(zhì)激素等，可于用藥數(shù)周后引起急性胰腺炎。(5)抑酸劑:西咪替丁偶致胰腺炎。(6)免疫抑制劑:環(huán)孢素、硫唑嘌呤。

胰腺炎的處置措施:(1)立即停用致病藥物。(2)抑制胰腺分泌:①對重型急性胰腺炎，應(yīng)用奧曲肽;②急性輕型(水腫型)胰腺炎或急性出血壞死性胰腺炎選用加貝酯;③對出血、壞死型胰脈炎可用抑肽酶，緩慢靜脈注射。(3)鎮(zhèn)痛、解痙。(4)選用甲硝唑、氟喹諾酮類抗菌藥物，嚴重時可用亞胺培南/西司他丁等抗菌藥物控制感染。此外，應(yīng)密切監(jiān)護新藥(免疫抑制劑、靶向抗腫瘤藥、抗人類免疫缺陷病毒藥)的胰腺毒性。2．2．2 光敏反應(yīng)(photosensitivity reaction):光敏反應(yīng)屬于一種光毒作用，系由藥物匯集于皮內(nèi)所致，表現(xiàn)為日曬斑加重，早期以手足、口鼻的刺麻等感覺異常為主，繼之在裸漏的皮膚部位出現(xiàn)紅斑、色素沉著，偶見大皰，數(shù)日或數(shù)周后可消失，少數(shù)病例出現(xiàn)丘疹性皮疹和蕁麻疹，約25%發(fā)生光敏反應(yīng)者出現(xiàn)指(趾)甲松動。導(dǎo)致光敏反應(yīng)的藥品有:(1)抗菌藥物:氟喹諾酮類藥吸收后能使紫外線能量大部分在皮膚中釋放，由光激發(fā)而致皮膚細胞的損傷。其中以司帕沙星、氟羅沙星、依諾沙星、西他沙星和克林沙星所致的反應(yīng)為最重［17］，產(chǎn)生光毒性的原因與陽光照射和自身敏感性有關(guān)，藥物氧化生成活性氧，激活皮膚的成纖維細胞中蛋白激酶C 和酪氨酸激酶，2 種酶又激活環(huán)氧酶，促使前列腺素合成，引起皮膚的炎癥。氯霉素服后少見有日光性皮炎、剝脫性皮炎、皮疹、血管神經(jīng)性水腫。四環(huán)素類中的多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素、地美環(huán)素服用后也易發(fā)生光敏反應(yīng)。(2)磺胺類藥:藥熱多發(fā)生在服藥后5～10 d;皮疹多發(fā)生在7～9 d，常伴有發(fā)熱。皮疹有麻疹樣疹、瘀斑、猩紅熱樣疹、蕁麻疹或巨皰型皮炎;也可發(fā)生剝脫性皮炎、光敏性皮炎。(3)肝膽疾病輔助用藥:原卟啉鈉在夏季服藥時，可出現(xiàn)色素沉著或日光性皮炎。(4)皮膚科用藥:甲氧沙林為植物中提取的色素形成劑，具有強烈的光敏活性，易被波長為320～400 nm 的紫外線激活而產(chǎn)生光毒作用，促使表皮細胞DNA 合成及有絲分裂受到抑制，減緩表皮細胞更新速度，再經(jīng)照射紫外線，在皮膚上可產(chǎn)生紅斑反應(yīng)，加速黑色素形成。但光敏反應(yīng)可使黑素細胞中酪氨酸酶活力增加，促使黑色素細胞形成并向表皮移動，出現(xiàn)色素沉著，在治療前24 h 和治療后12 h 應(yīng)避免陽光直射，以免發(fā)生光變應(yīng)性接觸性皮炎［18］。(5)抗腫瘤藥:柔紅霉素用藥后易出現(xiàn)光敏性皮炎。

一旦出現(xiàn)光敏反應(yīng)，及時查找并停用光敏藥物，并采用下列處置措施:(1)對敏感體質(zhì)者服后注意采取遮光措施(避免強光照射、防護服、防護膏)或變換給藥時間(睡前服藥);(2)加服核黃素、維生素C;(3)對癥應(yīng)用抗過敏藥;(4)對有紅斑、水腫伴明顯和瘙癢者，選用爐甘石洗劑或2．5%吲哚美辛溶液外搽;(5)對有滲出、糜爛、結(jié)痂者，應(yīng)用3%硼酸溶液或5%醋酸鋁溶液濕敷，1 次15 min，1 日3～4 次;(6)口服潑尼松1 次10 mg，1 日3 次，服用3 d 后停藥。

3 加強對重點藥物治療的監(jiān)護

自20 世紀以來，國內(nèi)外無數(shù)次慘痛的藥品不良事件(adverse drug event，ADE)包括“反應(yīng)?！?、“磺胺酏”、“欣弗”、“亮菌甲素”、“甲氨蝶呤”等的教訓(xùn)，使人們清醒的認識到:僅僅依靠新藥審批，只管好事后監(jiān)測是遠遠不夠的!所有的ADE 都是以血和生命代價為起始，同時以巨大經(jīng)濟損失而告終。因此，對待ADE 要徹底轉(zhuǎn)變觀念，做到以預(yù)防為主，通過各種警戒措施，盡可能消滅在萌芽狀態(tài)，將ADE 的防控作前略性前移，而完成此項使命的核心力量是藥師，包括質(zhì)量設(shè)計、遴選藥物、用藥、療效跟蹤、用藥方案調(diào)整、不良反應(yīng)防治等全程。

3.1 抗凝血藥的監(jiān)護

血栓(thrombus)是血液在血管流動中發(fā)生凝聚后所形成的特殊結(jié)構(gòu)，其形成是一個十分復(fù)雜的由量變到質(zhì)變循序漸進的過程。其中靜脈血栓多與血液瘀滯有關(guān)，形成的血栓主要以交織的纖維蛋白和紅細胞為主，對血小板依賴性低，若伴隨血流阻塞血管可形成下肢靜脈、心、肺或術(shù)后栓塞。血栓的防治以抗凝為主，常用藥物有肝素和低分子肝素、華法林、直接凝血酶抑制劑或凝血Ⅹa 因子抑制劑。華法林作為維生素K 拮抗劑，可競爭性抑制維生素K 環(huán)氧化物還原酶，阻止其還原成氫醌型維生素K，妨礙維生素K 的循環(huán)再利用而產(chǎn)生抗凝作用，其作用持久、療效穩(wěn)定、價格便宜，用于外周動脈血栓栓塞、缺血性冠狀事件一級預(yù)防、瓣膜病和非瓣膜病性心房顫動，成為一線首選藥［19］。但其安全指數(shù)小，易致出血，藥物與藥物和食物間相互作用較多，應(yīng)用中注意監(jiān)護:

3．1．1 注意在華法林起效滯后的時間段須聯(lián)合應(yīng)用肝素:華法林服用后抗凝作用出現(xiàn)較慢，主要緣于2 個方面:(1)華法林抑制羧基化酶，但對已活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ無影響，必須等上述因子在體內(nèi)相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)。(2)華法林在體內(nèi)開始起效必須依賴于體內(nèi)已合成的凝血酶原因子Ⅱ明顯下降，而凝血酶原因子Ⅱ的半衰期為72 h，所以，口服華法林真正起到抗凝作用至少需要3 d，抗凝血的最大效應(yīng)時間為72～96 h，抗血栓形成的最大效應(yīng)時間為6 d。鑒于華法林起效緩慢，如需快速抗凝時(深靜脈栓塞)，應(yīng)先用肝素或低分子肝素治療，華法林和肝素同步治療延續(xù)肝素最少5～7 d 直至國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)控制在目標(biāo)范圍內(nèi)2 d 以上，才可停用肝素，繼以華法林維持治療［20］，借以保證充分抗凝。

3．1．2 應(yīng)用華法林期間須監(jiān)護所致的出血和INR:應(yīng)用華法林過量易致出血，尤其當(dāng)監(jiān)測INR，治療初期應(yīng)每日監(jiān)測INR，穩(wěn)定至少2 d 后可每周2～3 次監(jiān)測至第4 周，INR ＞1．5 時起效，INR 為2．0～3．0 時為最佳治療窗，INR ＞4 時出血危險性增加，INR ＞5 時危險性急劇增加，且應(yīng)注意個體化包括人種、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、基因、肝酶CYP2C9 多態(tài)性、飲食、維生素K 環(huán)氧化物還原酶亞基1(VKORC1)、肝腎功能、精神疾病等因素而調(diào)節(jié)劑量［21］。如出現(xiàn)抗凝過度、INR 超標(biāo)，高危出血傾向，將華法林減量或停服，監(jiān)測INR 降至目標(biāo)范圍再從小劑量開始應(yīng)用。如患者有高危出血傾向，需將INR 在24 h 內(nèi)降至正常，可給予維生素K1口服1～2．5 mg。緊急糾正應(yīng)緩慢靜脈注射維生素K15～10 mg(＞30 min，靜脈注射后恢復(fù)凝血功能需4 h)。當(dāng)有嚴重出血或INR ＞20 時，可應(yīng)用維生素K110 mg、新鮮血漿和凝血酶原復(fù)合物緩慢靜脈注射。高劑量維生素K1能引起華法林抵抗，重新使用華法林時應(yīng)同時給予肝素，直至患者恢復(fù)對華法林敏感性。

3．1．3 提示不宜服用華法林的人群:(1)嚴重肝腎功能不全、未控制的高血壓、凝血功能障礙(血友病、血小板減少性紫癜、真紅細胞增多癥、白血病)、近期顱內(nèi)出血、泌尿道出血、活動性潰瘍、感染性心內(nèi)膜炎、心包炎或心包積液者。(2)于近日擇期手術(shù)和術(shù)后3 d 及行腦、脊柱和眼科手術(shù)者。(3)華法林具低分子量極易通過胎盤屏障而致畸，導(dǎo)致流產(chǎn)和死胎率高達16%，妊娠早期服用可致“胎兒華法林綜合征”，妊娠晚期服用可引起母體和胎兒出血、死胎。對先兆流產(chǎn)、妊娠期婦女禁用;而肝素不通過胎盤屏障，可替代華法林作為妊娠期婦女的選擇［22］。(4)嚴重過敏者。(5)開放性創(chuàng)傷者。

3．1．4 規(guī)避可縮短華法林作用時間的藥物:許多藥物可與華法林發(fā)生相互作用，發(fā)生拮抗而影響華法林療效，在治療期間應(yīng)予規(guī)避或酌增劑量［23］。包括:(1)抗菌藥物:雙氯西林、萘夫西林、灰黃霉素、利福平、磺胺;(2)抗癲癇與鎮(zhèn)靜藥:撲米酮、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、戊巴比妥、異戊巴比妥;(3)抗腫瘤藥:環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、巰嘌呤;(4)催眠藥:水合氯醛、氯氮卓、地西泮;(5)糖皮質(zhì)激素:潑尼松;(6)利尿劑:氯噻酮、螺內(nèi)酯;(7)非甾體抗炎藥:阿司匹林、吲哚美辛;(8)抗甲狀腺藥:丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑;(9)抑酸與胃黏膜保護藥:西咪替丁、雷尼替丁、硫糖鋁;(10)其他:別嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯貝丁酯、維生素K、雌激素、口服避孕藥、氟哌利多、維生素C、曲唑酮等。

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、氯霉素、胺碘酮、別嘌醇、甲硝唑、咪康唑等抑制肝微粒體酶，使華法林的代謝降低，血漿藥物濃度升高、血漿半衰期延長;苯巴比妥、格魯米特、卡馬西平、鎮(zhèn)靜催眠藥、利福平、灰黃霉素等誘導(dǎo)肝臟細胞色素氧化酶系統(tǒng)，使華法林的代謝增加，從而使其抗凝作用減弱［24］。

3．1．5 服用期間應(yīng)規(guī)避富含維生素K 的果蔬:鑒于華法林為維生素K 拮抗劑，在華法林治療期間進食富含維K 的食物應(yīng)盡量穩(wěn)定，以免拮抗華法林的藥理作用。富含維K 來源為綠色蔬菜葉，如葡萄柚、芒果、鱷梨、曼越桔、大蒜、生姜、洋蔥、海藻、海帶、豆奶、豆腐、壽司、菠菜、芹菜、花菜、甘藍、卷心菜、菜花、蘆筍、萵苣、綠蘿卜、胡蘿卜、蛋黃、豬肝、綠茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、芫荽籽、黃瓜皮、苣荬菜、芥蘭葉、奇異果、萵苣葉、薄荷葉、綠芥菜、柑欖油、荷蘭芹、開心果、紫熏衣草、黃豆、黃豆油，長期服用可誘發(fā)華法林的并發(fā)癥。

3．1．6 應(yīng)用部分中藥飲片宜謹慎:對聯(lián)合應(yīng)用部分具有活血化瘀功能的飲片，有增加大出血的風(fēng)險。用藥期間不宜服用益母草、月見草、甘草、鉤果草、貓爪草、葫蘆巴、大蒜、生姜、茴香、丹參、甘菊、蒲公英、銀杏葉、當(dāng)歸、阿魏、黃芩、芹菜、紫云英、丁香油、山金車、小白菊、辣椒素、番木瓜、繡線菊、睡菜、金雞鈉等。而西洋參、人參、枸杞等可以減弱華法林的抗凝作用。

3.2 酸相關(guān)性疾病的藥物治療監(jiān)護

體內(nèi)胃酸分泌呈晝夜變化，入睡后幾小時達峰，清晨醒前最低。胃液中的胃酸有助于殺滅食物里細菌，同時增加胃蛋白酶活性，對消化食物起著重要的作用。但胃液分泌過多，會出現(xiàn)吞酸、反胃等現(xiàn)象，與其相關(guān)性疾病包括:消化性潰瘍(PUD)、胃食管反流病(GERD)、功能性消化不良(FD)、幽門螺桿菌感染(Hp)和出血等。其中影響酸相關(guān)性疾病因素有:(1)胃酸抑制程度;(2)每日胃酸抑制持續(xù)時間;(3)胃酸抑制療程。在藥物治療中因注意監(jiān)護:

3．2．1 保持抑酸劑最佳酸環(huán)境持續(xù)時間:一般抗酸藥的抗酸持續(xù)時間僅為2 h，H2受體阻斷劑(H2RA)為6 h，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)為18 h。延長抗酸達標(biāo)的持續(xù)時間十分重要，而單純控制pH≥3．0～4．0 并非能提高潰瘍愈合率，使pH 達標(biāo)的控制時間則為關(guān)鍵。如抑酸劑連續(xù)服用4 d，每日使pH≥3．0 維持16～18 h 能加速十二指腸潰瘍的愈合;如pH≥4．0 維持17～18 h，預(yù)期愈合率達到100%;如胃液pH≥3．0 的時間少于每日的25%，則潰瘍愈合效果不佳。再如反流性食管炎連續(xù)用藥8 周，每日使pH≥3．0 維持18～20 h 的療效最明顯;十二指腸潰瘍連續(xù)用藥4 周，每日使pH≥3．0 維持18～20 h 的療效最明顯。常見消化性潰瘍抑酸的最佳水平見表1。

表1 常見消化性潰瘍抑酸的最佳水平

3．2．2 關(guān)注PPI 的用藥安全性:(1)PPI 對妊娠期婦女、兒童的安全性尚未確立，對妊娠及哺乳期婦女、兒童禁用;對有過敏史及高齡者慎用。(2)PPI 可能掩蓋胃癌癥狀，對疑有惡性腫瘤伴發(fā)胃潰瘍者，須排除惡性病變后再用。(3)對潰瘍治愈后需繼續(xù)應(yīng)用非甾體抗炎藥治療者，PPI 不能減量，以防無癥狀性潰瘍的發(fā)生或加重。(4)PPI 很少發(fā)生耐藥現(xiàn)象，但停藥后引起的基礎(chǔ)胃酸和最大胃酸分泌反彈持續(xù)時間則較長，可達2 個月。(5)肝、腎功能不全者慎用;嚴重肝損害者應(yīng)減量并定期測定肝酶譜變化。

3．2．3 選擇最佳服藥時辰:(1)PPI:餐前30～60 min 即服。若與抗酸藥聯(lián)合應(yīng)用，可降低其生物利用度，緣于抗酸藥增加胃內(nèi)酸度，防礙PPI 的溶解如需合用應(yīng)至少間隔30 min。若與抗菌藥物聯(lián)合用于殺滅Hp，應(yīng)在早餐前30 min 服用。其中奧美拉唑有“夜間酸突破”現(xiàn)象，睡前頓服可克服［25］。(2)H2RA:餐后口服比餐前效果為佳，此是因為餐后胃排空延遲，有更多緩沖作用;或每日下午或臨睡前1 次服藥療效最佳。西咪替丁抑酸分泌作用出現(xiàn)早，與食物中和胃酸相重合，改用全日量睡前。(3)胃泌素受體阻斷劑:丙谷胺于餐前15 min 給藥。(4)膽堿受體抑制劑:哌倉西平早、晚餐前90 min 服用。(6)復(fù)方氫氧化鋁:抗酸藥應(yīng)于餐后60 min 服用，以利于中和餐后的高胃酸;睡前加服1 次，效果更好。(7)胃黏膜保護劑:需在酸性條件下，與胃黏膜表面的黏蛋白絡(luò)合形成保護膜，與抑酸藥聯(lián)合應(yīng)用時宜間隔60 min。(8)硫糖鋁:須空腹或餐前30～60 min 服用，不宜與牛奶、抗酸藥同服，連續(xù)用藥不宜超過8 周。(9)果膠鉍:應(yīng)在餐前30～60 min 服用或睡前服用，以達最佳療效，服后糞便色澤可變黑，停藥后1～2 d 內(nèi)糞便色澤可轉(zhuǎn)為正常。

3．2．4 提高PPI 的穩(wěn)定性:PPI 具有相同的硫酸?；讲⑦溥蚪Y(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性受到酸、光、金屬離子、溫度等多種因素影響，其中亞磺酰基為弱酸性化合物，pKa 約為4．0，其水溶液不穩(wěn)定，易溶于堿，微溶于水，在酸性溶液中可持續(xù)發(fā)揮抑酸作用，但不穩(wěn)定而極快分解［26］，結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而出現(xiàn)聚合、變色，分解產(chǎn)物為砜化合物、硫醚化合物。為此，PPI 須制成腸溶制劑(片或膠囊、微囊)，至小腸內(nèi)溶解再吸收，以規(guī)避酸性的破壞作用，在臨床應(yīng)用須注意，服用時應(yīng)以整片(粒)吞服，不得咀嚼和壓碎，并至少在餐前1 h 服用。其注射劑僅用氯化鈉注射液或?qū)Ｓ萌軇┤芙?，不宜?yīng)用酸性較強的溶劑，且須在溶解后4 h 用畢。

3．2．5 對車輛駕駛員等特殊工作者應(yīng)規(guī)避服用抑酸劑:抑酸藥中組胺H2受體阻斷劑雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁可能引起幻覺、定向力障礙;PPI 的奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑服后偶見有疲乏、嗜睡、視物模糊、意識模糊的反應(yīng)。因此，對車輛駕駛員、高空作業(yè)、精密儀器操作者慎用，或提示在服用后休息6 h 后再從事工作。

3.3 圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的監(jiān)護

預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物是在感染尚未發(fā)生之前開始用藥，主要因為患者具有感染高危因素(手術(shù)、創(chuàng)傷、分娩、殖入、侵襲性操作)的經(jīng)歷，要有明確的時間性和目標(biāo)性。圍術(shù)期預(yù)防所致的感染，應(yīng)強調(diào)在手術(shù)操作時人體組織中的抗菌藥物濃度保持在有效殺菌水平，含概細菌侵入的危險時間段，術(shù)后則應(yīng)盡快停用。應(yīng)注意監(jiān)護預(yù)防性用藥的起始、持續(xù)時間，總預(yù)防用藥時間不超過24 h，單劑給藥與多劑給藥相比預(yù)防手術(shù)感染效果并無明顯差異［27］!

3．3．1 依據(jù)切口類型選擇適宜的抗菌藥物(活性與抗菌譜):應(yīng)選擇相對廣譜、有效殺菌劑，并注意入侵細菌與抗菌藥物的活性與抗菌譜相互匹配。頭孢菌素較理想，列為首選。抑菌劑作用弱;氨基糖苷類具有嚴重耳、腎毒性;氟喹諾酮類抗菌譜不夠平衡，細菌耐藥率高，原則上不選。下列部位的切口應(yīng)依據(jù)衛(wèi)生部文件要求選擇:(1)心臟、心血管、頭頸、胸腹、四肢:金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌——頭孢唑林、頭孢拉定。(2)腹腔、盆腔、空腔臟器:大腸桿菌、腸桿菌(產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌)、肺炎克雷白桿菌——頭孢呋辛。(3)食管、下消化道(膽、闌尾、結(jié)直腸):厭氧菌(脆弱類桿菌、梭狀芽孢)、革蘭陰性菌——頭孢呋辛、頭孢噻肟+硝基咪唑類。(4)泌尿道:革蘭陰性菌——頭孢唑林、頭孢呋辛。(5)婦產(chǎn)生殖:革蘭陰性菌、腸球菌、B 族鏈球菌、厭氧菌——頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟+硝基咪唑類。(6)乳房、剖宮產(chǎn):葡萄球菌——頭孢唑林。(7)使用人工植入物骨科手術(shù):金黃色葡萄球菌，凝固酶陰性葡萄球菌，革蘭陰性桿菌——頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松。

對青霉素和頭孢菌素過敏者，針對革蘭陽性球菌可選克林霉素，針對桿菌可用氨曲南，或兩者聯(lián)合使用。

3．3．2 警惕術(shù)中可致嚴重出血反應(yīng)的抗菌藥物:頭孢菌素中的頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢孟多酯、特侖匹酯、泊肟匹酯、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、美羅培南等均可發(fā)生。上述抗菌藥物在分子中有一甲硫四氮唑結(jié)構(gòu)，與谷氨酸分子結(jié)構(gòu)相似［28］，在肝臟微粒體中，與維生素K 競爭性結(jié)合谷氨酸-γ 羥化酶，抑制腸道正常菌群，減少維生素K 合成，導(dǎo)致維K 依賴性凝血因子合成障礙而減少，并減弱凝血功能(低凝血酶原血癥)而致出血。其發(fā)生凝血障礙與用量、療程密切相關(guān)!

3．3．3 警惕術(shù)中可致凝血機制異常的抗菌藥物:大劑量青霉素類(青霉素、羧芐西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替卡西林、磺芐西林等)應(yīng)用時偶可出現(xiàn)凝血機制異常;頭孢菌素中頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢噻肟、拉氧頭孢、頭孢匹胺、氨曲南等引起的凝血機能障礙與自發(fā)性出血反應(yīng)已引起重視;頭孢替坦、頭孢米諾、替卡西林/克拉維酸鉀、氨曲南、亞胺培南/西司他丁、厄他培南可使凝血酶原時間延長，引起出血和術(shù)中出血!3．3．4 警惕高膽紅素血癥兒童不能應(yīng)用頭孢菌素:頭孢曲松鈉可將膽紅素從血清白蛋白上置換下來，患高膽紅素血癥的新生兒(尤其早產(chǎn)兒)可能發(fā)展成核黃疸或致死，應(yīng)避免用于高膽紅素血癥的新生兒。其他頭孢菌素也可從血清白蛋白中置換膽紅素，發(fā)生膽紅素腦病，新生兒禁用。

另新生兒酶系統(tǒng)不成熟，口服氯霉素后由于缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，不能與葡萄糖醛酸結(jié)合為無活性代謝物，致游離氯霉素增多，新生兒皮膚呈灰色，引起“灰嬰綜合征”;磺胺藥、硝基呋喃類也使葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏的兒童溶血。對黃疸不退兒童應(yīng)用酶促劑苯巴比妥或人白蛋白，可促使膽紅素排出。

3.4 給藥時間適宜性監(jiān)護

人體的器官功能和分泌狀態(tài)伴隨時間的推移所呈現(xiàn)規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律(晝夜節(jié)律，circadian rhythm)和近年節(jié)律(circannual rhythm)。各種生物的生命活動均具有時間的規(guī)律性，包括體溫、血糖、血壓、血脂、基礎(chǔ)代謝率等與晝夜、季節(jié)變化都有一定的關(guān)系。藥物療效和不良反應(yīng)同樣與給藥時間密切相關(guān)。因此，藥師依據(jù)時辰藥理學(xué)，指導(dǎo)患者選擇適宜服藥時間，可達到以下效果:(1)順應(yīng)人體生物節(jié)律變化，充分調(diào)動人體積極的免疫和抗病因素;(2)增強藥物療效，提高藥物的生物利用度和血漿峰濃度;(3)減少ADR 和減小劑量;(4)促進合理用藥，節(jié)約醫(yī)藥資源;(5)提高患者的用藥的依從性。

3．4．1 溶栓藥的治療時間窗:目前，基因重組組織型纖溶酶原激活劑(阿替普酶)對血栓開通率提高，但血漿半衰期短，須連續(xù)靜脈給藥;第3 代溶栓藥瑞替普酶，與第2 代溶栓酶相比，其血漿半衰期長，栓塞開通率高，給藥方便。但上述溶栓酶治療時間窗為發(fā)病后3～4．5 h 內(nèi)，對時間窗及適應(yīng)證的要求應(yīng)嚴格［29］，否則易引起顱內(nèi)出血。

急性腦卒中發(fā)作后，閉塞動脈供血區(qū)中心部分缺血嚴重，梗死將在60 min 內(nèi)形成。梗死周邊部分缺血組織可通過側(cè)支循環(huán)得到部分血流，使之維持在泵衰竭水平之上、電活動需要量以下，即缺血半暗帶。急性腦組織梗死后，梗死周邊組織會按照組織血流量［單位:ml/(100 g·min)］分為正常組織［50 ml/(100 g·min)］、血流異常組織［40 ml/(100 g·min)］、電衰竭［20 ml/(100 g·min)］、膜衰竭［8～10 ml/(100 g·min)］和死亡組織［0 ml/(100 g·min)］，其中電衰竭和膜衰竭之間的腦組織為缺血半暗帶，位于最嚴重的缺血區(qū)和血正常灌注區(qū)之間的中間區(qū)，其可向正常和死亡組織雙向移動，即及時溶栓恢復(fù)供血可促使腦組織(缺血半暗帶)復(fù)活，實驗表明，如這種不穩(wěn)定的血流3～4 h 后仍不改善，則可能出現(xiàn)代謝衰竭乃至死亡。盡早用藥的目的是:(1)超早期治療的關(guān)鍵是搶救缺血半暗帶(早期恢復(fù)供血、縮小梗死面積)，采取腦保護措施減輕再灌注損傷［30］。超過6 h 的缺血性腦卒中者可給予尿激酶100～150 萬IU，靜脈滴注30 min。(2)血栓富含水分，易于溶解。

3．4．2 抗心絞痛藥的治療時間窗:抗心絞痛藥的療效也有節(jié)律性，鈣通道阻滯劑、β 受體阻斷劑、硝酸酯類藥于上午服用，可明顯擴張冠狀動脈、改善心肌缺血，下午服用的作用強度不如前者［31］。硝苯地平對心絞痛發(fā)作的療效存在一定的晝夜節(jié)律差別，日均劑量80 mg 對心電圖心肌缺血有明顯的改善作用，幾乎可完全取消通常于上午6:00～12:00 發(fā)生的心肌缺血高峰，對下午21:00～24:00 的心肌缺血雖有一定作用，但強度明顯不如前者，強度約為1/4。同時心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律(穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛)，其發(fā)作均具有相似的晝夜節(jié)律。對1 002 例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的總計33 999 次發(fā)作進行分析，發(fā)現(xiàn)每日0:00～6:00 發(fā)作次數(shù)最少，6:00 后增多，上午10:00～12:00 為發(fā)作達峰，這一節(jié)律在勞力型心絞痛者尤其顯著。鈣通道阻滯劑尤其是硝苯地平適宜于清晨用藥。

4 開展藥物系統(tǒng)評價和藥物經(jīng)濟學(xué)研究

4.1 靶向治療藥的藥物經(jīng)濟學(xué)思考

靶向抗腫瘤藥療效較為顯著，毒副作用相對較小，但價格昂貴，在很大程度上限制了其在臨床的應(yīng)用。有關(guān)靶向治療藥藥物經(jīng)濟學(xué)評價，需關(guān)注2 個層面:(1)首先需嚴格控制靶向藥適應(yīng)證(基因檢測)，尤其是病理分子分型。如曲妥珠單抗在使用時應(yīng)確定是否人表皮生長因子受體-2(HER-2)陽性，只有陽性者才有使用指征，其為人HER-2 胞外區(qū)的人源化單克隆抗體，僅陽性患者都可從曲妥珠單抗治療中獲益［32-33］。同時也應(yīng)積極預(yù)測靶向藥物療效的分子標(biāo)記物，如應(yīng)用西妥昔單抗治療直、結(jié)腸癌時，療效與癌蛋白(KRAS)基因第12 或第13位密碼子的突變狀態(tài)有關(guān)，僅對KRAS 野生型患者可延長無進展生存時間，對沒有發(fā)生突變的野生型(約60%患者)有效，突變型不僅無效(約40%患者)，且增加副反應(yīng)，浪費經(jīng)費，因為KRAS 基因突變后會自發(fā)激活RAS-Raf 傳導(dǎo)通路，而不再受EGFR 調(diào)控［34］。把真正能夠從靶向藥治療中獲益人群篩選出來，避免過度使用。(2)其次是靶向抗腫瘤藥的藥物經(jīng)濟學(xué)分析。與傳統(tǒng)放化療的比較，靶向藥物單價較高，但與化療比具有不良反應(yīng)少、不需要住院的優(yōu)點，在住院費用以及毒副作用處理方面可以節(jié)約費用。同時，靶向藥物多數(shù)可以取得較好的臨床反應(yīng)率，但經(jīng)驗告訴我們，臨床試驗中客觀反應(yīng)率或中位腫瘤無進展時間不等同于生存時間的優(yōu)勢。在患者中位生存時間、中位腫瘤無進展時間、患者生活質(zhì)量、安全性指標(biāo)上有無顯著差異，成本/效益比值等藥物經(jīng)濟學(xué)問題仍需繼續(xù)考驗。

4.2 抗菌藥物的應(yīng)用評價

頭霉素類(頭孢西丁、頭孢米諾)從藥學(xué)效及藥動學(xué)講都是較差的藥物，尤其不適合呼吸道感染，呼吸道感染的常見病原菌，如肺炎鏈球菌藥效較差，但卻在國內(nèi)大量使用。很多老年人就是因為早期選用的抗菌藥物療效差，延誤有效治療，成為重癥或頻死［35］?？傮w而言，頭霉素類抗菌作用均較頭孢菌素微弱，對厭氧菌較果較好。在國外通常用于腹部及婦科手術(shù)的預(yù)防性用藥。第2 代頭孢菌素中頭孢孟多酯鈉、頭孢替坦，可干擾維生素在肝臟的代謝，造成低凝血因子Ⅱ血癥，對凝血功能的干擾較大，導(dǎo)致出血傾向或出血時間延長，不宜作為圍術(shù)期預(yù)防性用藥［36］。第3 代頭孢菌素:一種屬于平衡廣譜、非抗銅綠假單胞菌的第3 代頭孢菌素，用于革蘭陰性和革蘭陽性菌感染，但不抗銅綠假單胞菌，代表藥為頭孢曲松;另一種為抗銅綠假單胞菌的第3 代頭孢菌素，僅用于革蘭陰性桿菌感染，對革蘭陽性菌感染無效，代表藥為頭孢他定。

4.3 給藥劑型的應(yīng)用評價

出于“用藥幼稚和誤區(qū)”，同時追求豐厚經(jīng)濟利益，臨床中濫用注射劑現(xiàn)象司空見慣，使我國輸液劑年總產(chǎn)量超過百億瓶，人年均8 瓶，遠超世界水平(2．5～3．3 瓶)，成為不合理用藥的重災(zāi)區(qū)。其所帶來的感染、創(chuàng)傷、炎癥、血栓、異物、血栓、微粒、熱源和熱源樣反應(yīng)、過敏反應(yīng)乃至死亡事件和醫(yī)療費用的浪費十分震驚，在2013 年全國嚴重不良反應(yīng)/事件報告中，占據(jù)總量的七成，排序居第1 位。

氯化鈉注射液、葡萄糖注射液在2010 年、2011 年全國銷售金額分別連續(xù)占據(jù)國內(nèi)全部用藥金額排序(2010 年化學(xué)藥品品種數(shù)為2 174 種，總金額為1 142．6 億元;2011 年化學(xué)藥品品種數(shù)為2 203 種，總金額為1 328．92 億元)的第1、12 位，銷售總金額方面，氯化鈉注射液為20．6 和24．13 億元，葡萄糖注射液為9．49 和10．68 億元。2 年排序分別居第6、4 位的為人血白蛋白，其銷售總金額分別為11．11、16．07 億元。另外，包括二磷酸果糖、轉(zhuǎn)化糖、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液等臨床療效有待驗證的藥品也排序較前(分別居第180、123、144 位)。靜脈輸液劑的生產(chǎn)量、臨床用量已經(jīng)遠遠超過病患者實際需求量，也遠遠超過世界發(fā)達國家的用藥量。藥師應(yīng)遴選不合理用藥指征的標(biāo)的藥品，尤其應(yīng)重點監(jiān)測:(1)有口服給藥劑型，且2 種給藥途徑(口服、靜脈滴注)的生物等效性(吸收率、生物利用度、血漿濃度達峰時間)相近，但治療成本(價格)相差數(shù)倍或十?dāng)?shù)倍的藥品，如氟喹諾酮類抗菌藥物，見表2。(2)口服吸收良好，血漿半衰期長，且連續(xù)治療時間(療程)較長，沒有必須注射給藥指征的藥品，如阿奇霉素服后較易吸收，生物利用度為37%～40%，血漿半衰期長達48～72 h，1 日1 次給藥，療程一般為5～7 d。(3)有口服給藥劑型，且靜脈滴注更易發(fā)生嚴重毒性或不良反應(yīng)的藥品，如抗病毒藥阿昔洛韋靜脈注射所致的嚴重腎毒性;血漿代用品羥乙基淀粉注射液所致的肝、腎毒性。(4)臨床應(yīng)用不近合理，有超常用藥現(xiàn)象的藥品，如人血白蛋白。

表2 生物等效性近似的氟喹諾酮類抗菌藥物

4.4 處方點評與處方分析

4．4．1 處方點評:依據(jù)《藥品管理法》、《處方管理辦法》和《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范》等有關(guān)法律、法規(guī)與規(guī)章，開展處方點評。每月定期、定量、隨機抽查門、急診處方和病房醫(yī)囑(n=100 張)，對處方書寫的規(guī)范性及藥物臨床使用的適宜性(藥品適應(yīng)證、藥物選擇、給藥途徑、用法用量、藥物相互作用、配伍禁忌等)進行評價。對不合理用藥的處方(超適應(yīng)證、無適應(yīng)證、超劑量、超療程、有禁忌證、不良藥物相互作用、有配伍禁忌)本著公平、公正的原則和科學(xué)、嚴謹?shù)膶W(xué)風(fēng)，進行學(xué)術(shù)性和理論性分析，結(jié)合藥學(xué)和行政干預(yù)手段，促進合理用藥水平。

4．4．2 處方分析:為科學(xué)、真實地反映醫(yī)院臨床、藥店合理用藥狀況，評價上市后藥品(藥品亞類、次亞類、小類或通用名稱藥品)的臨床療效(主要觀察終點、次要觀察終點、毒性、不良反應(yīng)、副作用)或一種疾病的藥物治療方案的治療效果、成本/效益分析或Meta 分析。(1)門診處方(醫(yī)囑)或醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)數(shù)據(jù)分析:處方數(shù)據(jù)應(yīng)有連續(xù)3 年跨度的時段，最好是省市、地區(qū)乃至全國樣本采購藥品數(shù)據(jù)，或門診處方量5 000 張以上，進行用藥頻度(DDDs)、藥物利用指數(shù)(DUI)、限定日費用(DDC)、金額/DDDs 排序比(B/A)分析、臨床診斷與用藥適宜性分析、聯(lián)合用藥分析。主要考察藥品的利用度、用藥趨勢與因果關(guān)系、用藥頻度、用藥金額、用藥金額與用藥人數(shù)的同步性、處方合理性。(2)病例分析:確定1 種適應(yīng)證的不少于2 000 例臨床病例，或1 種通用名稱藥品的治療病例，求出用藥的主要療效(臨床診斷與用藥適宜性分析、有效率、臨床癥狀、主要終點事件、次要終點事件、中位無疾病進展時間、中位生存期、細菌學(xué)清除率、聯(lián)合用藥等)和副作用(不良反應(yīng)、不良事件)、劑量、療程、性別、周期等差異參數(shù)，進行統(tǒng)計學(xué)處理。主要考察藥品的利用度、療效、不良反應(yīng)及合理性。(3)藥品療效的文獻Meta 分析:選擇1 種藥品20 個隨機對照試驗(RCT)以上、300 個RCT 以下的Meta 分析，求出各組(治療組、陽性藥物對照組、空白對照組)的主要療效(有效率、臨床癥狀、主要終點事件、次要終點事件、中位無疾病進展時間、中位生存期、生活質(zhì)量等)和副作用(不良反應(yīng)、不良事件)等參數(shù)，進行統(tǒng)計學(xué)處理。主要考察藥品(聯(lián)合用藥方案)的利用度、療效、設(shè)定的主要觀察終點(亞組)、不良反應(yīng)及用藥合理性，并做出森林圖和漏斗分布圖。

5 關(guān)注循證醫(yī)學(xué)和學(xué)習(xí)指南

5.1 循證醫(yī)學(xué)內(nèi)容

循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine，EBM)又稱有據(jù)醫(yī)學(xué)或?qū)嵶C醫(yī)學(xué)，即遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)，其核心思想是醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該謹慎、正確、明智地運用在臨床研究中得到的最新的、最有力的科學(xué)研究信息來診治患者。循證醫(yī)學(xué)是研究證據(jù)與醫(yī)師的臨床實踐及患者價值三者之間的最佳結(jié)合，為患者的診治做出最佳決策和方案。這是醫(yī)師、藥師必須掌握的條件與素質(zhì)。

5.2 循證醫(yī)學(xué)信息

循證藥物信息(EBDI)以多中心、隨機、雙盲、對照的臨床試驗為主體，以計算機/數(shù)據(jù)庫技術(shù)實現(xiàn)高效、準(zhǔn)確數(shù)據(jù)作統(tǒng)計，對藥物療效做出客觀評估，得到充足證據(jù)的藥物信息。美國藥典信息開發(fā)部對藥物適應(yīng)證或禁忌證信息開始注明證據(jù)等級，共分5 類3 級:A 類:有良好證據(jù)支持;B 類:有較好證據(jù)支持;C 類:缺乏證據(jù)支持;D 類:有較充實的證據(jù)反對;E 類:有充分證據(jù)反對。證據(jù)1 級來自至少1 個適當(dāng)?shù)腞CT;證據(jù)2 級來自至少1 個未隨機化但設(shè)計完善的試驗;證據(jù)3 級來自權(quán)威的臨床經(jīng)驗為基礎(chǔ)的意見、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會的報告。例如抑肽酶用于減少外科手術(shù)出血，在常位肝移植術(shù)的等級為C-1，在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的等級為C-1，在心臟外科急性心肌梗死使用重組組織型纖溶酶原激活劑、尿激酶或鏈激酶的出血控制的等級為C-3。

5.3 循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分類

目前，臨床應(yīng)用的英國牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心(Oxford Centre for Evidence-based Medicine)在2001 年制定的證據(jù)等級標(biāo)準(zhǔn)(證據(jù)級別分類為5 級;推薦建議分為A、B、C、D 4 級)以及在2004 年推出的將各個分級標(biāo)準(zhǔn)綜合而形成的GRADE 標(biāo)準(zhǔn)(分為高、中、低、極低4 個等級;推薦建議只分為強、弱2 級)。

循證醫(yī)學(xué)中的證據(jù)主要指臨床人體研究的證據(jù)，包括病因、診斷、預(yù)防、治療和預(yù)后等方面的研究。依據(jù)按質(zhì)量和可靠程度分為5 級:(1)一級(A 級):按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機、對照試驗后所作的系統(tǒng)評述(SR)，包括Meta分析(匯總、薈萃)，是國際公認的最有效、最安全、最可靠的依據(jù)(金標(biāo)準(zhǔn))。(2)二級(B 級):單個樣本量足夠的RCT 結(jié)果(建議采用)。(3)三級(C 級):設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的研究(可以采用)。(4)四級(D 級):無對照的系列病例觀察(可供參考)。(5)五級(E 級):病例報告、根據(jù)專家個人多年臨床經(jīng)驗提出的診治方案、經(jīng)驗和觀點(僅供參考)。

5.4 關(guān)注“指南”

“臨床診療指南”(簡稱“指南”)是在浩如煙海的全球年逾200 萬篇生物醫(yī)學(xué)文獻中檢索和薈萃，經(jīng)嚴格檢驗的事實、最佳研究成果、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)(多項設(shè)計良好RCT)，并經(jīng)一批流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)、臨床藥學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)、衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)、社會醫(yī)學(xué)和信息學(xué)等專家共同協(xié)作，分析和評價，達成共識意見并形成的。“指南”基本體現(xiàn)相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域(治療系統(tǒng))最佳研究現(xiàn)狀和結(jié)論，是臨床醫(yī)、藥師最為強大理論和實踐依據(jù)(包括用藥方案、藥品應(yīng)用、安全與有效性評價、經(jīng)濟學(xué)評價等)。一個好的“指南”可以改變臨床實踐的結(jié)果和患者的預(yù)后。因此，臨床藥師必須關(guān)注各種新版“指南”的進展，掌握其中精髓，以真正尋覓到醫(yī)藥契合的切入點，掌握合理用藥的真諦。

5．4．1“ 指南”的特點:(1)廣泛性:多種學(xué)科的疾病均有“指南”。以心血管內(nèi)科為例，臨床“指南”涵蓋絕大部分心血管系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，如原發(fā)性高血壓、血脂異常(高脂血癥)、心力衰竭、心房顫動、心肌梗死、心律失常等，甚至具體到某一種疾病的處置或某一類藥物的應(yīng)用均可制定相應(yīng)的“指南”。此外，廣泛性還包據(jù)針對各種相關(guān)臨床工作者的“指南”，諸如醫(yī)師、藥師、護士等。(2)權(quán)威性:“指南”在總結(jié)大量系統(tǒng)評價與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，由專家共同商討制定，是臨床研究精華的薈萃。(3)時效性:所有“指南”均非固定不變的，有一定的使用周期，需要隨時依據(jù)新證據(jù)進行修改。以心力衰竭的治療原則為例，傳統(tǒng)的“強心、利尿、擴張血管”已轉(zhuǎn)化為當(dāng)前的“拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、改善血流動力學(xué)、延緩心肌重構(gòu)”，這對心力衰竭的臨床藥物治療具有重大指導(dǎo)意義，其結(jié)果就是傳統(tǒng)的強心苷類的地高辛等已退居次席，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑和β 受體阻斷劑(改善左室功能、降低心臟猝死)、利尿劑(控制液體潴留)等已成為首選的藥物治療選擇。(4)地域性:“指南”是由各醫(yī)學(xué)專門權(quán)威機構(gòu)制定的，這些機構(gòu)分布于全球各地，根據(jù)本國、本地區(qū)的流行病學(xué)、疾病譜以及基因組學(xué)特點制定的“指南”，多數(shù)是對特定對象研究后得出的結(jié)果，故同一疾病可能存在多個“指南”。比如“高血壓病臨床指南”就包括歐洲心臟學(xué)會、美國心臟學(xué)會/美國心血管學(xué)會和中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會等不同版本，正確參考不同版本的臨床“指南”可以避免認識上的混亂。

5．4．2“ 指南”在循證醫(yī)學(xué)上的等級:依據(jù)循證醫(yī)學(xué)等級原則(A-E)，各醫(yī)藥學(xué)專業(yè)組織(學(xué)會)制定的“指南”在2004 年中國循證醫(yī)學(xué)中心制定的證據(jù)分5 級的標(biāo)準(zhǔn)中被定為B 級，“專家共識”定為E 級?！爸改稀笔欠菑娭菩缘?，它即非行政部門指令，更不是政策法規(guī)，僅是一個業(yè)務(wù)領(lǐng)域的指導(dǎo)性文件，是不斷提高醫(yī)療水平、合理用藥水平、改善患者預(yù)后的建議。因此，在臨床實際應(yīng)用中必須密切結(jié)合實際實施個體化治療，絕不能生搬硬套。選擇“指南”的原則有:(1)優(yōu)先選用國內(nèi)各種“指南”;(2)參考和應(yīng)用美國、英國、法國、加拿大、歐盟等發(fā)達國家的相關(guān)“指南”;(3)應(yīng)用最新版本，保持學(xué)術(shù)的前沿性;(4)不同“指南”意見相互矛盾和有爭議時，應(yīng)結(jié)合我國臨床實踐，公正評價和遴選;(5)注意前因后果，切忌斷章取義，應(yīng)全面、客觀、如實摘要;(6)注意人種、性別、基因組、個體化的差異。

如建議在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI 術(shù))前使用高劑量他汀類藥以降低圍術(shù)期急性心肌梗死(AMI)風(fēng)險是合理的［《美國經(jīng)皮冠脈介入術(shù)指南》(2012)，A/B 級證據(jù)，Ⅱa 推薦］［37］;建議對所有急性冠脈綜合征(ACS)者，一旦入院治療，勿論其血脂水平如何，均即給予高劑量(負荷量)他汀類藥，并應(yīng)用維持量穩(wěn)定一定時期(一般用4～6 周后再予以評估是否繼續(xù)給藥)，即可大大降低主要心血管事件(MACE)［《歐洲心血管疾病防治指南》(2012)，A 級證據(jù)，Ⅰ級推薦］［38］。他汀類藥可減少心血管內(nèi)皮過氧化，穩(wěn)定或縮小動脈粥樣硬化脂質(zhì)斑塊，其調(diào)節(jié)血脂外的多效性，已使其從調(diào)節(jié)血脂藥轉(zhuǎn)為一類新抗動脈粥樣硬化藥［39］。

阿司匹林用于預(yù)防心腦血管不良事件的業(yè)績昭著，已被多項循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果所確立。其可使任何心腦血管事件發(fā)生率下降1/4、致死性心肌梗死下降1/3、心腦血管病死亡下降1/6、心絞痛發(fā)作下降1/20。目前已有6 個RCT(BMD、HOT、PPP、PHS、TPT 和WHS)總計98 000 例心血管高危因素者的研究，對阿司匹林在無冠心病病史患者中的作用進行評價，結(jié)果顯示，阿司匹林能使血管事件的總發(fā)生率下降15%，使心肌梗死和冠心病死亡的危險性總體降低23%［40］。美國心臟病學(xué)會(ACC)建議阿司匹林用于10 年心血管事件危險≥10%的健康者;英國高血壓協(xié)會建議對50 歲以上、患高血壓但血壓控制滿意(＜150/90 mmHg)、同時具靶器官損害、糖尿病或有高血壓病史10 年發(fā)生心力衰竭的危險性≥5%者服用。阿司匹林在心腦血管疾病一級預(yù)防的作用予以充分的肯定與全面推薦［41］［美國糖尿病協(xié)會(ADA)糖尿病指南(2011)、美國心臟病協(xié)會(AHA)和美國腦卒中協(xié)會(ASA)腦卒中一級預(yù)防指南(2010)、《中國心血管疾病一級預(yù)防指南》(2011)、《中國高血壓防治指南》(2010)，A 級證據(jù)，Ⅰ級推薦］。

心房顫動(atrial fibrillation)是臨床十分常見的心律失常，心房顫動并發(fā)體循環(huán)栓塞具有極高的風(fēng)險性，我國每年新增200 萬例腦卒中患者，其中15%～20%是由心房顫動所致，其治療策略包括心律控制、心室率控制和抗栓治療3 個方面。2010年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)發(fā)布的《歐洲心房顫動診療指南》指出:“抗凝治療是降低心房顫動相關(guān)卒中死亡率的關(guān)鍵”!中國首個《心房顫動抗凝血治療中國專家共識》(2013 年)明確指出，若無禁忌證，CHADS2(充血性心力衰竭、高血壓病、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)評分≥1 分的心房顫動者，誘發(fā)腦卒中風(fēng)險較高，應(yīng)積極進行抗凝治療［42］。

綜上所述，藥品是把雙刃劍，療效與不良反應(yīng)并存，利弊相依。療效是患者、醫(yī)生和執(zhí)業(yè)藥師所期盼的理想結(jié)果，而不良反應(yīng)(包括毒性、副作用、后遺作用、有害的相互作用、三致反應(yīng))是在與疾病搏擊中所必然要付出的代價，是潛在的、正常的和不可預(yù)知的，但可規(guī)避和減少!藥師應(yīng)追求藥物治療的最大獲益(使藥物的作用發(fā)揮的淋漓盡致)，而規(guī)避不良反應(yīng)直至最小(使?jié)撛陲L(fēng)險分化得風(fēng)吹草盡)，達到藥物治療的理想境界，即是藥師的本責(zé)和風(fēng)范?！拔槐拔锤彝鼑保皩W(xué)而不厭，詼人不倦。”

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