盛曉燕 ，馮建全，張 巍，周 穎，崔一民(北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，北京 100034)

癲癇是最常見(jiàn)的小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，其致殘率高、病程長(zhǎng)且反復(fù)發(fā)作，需要長(zhǎng)期甚至終生服藥。而抗癲癇藥普遍存在吸收不規(guī)則、代謝酶誘導(dǎo)作用、治療窗窄等特點(diǎn)，藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異較大。近年來(lái)，隨著醫(yī)藥科學(xué)飛速發(fā)展，許多新型抗癲癇藥相繼問(wèn)世，抗癲癇藥對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響日漸受到重視［1］。兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育期，其機(jī)體器官功能、藥動(dòng)學(xué)顯著不同于成人，且癲癇的病因、診斷、治療、預(yù)后具有它的特殊性，因此合理使用抗癲癇藥對(duì)兒童非常重要［2］。我院兒童癲癇疾病治療方面多年來(lái)一直處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平，患者較多，且來(lái)自于我國(guó)各地，通過(guò)對(duì)我院兒科門診口服抗癲癇藥處方進(jìn)行分析，了解口服抗癲癇藥使用趨勢(shì)，推進(jìn)抗癲癇藥的臨床合理使用。

1 資料與方法

查閱2013 年1—4 月我院兒科門診處方，每個(gè)星期隨機(jī)抽取1 日處方，共16 日總計(jì)916 張含有口服抗癲癇藥的處方。利用Excel 軟件對(duì)患者年齡、性別、并發(fā)癥、口服抗癲癇藥使用情況及其他合并用藥等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

本次調(diào)查的916 張?zhí)幏街?，男?58 例，女性358 例，男女之比為1．56∶1;患者年齡范圍為1 個(gè)月1 天～27 歲，平均年齡(7．23 ± 4．87)歲。1 歲以下70 例，1～2 歲82 例，2～4 歲117 例，4～14 歲549 例，14～18 歲69 例，18 歲以上29 例，見(jiàn)表1。數(shù)據(jù)顯示，4～14 歲是癲癇的高發(fā)年齡。

表1 癲癇患者年齡分布情況Tab 1 Age distribution of the patietns with epilepsy

2.2 抗癲癇藥使用情況

抗癲癇藥單一用藥者629 例，占68．67%(629/916);聯(lián)合用藥者287 例，占31．33%(287/916)。單一用藥中使用率排序居前3 位的口服抗癲癇藥分別為:左乙拉西坦191 例，占30．36%(191/629);丙戊酸鈉170 例，占27．03%(170/629);奧卡西平78 例，占12．60%(78/629)。二聯(lián)用藥中使用率排序居前3 位的用藥方案分別為:左乙拉西坦+丙戊酸鈉45 例，占15．68% (45/287);丙戊酸鈉+ 拉莫三嗪片34 例，占11．85%(34/287);丙 戊 酸 鈉+ 托 吡 酯26 例，占9．06%(26/287)。三聯(lián)用藥中使用率排序居前3 位的用藥方案分別為:左乙拉西坦+丙戊酸鈉+托吡酯6 例，左乙拉西坦+丙戊酸鈉+拉莫三嗪6 例，丙戊酸鈉+托吡酯+拉莫三嗪6 例，分別均占2．09%(6/287)。另外還有四聯(lián)用藥共5 例，分別為左乙拉西坦+丙戊酸鈉+拉莫三嗪+托吡酯、左乙拉西坦+丙戊酸鈉+拉莫三嗪+唑尼沙胺、左乙拉西坦+丙戊酸鈉+拉莫三嗪+卡馬西平、丙戊酸鈉+拉莫三嗪+托吡酯+奧卡西平及丙戊酸鈉+拉莫三嗪+托吡酯+水合氯醛。

抗癲癇藥使用情況見(jiàn)表2、3。

表2 口服抗癲癇藥單一用藥情況Tab 2 Utilization of oral antiepileptic drugs used singly

表3 口服抗癲癇藥二聯(lián)用藥情況Tab 3 Utilization of oral antiepileptic drugs in combination of two

2.3 癲癇患者主要并發(fā)癥用藥情況

916 例患者中，47 例有并發(fā)癥，占5．13%(47/916)。其中上呼吸道感染23 例、發(fā)育遲滯15 例，其他為過(guò)敏1 例、注意缺陷多動(dòng)障礙1 例、腎上腺皮質(zhì)功能不全1 例、West 綜合征1 例、血小板減少癥1 例、結(jié)節(jié)性硬化病1 例、遺傳代謝病2 例、抽動(dòng)障礙1 例、糖尿病2 例、肥胖1 例、高同型半胱氨酸血癥1 例、肌營(yíng)養(yǎng)不良1 例、孤獨(dú)癥1 例、先天性心臟病術(shù)后1 例、腦發(fā)育不良1 例及Buerger 病1 例。癲癇患者主要并發(fā)癥用藥情況見(jiàn)表4。

2.4 口服抗癲癇藥使用劑量與患者年齡的關(guān)系

口服抗癲癇藥使用劑量與患者年齡的關(guān)系見(jiàn)表5。

3 討論

3.1 口服抗癲癇藥的使用情況

3．1．1 單一用藥情況:目前藥物治療是癲癇最常用、最重要的治療手段［3］。研究表明，新診斷的癲癇患者，如果接受規(guī)范、合理的抗癲癇藥治療，70%～80%患者的發(fā)作是可以控制的，其中60%～70%的患者經(jīng)2～5 年的治療可以停藥，患者就可以恢復(fù)，和正常人一樣工作與生活。因此，合理、正規(guī)的使用抗癲癇藥治療是關(guān)鍵。癲癇的診斷一旦確立，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用抗癲癇藥控制發(fā)作。而抗癲癇藥治療首選單一藥物治療并以低劑量開(kāi)始，逐漸增量直至發(fā)作緩解或出現(xiàn)不良反應(yīng)［4］。本次調(diào)查916 例患者中，629 例患者(占68．67%)單一用藥。說(shuō)明我院抗癲癇治療用藥主要以單一用藥為主，其中單一用藥使用率排序居前3 位的抗癲癇藥分別為左乙拉西坦、丙戊酸鈉及奧卡西平。除了傳統(tǒng)廣譜抗癲癇藥丙戊酸鈉用量較大外，其他傳統(tǒng)抗癲癇藥如苯巴比妥、卡馬西平，苯妥英等藥物幾乎已無(wú)應(yīng)用，只有幾例卡馬西平的聯(lián)合用藥，這與新型抗癲癇藥大多數(shù)臨床應(yīng)用效果良好、不良反應(yīng)少，傳統(tǒng)抗癲癇藥不良反應(yīng)大、長(zhǎng)期治療效果不佳有關(guān)。另外新型抗癲癇藥除了左乙拉西坦用量較大外，其他常用新藥如奧卡西平、托吡酯、拉莫三嗪等用量較相近，而其他新型抗癲癇藥如唑尼沙胺也有一定用量。其中奧卡西平是傳統(tǒng)抗癲癇藥卡馬西平的衍化物，二者結(jié)構(gòu)相似，療效相近，但奧卡西平不良反應(yīng)較少，可能與其無(wú)卡馬西平的環(huán)氧結(jié)構(gòu)有關(guān)?？傮w來(lái)說(shuō)新型抗癲癇藥用量較大，已超過(guò)傳統(tǒng)抗癲癇藥用量。

表4 癲癇患者主要并發(fā)癥用藥情況Tab 4 Medications for chief complications in patients with epilepsy

表5 口服抗癲癇藥使用劑量與患者年齡的關(guān)系Tab 5 Association between dosage and age of the patients with epilepsy

3．1．2 聯(lián)合用藥情況:約30%～40%的患者單一用藥治療不能有效的控制病情，需要聯(lián)合用藥［5］。聯(lián)合用藥原則上應(yīng)盡量使用作用機(jī)制不同、很少或沒(méi)有藥物間相互作用的藥物配伍。合理配伍用藥應(yīng)當(dāng)以臨床效果最好、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最輕為最終目標(biāo)。

本次調(diào)查中，有287 例(占31．33%)患者聯(lián)合用藥，其中二 聯(lián) 用 藥 占81．53% (234/287)，三 聯(lián) 用 藥 占 16．72%(48/287)，四聯(lián)用藥占1．74%(5/287)。其中二聯(lián)用藥方案使用率排序前3 位分別為左乙拉西坦+丙戊酸鈉、丙戊酸鈉+拉莫三嗪及丙戊酸鈉+托吡酯，另外左乙拉西坦+拉莫三嗪、左乙拉西坦+托吡酯均與第3 位使用情況接近。該聯(lián)合用藥用量基本與單一用藥用量趨勢(shì)相符，基本都是單一用藥中用量較大的藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥。

左乙拉西坦+丙戊酸鈉:左乙拉西坦多用于成人及4 歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。左乙拉西坦與其他抗癲癇藥相互作用少，同時(shí)服用酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥亦無(wú)須調(diào)整劑量，優(yōu)勢(shì)較明顯，但需注意左乙拉西坦過(guò)敏情況。丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥，用于治療全身性或部分性癲癇，尤其對(duì)失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作、繼發(fā)性全身性發(fā)作、混合性發(fā)作以及簡(jiǎn)單或復(fù)雜部分性發(fā)作有較佳療效。二者聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯，能覆蓋多數(shù)類型的癲癇發(fā)作。

丙戊酸鈉+拉莫三嗪:拉莫三嗪是一種電壓性的鈉離子通道阻滯劑，對(duì)反復(fù)放電有抑制作用，主要用于治療頑固性癲癇，目前暫不推薦應(yīng)用于12 歲以下的兒童單一用藥治療，可用于12 歲以上兒童及成人的單一用藥治療和2 歲以上兒童及成人的添加療法，主要是簡(jiǎn)單和復(fù)雜部分性發(fā)作、繼發(fā)性和原發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，對(duì)拉莫三嗪過(guò)敏者禁用，也曾見(jiàn)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)報(bào)告，應(yīng)注意治療前8 周的情況。丙戊酸鈉與拉莫三嗪聯(lián)合用藥既可起廣譜抗癲癇作用，也對(duì)頑固性癲癇有效，是臨床較常用聯(lián)合方案。但是需要注意丙戊酸鈉與拉莫三嗪會(huì)競(jìng)爭(zhēng)肝藥酶，可降低拉莫三嗪的代謝，使拉莫三嗪增加約2 倍的平均半衰期，二者合用要注意調(diào)整拉莫三嗪用藥時(shí)間間隔。

丙戊酸鈉+托吡酯:托吡酯為廣譜抗癲癇藥，對(duì)各類癲癇發(fā)作均有效，其中原發(fā)性和繼發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作及單純或復(fù)雜部分性發(fā)作效果尤其明顯，常用于部分性癲癇發(fā)作的加用治療，注意服用時(shí)勿將片劑碾碎。除了苯妥英鈉和卡馬西平外，其他抗癲癇藥不會(huì)影響托吡酯的血藥濃度，托吡酯與丙戊酸鈉合用，不需調(diào)整劑量，二者均為廣譜抗癲癇藥，該聯(lián)合用藥方案除能覆蓋多數(shù)類型癲癇發(fā)作外，對(duì)部分性發(fā)作能起到較有效的抑制作用。

另外從三聯(lián)用藥方案中可看出使用率排序第2、3、4 位的聯(lián)合用藥方案中均有拉莫三嗪，主要是考慮拉莫三嗪治療頑固性癲癇的作用。同時(shí)本次處方分析中有5 例四聯(lián)用藥的情況，分別為:左乙拉西坦+丙戊酸鈉+拉莫三嗪+卡馬西平、左乙拉西坦+丙戊酸鈉+拉莫三嗪+唑尼沙胺、左乙拉西坦+丙戊酸鈉+拉莫三嗪+托吡酯、丙戊酸鈉+托吡酯+拉莫三嗪+奧卡西平及丙戊酸鈉+托吡酯+拉莫三嗪+水合氯醛。同樣，從這5 種聯(lián)合用藥方案中均發(fā)現(xiàn)有拉莫三嗪，多藥聯(lián)合也提示了癲癇的難治性，故均使用了主要治療頑固性癲癇的拉莫三嗪，而5 種用藥方案里丙戊酸鈉與托吡酯均為廣譜抗癲癇藥，左乙拉西坦為加強(qiáng)對(duì)部分性發(fā)作的抑制，卡馬西平則是對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作比較有效，唑尼沙胺作用類似于卡馬西平，奧卡西平為卡馬西平衍化物，療效相近，水合氯醛則用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，這也說(shuō)明了癲癇疾病的復(fù)雜性。一般來(lái)說(shuō)，抗癲癇治療聯(lián)合用藥不超過(guò)3 種藥物，故可建議盡量三聯(lián)用藥治療，可于上述方案取得穩(wěn)定療效后或病情控制情況適當(dāng)減少抗癲癇用藥種類。

3.2 癲癇患者主要并發(fā)癥用藥情況

統(tǒng)計(jì)分析表明我院兒科門診小兒癲癇的主要并發(fā)癥或合并癥為上呼吸道感染和發(fā)育遲滯，上呼吸道感染用藥主要為抗菌藥物和中成藥，且中成藥居多，發(fā)育遲滯用量最大的藥物就是維生素類藥，其他并發(fā)癥使用的藥物也大多為維生素類藥，相較于成人患者并發(fā)癥多的情況，小兒年齡較小，并發(fā)癥不多，以致用藥品種少，發(fā)生的藥物相互作用也較少。通過(guò)分析可知這些輔助用藥與抗癲癇藥相互作用少，說(shuō)明了我院門診治療小兒癲癇合并并發(fā)癥的用藥比較合理。

3.3 抗癲癇用藥劑量與患者年齡的關(guān)系

兒童抗癲癇藥應(yīng)用的一個(gè)重要原則就是個(gè)體化用藥，小兒生理?xiàng)l件發(fā)育不完全，而且肝臟比重較成人大，藥物代謝較快，用藥劑量相對(duì)較大，且小兒生理?xiàng)l件個(gè)體差異大，同一劑量不同患兒療效不一，甚至?xí)霈F(xiàn)不良反應(yīng)，所以需設(shè)計(jì)個(gè)體化用藥方案以保證療效和避免不良反應(yīng)?；純菏褂每拱d癇藥的劑量一般是通過(guò)體質(zhì)量計(jì)算得出，所以通過(guò)統(tǒng)計(jì)5 個(gè)兒科門診用量較多的藥物左乙拉西坦、丙戊酸鈉、托吡酯、奧卡西平及拉莫三嗪的使用劑量在不同患兒年齡段的分布，初略估算患兒個(gè)體化用藥的基本情況。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看出抗癲癇藥不同年齡段用藥劑量均不同，每一年齡范圍內(nèi)也有多種用藥劑量，這與抗癲癇藥具有起始劑量和維持劑量的特點(diǎn)有關(guān)，抗癲癇藥需要緩慢增加其劑量至療效滿意且安全耐受，另外也是由患兒質(zhì)量的變化所需不同用藥劑量所決定的結(jié)果。從表中能看出不同年齡階段有許多劑量相同的情況，這是因?yàn)槠鹗紕┝颗c維持劑量交叉的結(jié)果，比如300 mg 左乙拉西坦對(duì)于一個(gè)11 歲的患兒來(lái)說(shuō)是10 mg/(kg·d)的起始劑量，卻是一個(gè)4 歲患兒30 mg/(kg·d)的維持劑量。根據(jù)患兒不同年齡的體質(zhì)量估算，再對(duì)照藥物的用法與用量，我院兒科門診處方中抗癲癇藥基本無(wú)藥物使用過(guò)量的情況，這是一種粗略的估算，但也能從側(cè)面反映藥物的使用情況。

綜上所述，從口服抗癲癇藥使用藥物品種、聯(lián)合用藥方案及使用劑量來(lái)看，我院兒科門診口服抗癲癇藥使用情況基本合理，比較符合抗癲癇藥的使用趨勢(shì)，對(duì)于某些年齡段缺乏用藥資料的抗癲癇藥(如奧卡西平5 歲以下患兒的用藥情況等)可繼續(xù)關(guān)注并加以分析相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步促進(jìn)藥物的合理使用。

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