朱蕭 覃慶洪 韋長元 朱非白 莫欽國 練斌

劑量密集化療是近幾年乳腺癌綜合治療的熱點，是保持每次化療的劑量不變，同時縮短給藥時間間隔的治療方法。其目的是為了減少化療間歇期腫瘤細胞的再生長及耐藥腫瘤細胞的產(chǎn)生;同時縮短給藥時間間隔也使得了腫瘤細胞長時間暴露于藥物毒性中，影響瘤細胞生長信號傳導(dǎo)并促其凋亡。一項大規(guī)模臨床隨機試驗[1]對經(jīng)典的常規(guī)3周輔助化療方案提出了質(zhì)疑，而AC→T的劑量密集化療方案早在2005年就被NCCN治療指南列為推薦方案。近幾年關(guān)于乳腺癌表阿霉素聯(lián)合紫杉醇的ET密集方案研究較多且已經(jīng)得到肯定[2]，而關(guān)于吡柔比星聯(lián)合紫杉醇的密集輔助化療效果的研究尚少，本研究總結(jié)51例接受該方案密集或常規(guī)輔助化療的患者，分析兩種方案的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 選擇2005年1月至2007年12月期間我院收治乳腺癌術(shù)后患者51例，患者均經(jīng)病理證實，且均為女性。年齡＜45歲20例，年齡≥45歲31例，平均(40.5±12.7)歲;絕經(jīng)前39例，絕經(jīng)后12例;浸潤性導(dǎo)管癌47例，其他類型4例;腫瘤分期Ⅱ期17例，Ⅲ期34例;改良根治術(shù)41例，乳房單純切除+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)10例?；颊邿o嚴重心臟疾病，肝腎功能及血常規(guī)均正常，KPS≥80。51例病例中至少存在以下高危因素[3]:腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥4;脈管瘤栓，雌激率受體、孕激素受體陰性，HER-2過表達。將患者分為密集輔助化療組(密集組)24例及常規(guī)輔助化療組(常規(guī)組)27例，2組患者在疾病分期、手術(shù)方式、病理分型的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。密集組和常規(guī)組再進行年齡亞組分析，年齡≥45歲女性乳腺癌患者，常規(guī)組18例，平均(50.8±3.5)歲，密集組13例，平均(51.2±4.0)歲。年齡＜45歲女性乳腺癌患者，常規(guī)組9例，平均(38.6±4.3)歲，密集組11例，平均(38.6±5.2)歲。

1.2 化療方案 2組患者均接受吡柔比星50mg/m2，第1天，紫杉醇175mg/m2，第1天的化療劑量。密集組2周重復(fù)，常規(guī)組3周重復(fù)，均接受4周期化療?；熐昂髮颊哌M行胸片、心電圖、腹部B超及生化、血常規(guī)檢查，每個化療周期后評估患者的不良反應(yīng)。治療中，常規(guī)給予保心、護肝治療和預(yù)防性應(yīng)用止吐治療，每周查2～3次血常規(guī)，密集組化療結(jié)束2 d后，注射重組人粒細胞刺激因子150μg;常規(guī)組如出現(xiàn)Ⅱ度以上粒細胞減少，也需注射重組人粒細胞刺激因子。對出現(xiàn)肝功能異常者進行保肝治療，對消化道反應(yīng)較重者加大止吐治療用藥。

1.3 評估指標 不良反應(yīng)參照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級標準按0～Ⅳ度進行評估。所有患者隨訪5年，評估患者無瘤生存率及總生存率情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 用SPSS16.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，率的比較用卡方檢驗和Fisher精確概率法，用Kaplan-Meier法計算生存率，生存率的比較用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪及生存情況 至2012年6月隨訪截止，51例患者失訪1例，隨訪率98.0%，隨訪時間≥5年。隨訪病例，密集組24例，常規(guī)組27例。密集組及常規(guī)組3年內(nèi)分別復(fù)發(fā)5例、13例，無瘤生存率分別為79.17%、51.85%，密集組顯著高于常規(guī)組(P=0.033);3年內(nèi)死亡例數(shù)分別為3例、8例，3年總生存率分別為87.50%、70.40%(P＜0.05);5年內(nèi)密集組及常規(guī)組分別復(fù)發(fā)13例、18例，無瘤生存率分別為54.16%、33.33%，密集組顯著高于常規(guī)組(P＜0.05)，5年內(nèi)死亡例數(shù)分別為5例、14例，總生存率分別為79.20%、48.10%，密集組顯著高于常規(guī)組(P＜0.05)。

進一步進行年齡亞組分析，年齡≥45歲女性乳腺癌患者，無論是接受密集化療還是接受常規(guī)化療，與年齡＜45歲的患者比較，總生存率和無瘤生存率均無統(tǒng)計學(xué)差異。見表1，2。

表1 密集化療組與常規(guī)化療組隨訪3年內(nèi)治療情況(n，%)

表2 密集化療組與常規(guī)化療組隨訪5年內(nèi)治療情況

2.2 不良反應(yīng)情況 密集組及常規(guī)組不良反應(yīng)的差異主要表現(xiàn)在Ⅰ～Ⅱ度的血小板減少及Ⅰ～Ⅱ度的白細胞降低，其發(fā)生率分別為(29.2%、11.1%，P＜0.05)及(75.0%、44.4%，P＜0.05)，心臟毒性表現(xiàn)為用藥后出現(xiàn)QRS波或著T波，應(yīng)用重組人粒細胞刺激因子以及保護心臟治療后，患者均能耐受密集型化療方案。其他不良反應(yīng)差異不具統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

年齡≥45歲女性乳腺癌患者密集組Ⅰ～Ⅱ度的血小板減少(38.5%)及Ⅰ～Ⅱ度的白細胞降低的發(fā)生率(84.6%)均高于常規(guī)化療組(5.6%和33.3%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.05)，其他不良反應(yīng)差異不具統(tǒng)計學(xué)意義。年齡＜45歲女性乳腺癌患者密集組和常規(guī)組的不良反應(yīng)差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，不同年齡組的不良反應(yīng)差異也不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 密集組與常規(guī)組不良反應(yīng)情況比較(n，%)

3 討論

20世紀80年代，確立了以蒽環(huán)類藥物的4周期ADM+CTX方案作為乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療，隨著紫杉類藥物的出現(xiàn)，3周一療程的ADM+TAX+CTX方案成為常規(guī)的乳腺癌化療。然而，隨著劑量密集化療概念的提出，在保持每次化療劑量不變的前提下，將3周的治療方案縮短至2周甚至更短。其目的是每2周或更高頻率的給藥可以抑制殘存腫瘤的快速生長，最大程度的殺滅腫瘤細胞，同時能抑制耐藥細胞的產(chǎn)生[4-6]。

Citron等[1]證實了該假說，應(yīng)用劑量密集輔助化療的患者比常規(guī)的3周期方案治療的患者，4年內(nèi)復(fù)發(fā)率及死亡率分別降低26%和31%。胡夕春等[7]的研究也證實劑量密集表阿霉素聯(lián)合紫杉醇序貫CMF方案的無瘤生存率要高于常規(guī)治療方案。也有學(xué)者對密集型化療與常規(guī)組進行比較，劑量密集化療可以顯著減少復(fù)發(fā)率，提高患者生存時間[8-10]。本研究中吡柔比星聯(lián)合紫杉醇密集組3年無瘤生存率為79.17%，高于常規(guī)組的51.85%，而5年的無瘤生存率及總生存率(54.16%、79.20%)均顯著高于常規(guī)組(33.33%、48.10%)，顯示了較好的遠期療效。

密集輔助化療及常規(guī)化療不良反應(yīng)的差異主要表現(xiàn)在Ⅰ～Ⅱ度的血小板減少及白細胞降低，即應(yīng)用密集輔助化療組后其發(fā)生血小板、白細胞減少較常規(guī)組明顯，但經(jīng)應(yīng)用重組人粒細胞刺激因子等對癥處理后，患者便能耐受密集化療方案。在應(yīng)用密集方案時，對患者做好溝通，講明其優(yōu)缺點后，患者的依從性較好，特別是能縮短治療時間的優(yōu)點，患者更愿接受。乳腺癌作為一組異質(zhì)性疾病，很多因素可以影響其預(yù)后，輔助化療對不同疾病亞型的效果也存在明顯差異[11]。目前蒽環(huán)類聯(lián)合或者序貫紫杉類藥物已經(jīng)是標準的高危乳腺癌術(shù)后輔助化療方案，且兩藥基本無較差耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)[12]。蒽環(huán)類主要存在的不良反應(yīng)是血液毒性、心臟毒性及胃腸道反應(yīng)。本研究所用的鹽酸吡柔比星為蒽環(huán)類腫瘤抗生素鹽酸阿霉素的吡喃衍生物，其抗瘤活性等于或高于后者，同時具有減少心臟毒性的作用[13]。本研究中選用的毒性輕的蒽環(huán)類抗癌藥吡柔比星，目的就是在達到最好療效時對心臟等不良反應(yīng)最輕。相比表柔比星，應(yīng)用吡柔比星后主要心臟毒性表現(xiàn)為QRS波及T波異常，密集組及常規(guī)組的心臟毒性表現(xiàn)分別為12.5%、7.4%，低于國內(nèi)報道的表阿霉素貫序或聯(lián)合紫杉醇治療的密集組19.5%，常規(guī)組11.7%[2]，且密集組出現(xiàn)的毒性，經(jīng)保護心臟等處理后，病人均能耐受，說明應(yīng)用吡柔比星作為密集化療方案的主要用藥其療效明顯，且不良反應(yīng)輕。

紫杉醇聯(lián)合蒽環(huán)類藥物是歐盟批準唯一用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的紫杉類聯(lián)合化療方案，兩者間無藥動力學(xué)影響，對心臟毒性較輕[14]。一些研究者認為，中老年人肝藥酶活性降低，藥物代謝緩慢;腎組織逐年減少，腎功能降低;故使用紫杉醇聯(lián)合蒽環(huán)類方案，中老年病人比較容易耐受。但對于中高齡患者，密集化療方案的選擇仍存在較多顧慮和爭議，目前沒有明確相關(guān)臨床研究對此類問題進行分析探討。為此，我們對本研究進行進一步分組，對中晚期中老年婦女乳腺癌患者術(shù)后應(yīng)用密集輔助化療的治療策略進行了初步探討。本研究中年齡≥45歲患者吡柔比星聯(lián)合紫杉醇密集組5年總生存率(84.60%)顯著高于常規(guī)組(44.40%)，且年齡≥45歲與年齡＜45歲患者組3年、5年無瘤生存率及總生存率無明顯差異(均為P＞0.05)。年齡≥45歲女性乳腺癌患者密集組Ⅰ～Ⅱ度的血小板減少及Ⅰ～Ⅱ度的白細胞降低的發(fā)生率均顯著高于常規(guī)化療組，而其他不良反應(yīng)差異不具統(tǒng)計學(xué)意義。

此研究的中老年人病例密集化療的顯著不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，但經(jīng)應(yīng)用重組人粒細胞刺激因子等對癥處理后，患者便能耐受密集化療方案。值得注意的是，密集組的2個年齡組的不良反應(yīng)無顯著差異。表明青年、中老年乳腺癌患者同樣能夠耐受密集化療方案，顯示了吡柔比星聯(lián)合紫杉醇密集化療方案對臨床中老年乳腺癌患者是一種值得選擇的較積極的治療策略，對于提高患者術(shù)后生存率具有十分重要的意義。

本研究中密集組的5年無瘤生存率及總生存率要顯著優(yōu)于常規(guī)組，較好改善患者遠期預(yù)后的能力，縮短了治療時間，節(jié)約了生產(chǎn)力的資源，值得進一步在臨床推廣。

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