賈新建， 向曉娟

乳腺癌是女性最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)病率為20～100/10萬(wàn)。我國(guó)最近20年來(lái)乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。乳腺癌改良根治術(shù)后輔助化療是綜合治療的重要組成部分。乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)是一個(gè)傳統(tǒng)的研究課題，隨著新的檢測(cè)方法及預(yù)后指標(biāo)不斷涌現(xiàn)，需要我們對(duì)乳腺癌的臨床病程及生物學(xué)行為進(jìn)行更充分和合理的認(rèn)知，從而指導(dǎo)制定正確的臨床治療策略。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2005年1月至2008年11月間在德陽(yáng)市人民醫(yī)院行乳腺癌改良根治術(shù)并行術(shù)后化療的患者180例，隨訪截止時(shí)間為2011年12月31日。其中隨訪資料完整者共96例，納入生存分析。對(duì)隨訪資料不完整未納入生存分析的84例患者的年齡、腫瘤大小、腫瘤組織學(xué)類型等一般情況與納入分析的96例患者進(jìn)行比較，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 調(diào)查方法及內(nèi)容 由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的調(diào)查員查閱病歷，根據(jù)擬定的調(diào)查表逐項(xiàng)填寫(xiě)。觀察指標(biāo):自變量包括年齡、月經(jīng)情況、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個(gè)數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、組織學(xué)類型及分級(jí)、脈管侵犯、激素受體狀態(tài)、癌基因及抑癌基因、腫瘤增殖指數(shù)及與浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有關(guān)的分子等。因變量為生存時(shí)間。具體賦值見(jiàn)表1。

表1 乳腺癌改良根治術(shù)后化療后相關(guān)預(yù)后因素賦值

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 建立數(shù)據(jù)庫(kù)并對(duì)資料進(jìn)行復(fù)查核對(duì)，采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型單因素和多因素分析。建立預(yù)后影響因素的Cox模型并計(jì)算PI，Cox模型比例風(fēng)險(xiǎn)假定的檢驗(yàn)采用時(shí)協(xié)變量法，ROC曲線分析采用Medcalc軟件。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 患者年齡27～68歲，中位年齡47歲;未絕經(jīng)50例，絕經(jīng)46例;腫塊大小分期:T110例，T245例，T332例，T49例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況:1～4枚15例，4～9枚59例，≥10枚22例;病理組織學(xué)類型:預(yù)后良好型35例，預(yù)后中等型46例，預(yù)后不良型 15例;組織學(xué)分級(jí):Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)各25例、33例、38例，其中脈管浸潤(rùn)32例;ER陽(yáng)性70例，PR陽(yáng)性62例;EGFR-1高表達(dá)24例;EGFR-2陽(yáng)性38例;P53突變42例;組織蛋白酶D高表達(dá)29例;尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑陽(yáng)性35例;Ki67高表達(dá)40例。

2.2 單因素分析 18項(xiàng)可能影響乳腺癌改良根治術(shù)后化療后預(yù)后的因素經(jīng)Cox回歸模型單因素分析，結(jié)果顯示:腫瘤大小(X3)、組織病理學(xué)類型(X6)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)(X4)、雌激素受體情況(X9)4個(gè)因素與預(yù)后相關(guān)(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 乳腺癌改良根治術(shù)后化療后相關(guān)預(yù)后因素單因素分析

2.3 多因素分析 將以上各項(xiàng)因素引入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，采用向前逐步法篩選協(xié)變量，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05，經(jīng)篩選最終保留在模型中的協(xié)變量:腫瘤大小(X3)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)(X4)、組織病理學(xué)類型(X6)。經(jīng)協(xié)變量法檢驗(yàn)，上述3個(gè)變量均滿足PH假定，模型中3個(gè)協(xié)變量的OR值均＞1，為乳腺癌改良根治術(shù)后化療后獨(dú)立的預(yù)后因素。見(jiàn)表3。

表3 乳腺癌改良根治術(shù)后化療后相關(guān)預(yù)后因素多因素分析

2.4 影響乳腺癌改良根治術(shù)后化療后預(yù)后估計(jì)及可靠性分析 建立影響乳腺癌改良根治術(shù)后化療后預(yù)后模型 h(t，x)=h0(t)exp(1.025X3+1.683 X4+1.260X6)。上述模型經(jīng)卡方檢驗(yàn)，χ2=16.15，P=0.000，可認(rèn)為該模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)已建立的影響乳腺癌改良根治術(shù)后化療后預(yù)后預(yù)測(cè)模型，計(jì)算 PI:PI=1.025X3+1.683X4+1.260X6。利用ROC曲線工作原理，當(dāng)PI≤5.23時(shí)，乳腺癌改良根治術(shù)后化療后3年預(yù)后結(jié)局較好;當(dāng)PI＞5.23時(shí)，乳腺癌改良根治術(shù)后化療后3年預(yù)后結(jié)局較差。預(yù)測(cè)結(jié)果與隨訪滿3年的患者實(shí)際生存結(jié)果相比較，該預(yù)后預(yù)測(cè)模型的靈敏度為76.8%，特異度為65.9%，陽(yáng)性似然比為 2.09，陰性似然比為 0.42，ROC 曲線下面積為 0.758，P=0.001，模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際預(yù)后結(jié)果具有中、高度一致性。

3 討論

本研究對(duì)影響乳腺癌改良根治術(shù)后化療后相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)主要的危險(xiǎn)因素為腫瘤大小、組織病理學(xué)類型及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)。

腫瘤巨檢標(biāo)本的大小已被反復(fù)證實(shí)為乳腺癌的最重要的預(yù)后指標(biāo)之一［1］。許多研究表明乳腺癌患者的生存期與腫塊體積成正相關(guān):腫塊越大，生存期越短，同時(shí)腫瘤的大小還與腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)及轉(zhuǎn)移率以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率直接相關(guān)。由于癌腫的導(dǎo)管內(nèi)成分以及周?chē)M織的反應(yīng)性改變也會(huì)成為大體測(cè)量的一部分，而只有癌腫的浸潤(rùn)性部分才能作為鏡下測(cè)量的對(duì)象，所以鏡下測(cè)量對(duì)于評(píng)估腫瘤的大小，尤其是小于1cm的病灶十分重要。

腋淋巴結(jié)陰性的患者10年無(wú)瘤生存率為70%～80%，而腋淋巴結(jié)陽(yáng)性患者10年無(wú)瘤生存率則在30%以下。有研究顯示，生存期、局部復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)的時(shí)間、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及治療失敗都與腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目密切相關(guān)［2］。腋淋巴結(jié)清掃所獲得的淋巴結(jié)數(shù)目變異極大，而獲得淋巴結(jié)的數(shù)目越多對(duì)預(yù)后的估計(jì)就越精確。在常規(guī)病理切片不能發(fā)現(xiàn)的，卻在連續(xù)切片或采用免疫組化法發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶被稱作隱性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，文獻(xiàn)中報(bào)道隱性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在9% ～30%［3］。近年來(lái)，由于前哨淋巴結(jié)活檢的開(kāi)展，此類精確檢測(cè)手段也逐漸被列入前哨淋巴結(jié)的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，從而能更準(zhǔn)確的推測(cè)腋窩淋巴結(jié)群的轉(zhuǎn)移情況。

根據(jù)WHO的組織學(xué)分類法，乳腺癌可分為非浸潤(rùn)性和浸潤(rùn)性兩大類，在浸潤(rùn)性癌中導(dǎo)管癌較常見(jiàn)，約占65% ～80%，其余則被稱作特殊類型癌。依據(jù)預(yù)后的好壞又可將特殊類型癌分為預(yù)后良好、預(yù)后中等及預(yù)后不良3個(gè)亞類。多項(xiàng)研究均表明非浸潤(rùn)性癌預(yù)后最好［4］，早期浸潤(rùn)癌次之，浸潤(rùn)型特殊型癌尚可，浸潤(rùn)性非特殊型癌最差。在特殊型癌中，小管癌、伴大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的髓樣癌、黏液癌及乳頭狀癌的10年生存率均較高，在非特殊型癌中，以浸潤(rùn)型小葉癌及硬癌的預(yù)后為最差。乳腺癌的組織學(xué)類型亦被推薦作為預(yù)后指標(biāo)證據(jù)分級(jí)中的A類證據(jù)。

本研究在單因素Cox模型分析中發(fā)現(xiàn)有意義的另一個(gè)變量:ER(X9)，但這個(gè)變量最終未能進(jìn)入多因素回歸分析，可能與腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等變量已發(fā)生交互作用有關(guān)，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

在本研究中提出了PI，筆者利用ROC曲線工作原理發(fā)現(xiàn):當(dāng)PI≤5.23時(shí)，乳腺癌改良根治術(shù)后進(jìn)行化療3年的患者預(yù)后結(jié)局較好;當(dāng)PI＞5.23時(shí)，患者預(yù)后結(jié)局較差，這一結(jié)果有利于臨床醫(yī)生利用該指數(shù)對(duì)患者決定治療前判斷其復(fù)發(fā)概率，亦可在決定某種輔助治療時(shí)前瞻性地預(yù)測(cè)其治療后的復(fù)發(fā)概率。通過(guò)醫(yī)患雙方的探討，有利于患者治療知情權(quán)維護(hù)及治療個(gè)體化的實(shí)施。

［1］ 李樹(shù)玲.乳腺腫瘤學(xué)(第二版)［M］.北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2007:523-533.

［2］ Clark GM.Interpreting and integrating risk factors for patients with primary breast cancer［J］.J Natl Cancer Inst Monogr，2001，(30):17-21.

［3］ 提云霞，安永恒，王立森，等.胃癌患者脈管內(nèi)癌栓與臨床病理因素及預(yù)后的關(guān)系［J］.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，43(3):256-258.

［4］ 徐有富，蘇新良.乳腺癌第Ⅲ組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析［J］.中國(guó)腫瘤，2011，20(6):466-468.