伍楚蓉 楊 文 黃紅東 羅 寧 (南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院腫瘤科，廣東 佛山 5800)

局部晚期非小細(xì)胞肺癌占就診肺癌的1/3以上，以往以手術(shù)或放療為主，國內(nèi)外大宗病例報道ⅢA、ⅢB期手術(shù)的5年生存率分別為23.0% ～26.3%、6% ～7%〔1〕;常規(guī)放療60 Gy和三維適形放療的5年生存率分別為4% ～6%和19%〔2〕。因此，如何提高Ⅲ期NSCLC患者生存期、降低死亡率一直都是肺癌研究的重點。同期放化療是不能手術(shù)局部晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。多個隨即研究證明放化療優(yōu)于單獨放療或單純化療，而同期放化療則優(yōu)于序貫放化療〔3～5〕。局部NSCLC容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)化療則可降低這一危險因素。因此，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療是治療晚期NSCLC的有效方法〔6〕。三維適形放療(3DCRT)已廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC的治療。與標(biāo)準(zhǔn)3DCRT相比，調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)所產(chǎn)生的大劑量區(qū)更接近腫瘤的立體狀態(tài)，對正常組織的照射更小。從2008年2月起本院采用培美曲塞加順鉑方案誘導(dǎo)化療及同期調(diào)強(qiáng)放療進(jìn)行了90例Ⅲ期NSCLC的隨機(jī)對照臨床研究。

1 材料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 符合國際抗癌聯(lián)盟2002分期標(biāo)準(zhǔn)的Ⅲ期病例;病理學(xué)證實不能接受手術(shù)或手術(shù)不能切除的Ⅲ期NSCLC患者;卡氏評分≥70分;心肺肝腎功能基本正常，年齡18～70歲;血常規(guī)基本正常，血紅蛋白≥100 g/L;體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥18.5 kg/m2;既往無其他腫瘤病史。

1.2 排除妊娠 妊娠，哺乳期;有嚴(yán)重感染患者;有較嚴(yán)重慢性支氣管炎病史;主要器官衰竭;神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常;BMI≤18.5 kg/m2。

1.3 一般臨床資料 選取2008年2月至今采用調(diào)強(qiáng)放療的90例局部晚期NSCLC初治患者，簽署知情同意書后采用隨機(jī)數(shù)字表法分為同期放化療(CCRT)組和誘導(dǎo)化療加同期放化療(ICCRT)組。兩組患者臨床資料分布和可比性見表1。

表1 90例Ⅲ期NSCLC患者CCRT和ICCRT的臨床資料分布與比較(n)

1.4 治療方法 (1)化療:ICCRT組現(xiàn)行培美曲塞+順鉑方案誘導(dǎo)化療2個周期然后同期放化療;誘導(dǎo)化療方案2個周期，其中:培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注第l天，順鉑80 mg/m2靜脈滴入第1天，21 d為1個周期。CCRT組只行2個周期培美曲塞 +順鉑方案化療，但劑量強(qiáng)度不同，其中培美曲塞500 mg/m2靜脈滴入第1天，順鉑25mg/m2靜脈滴入第1～2天。用首次培美曲塞給藥前7 d肌注維生素B 1 000 mg/次，口服葉酸400 mg/d。培美曲塞用藥前日、當(dāng)日和次日口服地塞米松8 mg/d?；熗瑫r進(jìn)行保肝、止吐和營養(yǎng)支持等處理。所有病例每周期化療前進(jìn)行體檢、血液學(xué)和血生化檢測和藥物相關(guān)不良反應(yīng)評估。ICCRT組第2 w期化療開始后14 d利用1 w時間做同期放療準(zhǔn)備工作，包括強(qiáng)化胸部CT定位、靶區(qū)規(guī)劃和放療計劃設(shè)計等。CCRT組直接進(jìn)行上述準(zhǔn)備工作。(2)調(diào)強(qiáng)放療實施:①CT掃描:用雙螺旋CT掃描機(jī)(西門子公司)做CT掃描。掃描圖像的范圍從胸廓人口至肋膈角水平，掃描層厚為0.5 cm，全部病例均做增強(qiáng)掃描，完成掃描后，圖像數(shù)據(jù)以局域網(wǎng)傳遞到計劃系統(tǒng)。②計劃設(shè)計:包括患者信息資料、圖像資料注冊、影像圖像融合、解剖結(jié)構(gòu)的確定、處方劑量的授予、優(yōu)化與劑量計算、結(jié)果的顯示等步驟。勾畫靶區(qū)，按照STAR 2000三維逆向治療計劃系統(tǒng)提供的ICRU 50號文件標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)影像的解剖結(jié)構(gòu)逐層勾畫出大體腫瘤體積(GTV)和(或)臨床靶體積(CTV)，計劃靶體積(frrV)為在模擬機(jī)下觀測患者各方向的呼吸動度，并綜合考慮病變部位、擺位誤差等因素后在CTV基礎(chǔ)上各方向外放1.0～1.5 cm而得，然后勾畫出危及器官結(jié)構(gòu)。正常肺組織用接受20 Gy照射體積占全肺體積百分比(V加)作評估。處方劑量和計劃的確認(rèn)，對GTV和(或)CTV及對應(yīng)的V靶體積分別給出目標(biāo)劑量，然后對鄰近危及器官給出限度的最小劑量、最大劑量和照射百分體積，系統(tǒng)自動進(jìn)行逆向運(yùn)算。③計劃確認(rèn):用劑量體積直方圖，逐層觀察各截面圖的靶區(qū)劑量分布和危及器官受量及相應(yīng)的體積百分比，綜合評價確定治療計劃，選出最優(yōu)計劃，待醫(yī)師作劑量驗證(±3%)及體位驗證(攝片)后實施治療。④治療方法:所有患者都采用全程調(diào)強(qiáng)放療，靶區(qū)劑量為2 Gy/次、5次/w，總劑量為66 Gy。放療期間CT復(fù)位校正靶區(qū)1次。治療過程中除配合化療輸液支持外，有需要者適當(dāng)補(bǔ)充能量。化療結(jié)束后48 h給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞治療，血象符合要求停藥。

1.5 近期療效和不良反應(yīng)評估 近期療效采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版判定，其中CR為完全緩解、PR為部分緩解、NC為穩(wěn)定、PD為進(jìn)展，CR+PR為有效，ND+PD為無效。放療結(jié)束后4 w CT或CT檢查，以及其他必要檢查。治療期間或治療結(jié)束時進(jìn)行近期不良反應(yīng)評估，其中血液學(xué)不良反應(yīng)參考不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0版進(jìn)行，食管和肺急性不良反應(yīng)參照美國放療腫瘤組織或歐洲癌癥研究與治療組織標(biāo)準(zhǔn)評價〔7〕。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 生存期自治療開始至死亡或末次隨診時間，疾病進(jìn)展時間(TTP)為治療開始至疾病進(jìn)展時間。采用SPSS18.0軟件進(jìn)行Kaplan-Meier法計算生存率并Logrank法檢驗，兩組臨床資料和近期療效以及不良反應(yīng)比較用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 全組患者均按計劃完成治療，可評價療效。CCRT 組有效率為 70%，CR、PR、SD、PD 分別為 4、25、9、4 例;ICCRT 組分別為80%，6、32、7、3 例(χ2=1.206，P=0.272)。

2.2 生存時間和疾病進(jìn)展時間 隨訪時間4～42個月，全部兩組的隨訪率為 100%。CCRT組1、2、3年生存率分別為65%、40%、33%，ICCRT 組為 85%、50%、44%(χ2=3.90，P=0.048)。CCRT組生存和疾病進(jìn)展時間中位數(shù)分別為17.5個月和14.0個月，ICCRT組為22.0個月和19.0個月。

2.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況 CCRT組中2例確診24個月后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，1例確診21個月后出現(xiàn)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，2例確診19個月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。ICCRT組中1例確診26個月后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，3例確診20～30個月后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。

2.4 不良反應(yīng) 兩組最常見不良反應(yīng)依次為白細(xì)胞減少、放射性食管炎、血紅蛋白減少和放射性肺炎，見表2。

表2 90例Ⅲ期NSCLC患者同期放化療和誘導(dǎo)化療加同期放化療的不良反應(yīng)分布與比較

3 討論

放化療聯(lián)合是晚期NSCLC當(dāng)前最常見治療模式。同期放化療加輔助或新輔助化療可能降低癌癥患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生，延長生存期。大量數(shù)據(jù)表明新輔助化療是有效的，它能增加患者完成整個化療周期的可能性。鉑類藥物化療除治療可能存在的亞臨床微小轉(zhuǎn)移病灶外，還可通過乏氧細(xì)胞再氧合、阻止亞致死性和潛在致死性損傷修復(fù)來提高細(xì)胞放射敏感性。

3DCRT是治療NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)放療技術(shù)〔8〕，IMRT是建立在3DCCRT基礎(chǔ)上的更為先進(jìn)的技術(shù)。肺是放療敏感器官，放射性肺炎會導(dǎo)致患者生活治療下降甚至死亡。因此，放射性肺炎常是胸部腫瘤放療中所首要考慮的問題，腫瘤周圍正常肺也往往是導(dǎo)致放療劑量不能提高的劑量限制性器官。與3DCRT相比，IMRT技術(shù)的腫瘤物理劑量分布適形度更高，有利于提高靶區(qū)劑量，提高腫瘤局部控制率，并有對正常組損傷較輕，產(chǎn)生不良反應(yīng)概率小的優(yōu)點〔9，10〕，在局部晚期NSCLC患者中發(fā)揮了非常重要的作用。本組患者經(jīng)IMRT后放射性肺炎發(fā)病率較低，兩組均無4級放射性肺炎。

培美曲塞為抗代謝類抗癌藥，其作用機(jī)制通過阻斷嘌呤和嘧啶合成所需要的酶使細(xì)胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長〔11〕。因其較好的治療效果和較小的副反應(yīng)逐漸運(yùn)用于非小細(xì)胞肺癌的二線治療。近期進(jìn)行的兩項有關(guān)局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床研究(一項在歐洲，另一項在美國)表明:培美曲賽(500 mg/m2)聯(lián)合卡鉑(AUC=6)每3周方案治療非小細(xì)胞肺癌，其總有效率分別為32%、24%，中位生存期為 10.5、13.5 個月，1 年生存率分別為 44%、56%〔12，13〕。另外，有研究表明培美曲賽聯(lián)合同期放療具有協(xié)同增敏作用。2007年Seiwert等〔14〕報道了培美曲賽、卡鉑聯(lián)合同期放療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和食管癌的I期臨床研究，其中方案1為培美曲賽200～600 mg//m2，方案 2為培美曲賽(500 mg/m2)+劑量遞增的卡鉑(AUC=4～6)，兩個方案均聯(lián)合同期放療44～66 Gy;共30例患者入組，18例用方案1治療，12例采用方案2治療，觀察到4例完全緩解和8例部分緩解，取得了令人鼓舞的療效。標(biāo)準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌治療方案以順鉑聯(lián)合諾維本或吉西他濱為主取得了一定的療效，但尚不理想，既往文獻(xiàn)表明療效相似，有效率多在40% ～50%之問。如何選擇療效好、副反應(yīng)輕的化療方案一直是各位學(xué)者努力的方向。培美曲塞是基于經(jīng)典的抗代謝類藥物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基礎(chǔ)上研制的新一代抗代謝藥，研究顯示培美曲塞能夠明顯抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶的活性，通過對這些關(guān)鍵酶活性進(jìn)行多靶點抑制，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少，從而影響腫瘤細(xì)胞DNA合成，抑制細(xì)胞增殖〔11〕。

本研究結(jié)果表明培美曲塞加順鉑方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期IMRT放化療對晚期NSCLC有較好療效和安全性，與單獨應(yīng)用同期3DCRT放化療相比，能提高NSCLC的有效率，延長生存期和疾病發(fā)展進(jìn)展時間，且并未增加不良反應(yīng)。國內(nèi)外也有研究結(jié)果顯示誘導(dǎo)化療同期放化療并不能延長晚期NSCLC患者生存時間，可能與誘導(dǎo)化療方案及劑量有關(guān)。Vokes等〔15〕采用的誘導(dǎo)化療方案為紫杉醇和卡鉑的結(jié)果并不理想，而Waters等〔16〕采用長春堿和順鉑聯(lián)合放療對294例晚期NSCLC患者進(jìn)行了為期10年的回顧研究，結(jié)果表明該方案可顯著延長總生存時間，提示恰當(dāng)方案和劑量的誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期化療是晚期NSCLC一個較好的綜合治療方案。Hui等〔17〕的多西他賽加順鉑誘導(dǎo)化療加同期放化療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，與單純同期放化療相比加用誘導(dǎo)化療能顯著延長患者生存期。同期放化療可增加腫瘤對放療的療效，同時可控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;但會在一定程度上增加副反應(yīng)，主要表現(xiàn)為食管急性副反應(yīng)的增加。國際上同類研究中3～4級放射性食管炎的發(fā)生率約為14% ～37%〔18～20〕。本研究結(jié)果顯示嚴(yán)重放射性食管炎發(fā)生率為1%，低于國際上同類報道;這可能與我們采用調(diào)強(qiáng)放療從而對正常肺組織受量進(jìn)行嚴(yán)格限制，更好保護(hù)了正常肺組織有關(guān)，同時對于療中出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者積極進(jìn)行抗生素的預(yù)防性應(yīng)用，從而避免了合并嚴(yán)重感染。結(jié)合本研究結(jié)果來講，培美曲塞加順鉑方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期IMRT放化療對晚期非NSCLC有較好的療效，值得進(jìn)行多中心隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步評價該方案的療效。

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