宋保蘭

(黃岡職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)院，湖北黃岡438002)

近年來，腫瘤的發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，抗腫瘤藥物的研發(fā)也引起了各國政府的高度關(guān)注。從植物中尋找天然抗腫瘤化合物或先導(dǎo)活性物質(zhì)是抗腫瘤藥物新藥研發(fā)的一個重要途徑。許多天然產(chǎn)物，如生物堿類、萜類、香豆素類、皂苷類、多糖類等都被報道具有抗腫瘤活性，其中，生物堿類成分最受矚目。在已發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性物質(zhì)中，生物堿類成分所占比重較大且活性顯著，引起了研究者的極大興趣。本文就天然生物堿類活性成分的抗腫瘤作用進(jìn)行闡述，以期為進(jìn)一步深入研究提供依據(jù)。

1 抗腫瘤天然生物堿類的活性成分

生物堿主要分布于植物界中，是植物的重要次生代謝產(chǎn)物。其數(shù)目眾多，結(jié)構(gòu)多樣，生物活性廣泛，尤其是在抗腫瘤方面療效顯著。天然生物堿類化合物在抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)或新藥研發(fā)中具有重要價值，現(xiàn)對抗腫瘤生物堿提取物及單體生物堿的成分及其作用機(jī)制進(jìn)行分類概述。

1.1 抗腫瘤總堿提取物

植物提取物是中藥的重要組成部分。許多植物提取物在某些疾病的治療方面療效獨特，臨床應(yīng)用廣泛。研究報道，粗葉懸鉤子、長春花及牧豆樹葉生物堿提取物具有較好的腫瘤抑制活性，在腫瘤的治療方面具有良好的應(yīng)用前景。粗葉懸鉤子為薔薇科懸鉤子屬植物，富含生物堿類成分，粗葉懸鉤子總堿在體內(nèi)外均可抑制肝細(xì)胞瘤的生長，其作用機(jī)制與激活線粒體凋亡途徑有關(guān)［1，2］。長春花富含吲哚生物堿類成分，其生物堿提取物能顯著抑制腫瘤細(xì)胞增長，其抗腫瘤活性可能與提取物中含有的長春花堿，阿馬堿，水甘草堿，洛柯因等生物堿的協(xié)同作用有關(guān)［3］。

1.2 抗腫瘤單體生物堿

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素共同作用的結(jié)果。其病理機(jī)制復(fù)雜，迄今為止，尚未完全闡明。這也為抗腫瘤藥物的研發(fā)帶來了一定的困難和挑戰(zhàn)。喜樹堿、長春堿、三尖杉酯堿、紫杉醇等生物堿的腫瘤抑制活性已經(jīng)受到廣泛認(rèn)可并成功應(yīng)用于臨床。除此之外，許多其他單體生物堿，如小檗堿、海罌粟堿等異喹啉類生物堿，霹靂蘿芙因N-4-氧化物等單萜吲哚類生物堿，胡椒堿、苦豆堿等哌啶類生物堿及石蒜堿、玫瑰樹堿等其他生物堿都被報道具有腫瘤抑制活性，但其作用特點及作用機(jī)制各不相同，現(xiàn)對其進(jìn)行分類概述。

1.2.1 異喹啉類生物堿

異喹啉類生物堿，如小檗堿、海罌粟堿、粉防己堿、防己諾林堿、小檗胺及血根堿等都具有較好的腫瘤抑制作用。其中，小檗堿的研究報道較多，也比較深入。小檗堿具有廣譜抗癌活性，通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G1和(或)G2/M期及誘導(dǎo)凋亡而發(fā)揮作用。且研究表明，小檗堿和咖啡因等運(yùn)動失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ATM)抑制劑聯(lián)合用藥時，可以加速癌細(xì)胞的死亡［4］。海罌粟堿是從中藥延胡索中分離得到的一種生物堿，研究表明海罌粟堿能抑制P-糖蛋白(P-gp)及多耐藥相關(guān)蛋白1(MRP-1)介導(dǎo)的藥物外流并激活其三磷酸腺苷酶活性，可競爭性抑制兩者的活性。此外，海罌粟堿能抑制ABC轉(zhuǎn)運(yùn)基因的表達(dá)，可有效逆轉(zhuǎn)多耐藥性人乳腺癌細(xì)胞MCF-7對阿霉素及米托蒽醌的耐藥性［5］。粉防己堿、防己諾林堿及小檗胺具有中等強(qiáng)度的細(xì)胞毒作用和細(xì)胞周期阻斷作用，可將癌細(xì)胞周期阻滯于G1期。血根堿主要存在于白屈菜的全草及紫堇的塊根中，體外實驗表明，在微摩爾水平，血根堿可以抑制結(jié)腸腺癌細(xì)胞的增殖、代謝，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且呈劑量依賴性;體內(nèi)實驗表明，口服血根堿可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長，且無任何毒副作用，這些研究為其作為新型高效、低毒抗腫瘤藥物研發(fā)提供了合理依據(jù)［6］。

1.2.2 單萜吲哚類生物堿

霹靂蘿芙因N-4-氧化物，raucaffrinoline N-4-oxide及vinorine N-4-oxide是從夾竹桃科植物雞骨常山中分離得到的單萜吲哚類生物堿。這些生物堿對星細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有顯著的細(xì)胞毒作用(IC50＜20μM)及選擇性 COX-2抑制活性［7］。Ervachinine E是從中國狼牙花中分離得到的一種單萜吲哚生物堿，顯示中等強(qiáng)度的腫瘤(人早幼粒白血病細(xì)胞系HL-60、肝細(xì)胞癌SMMC-7721、肺癌A-549、乳腺癌MCF-7及結(jié)腸癌SW480)抑制活性［8］。

1.2.3 哌啶類生物堿

哌啶類生物堿，如胡椒堿，苦豆堿等植物生物堿均顯示良好的腫瘤抑制活性。胡椒堿是從胡椒中分離得到的，能增強(qiáng)抗腫瘤藥物對MCF-7/DOX及A-549/DDP等多耐藥癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒作用，且長期給予胡椒堿治療后，可顯著抑制相關(guān)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)基因的轉(zhuǎn)錄，表明胡椒堿可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多耐藥性［9］。苦參富含生物堿類，含苦參的復(fù)方，常被用于癌癥的治療。從苦參中分離得到的苦豆堿對人癌細(xì)胞系具有顯著的體外細(xì)胞毒活性，給藥48h后，能顯著誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡及自噬。此外，從苦參中分離得到的氧化苦參堿對肝細(xì)胞癌HepG2具有選擇性抑制作用［10］。

1.2.4 其他生物堿

石蒜科生物堿，如石蒜堿及其衍生物，水鬼蕉堿、文殊蘭堿等都顯示良好的抗腫瘤活性。其中，水鬼蕉堿具有高效、低毒、高選擇性的特點，在腫瘤的治療中具有良好的應(yīng)用前景。駱駝蓬醇是一種β-咔啉生物堿，能誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞自噬和死亡，但并不能誘導(dǎo)caspase-3、caspase-8或caspase-9的活性，也不能誘導(dǎo)多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的剪切作用，其自噬作用可能與ERK1/2 通路的激活有關(guān)［11］。

2 結(jié)語

化學(xué)藥物治療(化療)是臨床上治療腫瘤的重要方法之一。化療藥物不僅成本高且毒副作用較大，患者的預(yù)后大多較差。而天然藥物具有療效顯著，毒副作用較小且價格相對便宜的特點。在抗腫瘤的治療應(yīng)用研究中也取得不錯的成果，有的已成功應(yīng)用于臨床。天然藥物，尤其是天然生物堿類成分在腫瘤治療中具有獨特優(yōu)勢及廣闊前景，日益受到人們的重視和青睞。這也將有助于抗腫瘤藥物的研發(fā)。雖然許多生物堿類成分都具有很好的腫瘤抑制活性，但目前的研究報道多停留在藥理篩選、體外活性評價或作用機(jī)制的初步研究，關(guān)于其抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系、作用靶點及毒理的研究相對較少，而構(gòu)效關(guān)系的闡明、作用靶點的發(fā)現(xiàn)及安全性評價將為抗腫瘤先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)或設(shè)計提供依據(jù)，為高效、低毒新型抗腫瘤藥物的研發(fā)提供可能。此外，中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥的重要組成部分，在我國已有幾千年的臨床實踐經(jīng)驗，具有療效緩和、毒副作用小的特點，是我國新藥研發(fā)的重要資源。我國中藥資源相當(dāng)豐富，這為抗腫瘤先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和抗腫瘤新藥研發(fā)提供了很好的物質(zhì)基礎(chǔ)，值得我們重視和深入挖掘。

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