谷涌泉 郭建明 張建 汪忠鎬

下肢慢性缺血主要是由于下肢動(dòng)脈慢性閉塞導(dǎo)致下肢遠(yuǎn)端組織的缺血缺氧，從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征，主要表現(xiàn)為早期的間歇性跛行、靜息痛和組織的缺損(潰瘍和壞疽)。目前我國(guó)患者下肢慢性缺血的病因主要為:糖尿病下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥、非糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞癥和血栓閉塞性脈管炎等。由于輕度的間歇性跛行通過藥物治療、積極的身體鍛煉得到一定的緩解，而目前臨床上需要外科干預(yù)的下肢慢性缺血的適應(yīng)證主要包括嚴(yán)重的間歇性跛行(正常步速下行走距離＜200 m)、靜息痛和組織缺損(潰瘍和壞疽)。治療的方式主要為下肢動(dòng)脈血流的重建，只有在血流重建成功的基礎(chǔ)上，足部的創(chuàng)面才能得到愈合，肢體才能得以保存。因此，下肢動(dòng)脈血流的重建在治療下肢慢性缺血性病變中，是最重要和關(guān)鍵的措施。

1 各種治療下肢缺血的方法

1.1 下肢動(dòng)脈腔內(nèi)介入治療 主要具體方法包括經(jīng)皮穿刺動(dòng)脈內(nèi)成形術(shù)(主要指單純球囊擴(kuò)張術(shù))和在球囊擴(kuò)張的基礎(chǔ)上支架成形術(shù)/直接的動(dòng)脈腔內(nèi)支架成形術(shù)。作為一種微創(chuàng)手段，尤其是當(dāng)病人年老體弱或伴有其他疾病無法耐受動(dòng)脈搭橋手術(shù)創(chuàng)傷打擊者，可以作為首選［1-3］。如果介入治療成功，一般癥狀可以緩解或改善，創(chuàng)面也可較快愈合。目前的評(píng)估指標(biāo)包括主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)。前者包括主觀癥狀的改善，如疼痛緩解或減輕程度，肢體發(fā)冷感覺改善情況等;后者包括踝肱指數(shù)(ankle brachial index，ABI)，潰瘍面愈合情況，截肢平面的降低等。

1.2 下肢動(dòng)脈旁路移植 作為治療糖尿病性下肢缺血的傳統(tǒng)方法，主要有2種方法，一種是目前最常用的股動(dòng)脈-膝上或膝下腘動(dòng)脈旁路移植，此方法是血管外科最常見的手術(shù)之一，尤其是股動(dòng)脈-膝上腘動(dòng)脈旁路移植，目前幾乎所有的血管外科醫(yī)生都能夠完成。盡管手術(shù)本身不復(fù)雜，但是經(jīng)常達(dá)到非常好的結(jié)果。另外一種是下肢遠(yuǎn)端小動(dòng)脈旁路移植，由于下肢動(dòng)脈移植最遠(yuǎn)端的吻合口是吻合在小腿動(dòng)脈或足部動(dòng)脈上，所以手術(shù)有較大的難度［4-6］。

但是需要強(qiáng)調(diào)的是，由于手術(shù)創(chuàng)傷較大，對(duì)于同時(shí)伴有嚴(yán)重的心腦血管疾病或其他疾病的老年患者要慎重，可以選擇下肢動(dòng)脈腔內(nèi)介入治療或其他措施。以免手術(shù)成功了，而生命犧牲了或者引起了其他嚴(yán)重后果。

1.3 血管新生療法 血管新生技術(shù)作為一種新的技術(shù)，在臨床上應(yīng)用也是最近10年發(fā)展起來。目前我們?cè)谂R床上發(fā)現(xiàn)血管新生主要包括2種形式:一種是血管生長(zhǎng)因子，另一種是干細(xì)胞技術(shù)。

在20世紀(jì)90年代，人們就已經(jīng)研究采用基因技術(shù)體外構(gòu)建能夠促進(jìn)血管生長(zhǎng)的各種因子，注射到體內(nèi)，促進(jìn)大量側(cè)支循環(huán)的生成，改善下肢遠(yuǎn)端的血液供應(yīng)。不過，由于基因的復(fù)雜性，這項(xiàng)技術(shù)一直停滯不前。不過最近已經(jīng)有一些新的研究用于臨床，取得了令人興奮的成果［7］。

自體干細(xì)胞移植作為最近幾年發(fā)展起來的新技術(shù)，由于目前在國(guó)內(nèi)尚沒有得到普及，有條件單位可根據(jù)情況決定是否選擇。干細(xì)胞移植一般包括骨髓血、外周血、臍血和胚胎干細(xì)胞。目前用于臨床的主要是骨髓血和外周血干細(xì)胞移植［8-11］。自體干細(xì)胞至少有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn):(1)不存在免疫排斥;(2)沒有胚胎干細(xì)胞的倫理道德問題;(3)創(chuàng)傷小，操作簡(jiǎn)單;(4)療效肯定;(5)由于體外沒有特殊處理，因此目前國(guó)家允許開展這項(xiàng)技術(shù)。

但是其適應(yīng)證的選擇必須嚴(yán)格要求。一般來講對(duì)于膝下動(dòng)脈病變者效果很好;對(duì)于腘動(dòng)脈以下病變者，其療效也比較好;對(duì)于股淺動(dòng)脈病變者療效稍差，而對(duì)于股總動(dòng)脈病變者效果更差，而對(duì)于主髂動(dòng)脈病變者是無效的，應(yīng)當(dāng)是干細(xì)胞移植的禁忌。

2 外科治療的新進(jìn)展

最近幾年，經(jīng)過國(guó)內(nèi)外同行的不懈努力，在外科治療下肢缺血方面取得不少進(jìn)步，特別是血管腔內(nèi)技術(shù)的進(jìn)展非常迅速，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

2.1 腔內(nèi)治療的方法進(jìn)展

2.1.1 關(guān)于膝上動(dòng)脈長(zhǎng)段閉塞病變腔內(nèi)技術(shù)中球囊成形與支架成形療效的比較:眾所周知，對(duì)于下肢股淺動(dòng)脈或近段腘動(dòng)脈的短段病變者，支架成形技術(shù)的效果明顯好于球囊成形。過去人們認(rèn)為對(duì)于長(zhǎng)段病變者，二者效果可能沒有差異;然而目前已經(jīng)有新的證據(jù)發(fā)現(xiàn):支架成形術(shù)仍然優(yōu)于單純球囊成形術(shù)［12-13］。Laird 等［13］進(jìn)行了為期 3年的研究，將24個(gè)美國(guó)和歐洲醫(yī)學(xué)中心的206例由于股淺動(dòng)脈和近段腘動(dòng)脈病變導(dǎo)致跛行的患者(男性143例，平均年齡67歲)，按照2:1被隨機(jī)分為鎳鈦合金支架組和球囊擴(kuò)張組。其間，15例患者死亡，20例拒絕觀察而出組，10例失訪，剩余161例(78.2%)患者獲得術(shù)后36月的最終評(píng)估。術(shù)后12月目標(biāo)血管未干預(yù)率支架組為87.3%，球囊組45.2%(P＜0.0001)。術(shù)后3年，該指標(biāo)2組間無差異(90.0%比91.7%，P=0.71)，同時(shí)主要不良事件2組間無差異(75.2%比75.2%，P=0.98)。術(shù)后3年無目標(biāo)血管再次干預(yù)情況，支架組明顯更好(75.5% 比41.8%，P＜0.0001)。術(shù)后18月，支架斷裂發(fā)生率為4.1%(12/291)。該多中心研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于股淺動(dòng)脈和近段腘動(dòng)脈中等長(zhǎng)度病變，自膨鎳鈦合金支架相對(duì)于單純球囊擴(kuò)張，可以取得更好的遠(yuǎn)期效果。因此我們認(rèn)為今后在選擇膝上動(dòng)脈病變的方法時(shí)，可能會(huì)更多地使用支架成形術(shù)。

2.1.2 膝上動(dòng)脈閉塞病變藥物洗脫支架療效:2006年 Duda等［14］進(jìn)行的SIROCCO研究(SIROlimus Coated Cordis Self-expandable Stent)，是對(duì)藥物涂層支架和鎳鈦合金裸支架治療股淺動(dòng)脈硬化閉塞治療效果進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照，該研究為世界第一項(xiàng)對(duì)于藥物涂層支架治療SFA的隨機(jī)對(duì)照研究，研究表明:術(shù)后長(zhǎng)期效果不能證明藥物涂層支架優(yōu)于鎳鈦裸支架。

然而，2011 年 Dake 等［15］對(duì)ZilverPTX(COOK公司)紫杉醇涂層的鎳鈦合金支架治療膝上股腘動(dòng)脈病變的術(shù)后12月安全和有效性進(jìn)行研究。該研究為前瞻性單側(cè)篩查的多中心研究。入組患者需有癥狀(Rutherford分期2～6)或膝上股腘動(dòng)脈節(jié)段有再狹窄病變(包括支架內(nèi)再狹窄)。參與研究單位遍布全球30個(gè)中心。900例病變(24.3%為再狹窄病變，其中59.4%為支架內(nèi)再狹窄)接受總計(jì)1722枚Zilver PTX支架，平均病變長(zhǎng)度(99.5±82.1)mm。12月Kaplan-Meier分析無事件生存率為89.0%，一期通暢率為86.2%，無目標(biāo)病變?cè)俑深A(yù)率為90.5%。其中無紫杉醇相關(guān)不良事件報(bào)道。12月支架斷裂率為1.5%。踝肱比、Rutherford評(píng)分、步行距離/速度評(píng)分明顯改進(jìn)(P＜0.001)。Zilver PTX藥物涂層支架治療膝上股腘全程和再狹窄病變是安全的。1年隨訪表明解剖學(xué)和臨床效果證實(shí)其在腔內(nèi)介入方面前景光明。隨后，Thomas對(duì)ZilverPTX全球登記進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于治療支架內(nèi)再狹窄的亞組分析，結(jié)果有鼓舞意義。該亞組患肢116例，平均病變長(zhǎng)度(12.4±8.6)cm，平均狹窄程度(87±14)%，平均植入2.3枚支架。術(shù)后12月，98例患者資料被收集。1年無目標(biāo)血管干預(yù)比例為78%，支架斷裂率為1.7%。其中進(jìn)一步分析，病變長(zhǎng)度≤14 cm組的12月無目標(biāo)血管干預(yù)比例為82%，＞14 cm組為70%。12月無目標(biāo)血管干預(yù)比例狹窄組和閉塞組分別為81%和69%。這個(gè)結(jié)果令人振奮。

在另外一個(gè)研究中，Dake等［16］對(duì)紫杉醇藥物涂層支架(DES)和PTA±金屬裸支架(BMS)治療股腘動(dòng)脈病變12月的安全性和有效性進(jìn)行了前瞻性、多中心、隨機(jī)性對(duì)照研究。DES組236例，PTA±BMS組238例。2組間患者特征和病變特點(diǎn)相似。120例患者急性PTA失敗，立即后繼隨機(jī)分入provisional DES組(n=61)或 BMS組(n=59)。主要終點(diǎn)事件為12月無臨床事件生存(定義為無相關(guān)死亡、截肢、目標(biāo)血管重建或Rutherford score加重)以及primary DES和PTA組通暢情況。對(duì)比PTA組，primary DES組的12月無臨床事件生存率(90.4%比82.6%;P=0.004)和一期通暢率(83.1% 比32.8%;P＜0.001)都更好，分別證明了其安全性和有效性。Provisional DES組和Provisional BMS組12月的一期通暢率分別為89.9%和73.0%，前者通暢率更高(P=0.01)。DES治療股腘動(dòng)脈病變，術(shù)后12月臨床結(jié)果優(yōu)于PTA±BMS。

從上述的幾個(gè)最新研究中不難看出藥物洗脫支架的前景的確光明。

2.1.3 膝下動(dòng)脈支架的應(yīng)用:對(duì)于膝下動(dòng)脈病變，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為支架成形術(shù)是禁忌，人們一直傾向于使用單純球囊成形技術(shù)治療，不過最近有研究發(fā)現(xiàn)，膝下的藥物洗脫球囊的效果也出乎人們的意料［17-19］。目前多個(gè)大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照研究都證明了膝下藥物涂層支架的良好療效:(1)Achilles試驗(yàn)［18］:這是一個(gè)對(duì)比藥物(Sirolimus)洗脫支架與標(biāo)準(zhǔn)球囊成形療效的的對(duì)比性研究，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物洗脫支架的療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)球囊成形。(2)DESTINY 試驗(yàn)［19］:這是一個(gè)藥物(everoloimus)洗脫支架與普通金屬支架成形的對(duì)比性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的療效明顯優(yōu)于普通金屬支架。

最近有作者已經(jīng)報(bào)道了藥物洗脫支架的療效長(zhǎng)期結(jié)果，結(jié)果顯示藥物洗脫支架的療效肯定。Martin Werner等［20］對(duì) 158 例藥物(sirolimus-eluting)洗脫支架治療膝下動(dòng)脈病變5年結(jié)果顯示血管通暢率:6月為97.0%，12月為87.0%，而60月高達(dá)83.3%;144例隨訪(31.1±20.3)月的臨床改善率:嚴(yán)重缺血者改善為92%，間歇性跛行者改善率為77%。這些比較充分說明了膝下動(dòng)脈病變藥物洗脫支架的優(yōu)勢(shì)非常明顯，不過需要提醒的是:由于目前藥物洗脫支架的長(zhǎng)度所限，對(duì)于膝下動(dòng)脈長(zhǎng)段病變治療受到一定的限制，因?yàn)槎嗝吨Ъ艿闹踩耄滟M(fèi)用大大提高。

2.1.4 動(dòng)脈硬化斑塊切除在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用:最近在國(guó)際上新發(fā)展了一種技術(shù)即動(dòng)脈硬化斑塊切除術(shù)［21-23］，這是一種直接的動(dòng)脈硬化斑塊切除技術(shù)，國(guó)外的資料表明其短期療效可靠。尤其是在治療支架后再狹窄或者閉塞病變方面，具有一定的優(yōu)勢(shì)。Zeller等［21］報(bào)道對(duì)股腘動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄病變進(jìn)行直接斑塊切除，病變平均長(zhǎng)度(13.3±11.1)cm，平均狹窄程度(88±9)%。12月無目標(biāo)血管干預(yù)率為53%。與之對(duì)比，球囊擴(kuò)張和切割球囊的治療效果更糟，后兩者術(shù)后6月再狹窄復(fù)發(fā)比例分別為73%和65%。我國(guó)是2009年引進(jìn)這項(xiàng)技術(shù)。我們?cè)?jīng)報(bào)道采用這項(xiàng)技術(shù)［24-25］，取得了較好的療效。目前已經(jīng)治療120余例患者，發(fā)現(xiàn)其近期療效很好。不僅對(duì)于單純下肢動(dòng)脈硬化閉塞性病變或者狹窄病變有效，對(duì)于支架內(nèi)再狹窄或者閉塞的支架也有比較好的效果。不過，其遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步觀察。無論如何，這是一種具有廣闊前景的新技術(shù)，值得我們期待。

2.1.5 下肢小腿動(dòng)脈藥物球囊的應(yīng)用:鑒于傳統(tǒng)球囊擴(kuò)張治療長(zhǎng)段脛動(dòng)脈病變的術(shù)后3月再狹窄率高達(dá)69%，Schmidt等［26］對(duì)藥物涂層球囊(DEBs)治療長(zhǎng)段膝下動(dòng)脈病變的短期再狹窄率和中期效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。膝下動(dòng)脈成形使用紫杉醇涂層球囊(In.Pact Amphirion，Medtronic， Minneapolis， Minnesota)。在術(shù)后3月進(jìn)行臨床觀察和動(dòng)脈造影隨訪以確定再狹窄發(fā)生，術(shù)后12月再次進(jìn)行評(píng)估。總104例患者，109條肢體接受治療，嚴(yán)重缺血(82.6%)或嚴(yán)重間歇性跛行(17.4%)。平均動(dòng)脈病變長(zhǎng)度(176±88)mm。術(shù)后3月84條肢體接受血管造影，顯示再狹窄率為27.4%，其中19.1%為＞50%的嚴(yán)重狹窄，8.3%完全閉塞，且多數(shù)較局限。所有動(dòng)脈造影隨訪中僅9.5%的病例出現(xiàn)了治療節(jié)段全程再狹窄或再閉塞。隨訪時(shí)間(378±65)d，17例死亡。91條肢體完成隨訪，臨床改善83條(91.2%)。74.2%完全傷口愈合，4例患者膝上截肢，嚴(yán)重缺血患者保肢率為95.6%。對(duì)比傳統(tǒng)球囊，藥物涂層支架治療膝下動(dòng)脈長(zhǎng)段病變，早期再狹窄率顯著降低。

Fanelli 等［27］對(duì) DEBELLUM(drug-eluting balloon evaluation for lower limb multilevel treatment)隨機(jī)試驗(yàn)的6月結(jié)果進(jìn)行了報(bào)告，該試驗(yàn)對(duì)比了藥物涂層球囊(DEB)和傳統(tǒng)球囊擴(kuò)張治療下肢閉塞性病變術(shù)后再狹窄情況。自2010年9月至2011年3月，選擇50例患者［男性37例;平均年齡(66±4)歲］，病變122例(狹窄96例，閉塞26例)，股腘節(jié)段92例(75.4%)，膝下節(jié)段30例(24.6%)。隨機(jī)分配至藥物球囊組(25例患者，57例病變)和傳統(tǒng)球囊組(25例患者，65例病變)。20例患者為多節(jié)段病變。平均病變長(zhǎng)度(7.5±3.5)cm。31例患者(62%)為Fontaine stageⅡb，19例(38%)為stageⅢ或Ⅳ。藥物球囊或傳統(tǒng)球囊被用來處理原發(fā)病變或用于支架成形后擴(kuò)張(僅限于股淺動(dòng)脈)。如果出現(xiàn)限制血流的夾層或殘余狹窄＞50%則需要加以支架植入。主要終點(diǎn)事件為6月管腔狹窄(late lumen loss)情況。次要終點(diǎn)事件為目標(biāo)病變血管重建(TLR)、截肢和血栓形成。結(jié)果表明遠(yuǎn)期管腔狹窄藥物球囊組低于普通球囊。目標(biāo)病變動(dòng)脈重建、血栓發(fā)生率、截肢率、再狹窄率、踝肱比值改善情況等前者優(yōu)于后者。DEBELLUM試驗(yàn)證實(shí)，在治療下肢缺血患者時(shí)，對(duì)比普通球囊，紫杉醇涂層球囊在股腘節(jié)段和膝下節(jié)段都可以降低術(shù)后6月的再狹窄率。無論支架放置與否，藥物球囊都可以獲得更低的目標(biāo)病變血管重建率和更滿意的臨床結(jié)果。

盡管目前國(guó)內(nèi)還沒有開展，但是由于國(guó)外的臨床資料表明藥物球囊的治療效果明顯優(yōu)于非藥物球囊成形的療效。因此，作者認(rèn)為:這種具有廣泛前景的技術(shù)在不久的將來也會(huì)在國(guó)內(nèi)臨床上使用，造福更多的患者。

2.2 動(dòng)脈旁路移植的進(jìn)展 目前由于血管腔內(nèi)技術(shù)的快速發(fā)展，動(dòng)脈旁路移植的技術(shù)又作為一種比較成熟的方法，無過多的進(jìn)展。有研究表明:與腔內(nèi)技術(shù)相比，優(yōu)勢(shì)也不明顯［28］。由于手術(shù)創(chuàng)傷比較大，術(shù)后恢復(fù)也相對(duì)慢，因此目前面臨著被腔內(nèi)技術(shù)取代的危險(xiǎn)，尤其是對(duì)于年老體弱患者，腔內(nèi)技術(shù)可能作為首選。不過對(duì)于某些身體條件和動(dòng)脈流出道較好的患者，下肢動(dòng)脈旁路移植也許是更好的選擇。如果腎功能不良，更是動(dòng)脈旁路移植的首選者。

根據(jù)我們多年的臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):動(dòng)脈旁路移植所需要的移植材料以自體的血管，尤其是大隱靜脈為首選，效果最佳。然而由于作為動(dòng)脈硬化的患者經(jīng)常同時(shí)伴有其他部位病變(如冠狀動(dòng)脈)，因此，常常有非常突出的供需矛盾，因此，有一些學(xué)者在研究組織工程血管，希望通過組織工程技術(shù)，在體外構(gòu)建適合患者本身需要的血管，這種血管具有自體血管抗凝血的特性，又能夠保持較長(zhǎng)的通暢性。目前臨床上已經(jīng)有作者采用豬的脫細(xì)胞生物血管，體外處理后成功地應(yīng)用于臨床的報(bào)道［29］，使目前治療下肢慢性缺血病變有了一個(gè)新的進(jìn)展。

2.3 血管新生技術(shù)的進(jìn)展

2.3.1 骨髓動(dòng)員后的骨髓干細(xì)胞移植技術(shù):在過去，傳統(tǒng)的方法是抽取病人本身的400～500 ml的骨髓血，得到的干細(xì)胞的數(shù)量比較少，效果也不理想，而且由于一次抽取病人骨髓血的量太大，患者容易發(fā)生各種并發(fā)癥。骨髓動(dòng)員后的自體骨髓干細(xì)胞移植是在抽取骨髓前，先采用粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員骨髓2～3 d，然后抽取骨髓血，在實(shí)驗(yàn)室中分離后將干細(xì)胞移植在缺血的局部組織內(nèi)，促進(jìn)患者缺血部位血管新生，從而達(dá)到緩解缺血的目的。與非動(dòng)員的骨髓干細(xì)胞移植相比，此項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用可以提高療效，降低并發(fā)癥的發(fā)生，這是一項(xiàng)值得進(jìn)一步推廣的技術(shù)［30］。而且最近我們待發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果也證實(shí)了它的優(yōu)點(diǎn)。

2.3.2 純化的CD34+細(xì)胞移植治療下肢慢性缺血的治療:此項(xiàng)技術(shù)是采用免疫磁珠的方法純化外周血干細(xì)胞，使CD34+細(xì)胞的濃度大大提高，從而提高了造血干細(xì)胞移植的療效，目前首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院和上海中山醫(yī)院先后開展了這項(xiàng)工作，達(dá)到臨床治療的目的［31］。

綜上所述，下肢缺血性病變的治療經(jīng)過最近幾年的發(fā)展，不僅在外科動(dòng)脈旁路移植方面，更多在下肢動(dòng)脈腔內(nèi)技術(shù)和血管新生方面均有一個(gè)比較大的進(jìn)步，療效也進(jìn)一步得到提高。

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