何方平 陳 蘭

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的病因依然存在一定的爭議。研究表明基因及環(huán)境因素在PBC進展中起著獨立作用，環(huán)境因素的改變可促使處于潛伏期的PBC患者演變?yōu)榕R床癥狀期[1]。

一、流行病學

流行病學調(diào)查顯示，膽囊手術(shù)、腸道慢性炎癥、感染（如EB病毒），尤其是尿路感染、性激素替代治療、使用指甲油和化妝品、長期吸煙和居住在有毒垃圾處理站周圍的人群PBC發(fā)病率明顯偏高[2~5]。PBC的發(fā)生風險隨疾病家族史、尿路或陰道感染史、與其他自身免疫性疾病并存、吸煙或既往妊娠而相應增加。有報道 HLA-DQB1、IL12A和IL12RB2多態(tài)性與 PBC有顯著的相關性，與STAT4也存在一定的相關性[6，7]。

早年的流行病學研究報道每年的發(fā)病率在2.27～32/100萬，女性多發(fā)，女：男=9：1。近年來全世界范圍內(nèi)報道的PBC的發(fā)病率在增加[8]，可能與臨床醫(yī)生對該病的認識和檢測技術(shù)不斷地提高有關，而非真正的發(fā)病增加。PBC可發(fā)生在所有的種族和民族，且不受地區(qū)限制，發(fā)病率最高的是北美和北歐國家[9~16]。據(jù)報道，對我國廣州8126名每年常規(guī)體檢的成人進行抗線粒體抗體（AMA）和ANA篩查表明，PBC患病率為 492（95%可信區(qū)間：128～1093）/106，其中 40歲以上女性患病率高達1558（95%可信區(qū)間：294～3815）/106[17]。

盡管AMA 檢測技術(shù)在我國許多三級甚至二級醫(yī)院已普遍開展，臨床醫(yī)生診斷PBC的水平有所提高，但是PBC的首診誤診率仍高達70%[18]。

二、自然病史

個體間PBC的臨床特征和自然病程差異較大，但一般可分為臨床前期、無癥狀期、癥狀期和肝功能不全期。臨床前期的特征為血清及膽管上皮細胞存在AMA，繼而發(fā)生肝功能指標異常，但可多年無癥狀，多數(shù)無癥狀患者會在確診5年內(nèi)出現(xiàn)有癥狀的肝臟疾病，而仍有1/3患者多年不出現(xiàn)癥狀[19]，而另2/3患者會逐漸發(fā)生一系列癥狀，包括乏力、皮膚瘙癢、黃疸等全身癥狀及門脈高壓癥狀如食管胃底靜脈曲張、腹水等，出現(xiàn)黃疸進行性加深、肝性腦病等失代償期的情況。本病大多數(shù)發(fā)生于中年女性，男性約占PBC患者10%左右，起病較隱匿，主要癥狀為乏力、瘙癢、腹脹、肝脾腫大，以GGT/ALP升高為主，與女性無差異。男性PBC患者中AIH-PBC重疊綜合征患者發(fā)病年齡早于單純PBC[20]，首發(fā)癥狀以乏力及皮膚瘙癢者較少，而黃疸多見，特異性自身抗體陽性率略低，男性患者早期診斷困難較大。因此，對于男性肝功能異常，GGT和ALP升高患者在并無其他原因解釋時，或病毒性肝炎標志物陰性的慢性肝病患者需除外PBC的可能，及時行肝臟組織學檢查[21，22]。PBC各期的持續(xù)時間存在個體差異，且由于相繼發(fā)生，因此早期階段易于相鄰分期混淆。典型的臨床分期及自然史已經(jīng)被早期診斷和熊去氧膽酸（UDCA）治療而改變。

（一）臨床前期 最早的表現(xiàn)是血清和膽管上皮細胞出現(xiàn)AMA，肝功能指標正常。應用ELISA 法檢測正常人群AMA陽性率為0.5%~0.6%，而PBC患者一級親屬的AMA陽性率高達13.2%[23]。

（二）無癥狀期 肝功能指標異常，但無任何癥狀。以血清ALP和GGT升高為主[24]，AST或ALT多為輕度升高。

（三）臨床癥狀期 乏力是PBC最常見的癥狀，大約40%~80%患者可見乏力。20%~70%PBC患者有皮膚瘙癢，其通常先于黃疸出現(xiàn)，瘙癢一般不會持續(xù)緩解，除非給予有效的治療或發(fā)生了嚴重的肝功能不全。PBC患者可發(fā)生腹痛癥狀。一項隨訪研究表明，在診斷PBC5年后，患者食管胃底靜脈曲張和腹水的發(fā)生率分別為5.0%和11.6%，10年后發(fā)生率則分別為10.5% 和20.1%[25]。新發(fā)門脈高壓是預后不良的征象，發(fā)生靜脈曲張后的1年和3年生存率分別為83%和59%。一旦發(fā)生曲張靜脈出血，1年和3年生存率則分別為65% 和46%。從首次出現(xiàn)腹水或周圍水腫到發(fā)生死亡的平均時間為3.1年[26]。骨密度降低多見于PBC患者，表現(xiàn)為骨量減少（33%）和骨質(zhì)疏松（11%）。高膽固醇血癥也較常見，與膽汁酸排泄障礙有關。

（四）肝功能不全期 其特征為黃疸不斷加重，血清膽紅素明顯升高是PBC患者終末期的表現(xiàn)。血清膽紅素水平持續(xù)超過34μmol/L、102μmol/L和170 μmol/L的PBC患者平均生存期分別是49個月、25個月和17個月[27]。肝性腦病也通常在這一時期發(fā)生，患者凝血功能障礙，補充維生素K不能糾正，皮膚瘙癢癥狀在該期可減輕或緩解。

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