姜 嵐 綜述，呂富榮 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科 400016）

子宮肌瘤是常見的婦科疾病，發(fā)病率可能高達(dá)70%［1］。大部分患者無明顯臨床表現(xiàn)，約25%育齡婦女患子宮肌瘤并出現(xiàn)經(jīng)量增多等癥狀，需尋求醫(yī)療幫助。外科治療子宮肌瘤創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)期長，并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率高。子宮動脈栓塞術(shù)后部分患者可出現(xiàn)栓塞后綜合征或卵巢功能損害［2］。高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）消融是新興的腫瘤無創(chuàng)治療技術(shù)，可非侵入性治療子宮肌瘤。核磁共振監(jiān)控的高強(qiáng)度聚焦超聲（MRgFUS）集磁共振成像（MRI）圖像質(zhì)量高、可監(jiān)測組織溫度的優(yōu)勢和HIFU無創(chuàng)治療特性于一體，確保了腫瘤治療的精確性和有效性。2004年美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于治療子宮肌瘤。一系列臨床研究驗(yàn)證了該治療的有效性和安全性，70%～80%患者接受治療后癥狀顯著改善［3］，中遠(yuǎn)期療效觀察示患者癥狀持續(xù)緩解［4］；對比研究同時(shí)期行MRg－FUS治療和子宮全切術(shù)的兩組患者，發(fā)現(xiàn)MRgFUS組術(shù)后并發(fā)癥和不良反應(yīng)更少，恢復(fù)日?；顒痈欤?］。該治療模式現(xiàn)已成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。

1 HIFU聯(lián)合MRI治療子宮肌瘤的可行性

1.1 HIFU治療原理 HIFU的主要治療機(jī)理是將超聲波穿透皮膚軟組織傳送至組織內(nèi)部，使分子振動產(chǎn)生熱效應(yīng)。將超聲聲束高度匯聚于體內(nèi)特定點(diǎn)（直徑可低至2mm），形成聲強(qiáng)較高的聚焦區(qū)，在組織內(nèi)產(chǎn)生瞬間高溫（60～100℃）導(dǎo)致組織凝固性壞死，完成非侵入性局部熱切除，即消融；而匯聚點(diǎn)臨近部位和超聲波所經(jīng)過的組織僅出現(xiàn)輕度的溫度上升，避免了非靶區(qū)的組織損傷［6］。HIFU治療需要監(jiān)控技術(shù)參與定位靶區(qū)并監(jiān)測組織溫度。

1.2 HIFU治療中影像監(jiān)控的意義

1.2.1 治療需影像技術(shù)引導(dǎo)定位 由于個(gè)體差異，每個(gè)人的皮膚、脂肪、肌肉厚度不完全相同，超聲波穿透、反射、折射、吸收都有差別，精確預(yù)測聲束匯聚點(diǎn)位置及面積是不現(xiàn)實(shí)的，單獨(dú)將其用于治療不能保證安全性和有效性。為確保精確消融，治療需要影像技術(shù)實(shí)時(shí)定位。

1.2.2 治療需測溫系統(tǒng)監(jiān)測組織溫度 超聲波熱效應(yīng)使組織產(chǎn)生不可逆損傷需要一定的能量累積。同一組織在不同溫度輻照下，產(chǎn)生熱損傷所需的時(shí)間差異較大；不同類型組織由于吸收熱量能力不同，在同一溫度輻照下產(chǎn)生熱損傷所需的時(shí)間也不相同；臨近大血管導(dǎo)致熱量流失、超聲波束匯聚程度等因素也會影響靶區(qū)的溫度。HFIU治療需要實(shí)時(shí)準(zhǔn)確地監(jiān)測組織溫度，既保證靶區(qū)溫度達(dá)到凝固性壞死的閾值，又防止溫度過高損害周圍正常組織。

1.2.3 3種影像監(jiān)控的比較 CT監(jiān)控有X線輻射，且CT不是子宮肌瘤的敏感檢查。超聲監(jiān)控成本低廉，有連續(xù)成像和多普勒血流成像能力，在國內(nèi)應(yīng)用最廣泛；但其成像質(zhì)量不佳，對骨組織和空腔含氣臟器不能成像，不能監(jiān)控靶區(qū)溫度，且受操作醫(yī)師主觀影響大，達(dá)不到HIFU精確治療的要求，制約了其進(jìn)一步發(fā)展。磁共振有成像斷面固定、不能實(shí)時(shí)反映組織的血流情況、成本較高等缺點(diǎn)，但MRI檢查無輻射，組織分辨率高，可多方位、多參數(shù)成像，是子宮肌瘤最敏感的檢查方式，可準(zhǔn)確顯示其解剖位置，引導(dǎo)治療。MRI也是目前惟一具備無創(chuàng)測溫能力的影像技術(shù)。快速成像技術(shù)的發(fā)展確保圖像的采集和傳送在下一次超聲脈沖發(fā)射前就已完成，同時(shí)有效排除呼吸偽影。以上特性使MRI實(shí)時(shí)監(jiān)控HIFU消融成為可能。

1.3 MRI在HIFU治療子宮肌瘤中的價(jià)值

1.3.1 HIFU治療前行 MRI檢查可預(yù)測療效 Funaki等［7］通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，治療前行 MRI檢查，與子宮肌層相比T2WI呈低、等信號的肌瘤治療后消融率高于T2WI高信號者，中長期隨訪示肌瘤體積縮小及癥狀改善程度更佳，再干預(yù)率更低。肌瘤治療前行MRI檢查能預(yù)測HIFU治療療效。

1.3.2 HIFU治療中MRI可無創(chuàng)監(jiān)測靶區(qū)溫度 靶區(qū)溫度監(jiān)測在HIFU治療中非常重要。MRI有多種測溫序列，基于質(zhì)子共振頻率理論的化學(xué)移位測溫法目前應(yīng)用相對廣泛。測量靜止的臟器（如子宮）時(shí)，其時(shí)間分辨率約1s，空間分辨率1～3mm，溫度分辨率小于1℃［8］，可快速準(zhǔn)確提供組織內(nèi)部溫度。對HIFU治療中實(shí)時(shí)獲取的圖像進(jìn)行數(shù)字減影處理，顯示MRI溫度圖（T－MAP）。研究顯示，術(shù)中T－MAP顯示達(dá)閾溫度的區(qū)域與術(shù)后增強(qiáng) MRI示非灌注區(qū)域吻合［9］，且與組織病理學(xué)測量壞死范圍一致［10］。也有研究發(fā)現(xiàn)消融范圍較大時(shí)，術(shù)后增強(qiáng)掃描非灌注區(qū)大于T－MAP所示范圍［11］，增加的非灌注面積出現(xiàn)的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3.3 HIFU治療后MRI可早期評價(jià)療效 治療后即刻行增強(qiáng)MRI檢查，可見肌瘤內(nèi)無灌注區(qū)域，研究證實(shí)該區(qū)域與組織病理學(xué)測量壞死范圍基本一致［10］，證明增強(qiáng) MRI可早期準(zhǔn)確評價(jià)治療效果。測量無灌注區(qū)體積（non－perfused volume，NPV），計(jì)算消融率（NPV／治療前肌瘤體積）。研究證實(shí)消融率與患者臨床癥狀改善及肌瘤體積縮小程度呈正相關(guān)［6］，且與患者子宮肌瘤癥狀嚴(yán)重程度評分（symptoms severity score，SSS）改善程度正相關(guān)［12］。早期MRgFUS為保證治療安全性，治療體積比率大多較低；后續(xù)研究認(rèn)為在可及范圍內(nèi)，治療范圍應(yīng)盡可能大，以獲取較高的消融比，確保療效［13］。總之，MRI可有效監(jiān)控HIFU治療子宮肌瘤，無創(chuàng)、精確、安全、有效是該治療模式最大的優(yōu)勢。

2 MRgFUS治療子宮肌瘤的臨床應(yīng)用

2.1 適應(yīng)證及禁忌證 建議已完成生育的絕經(jīng)前婦女，出現(xiàn)臨床癥狀并確診患子宮肌瘤，考慮該治療。治療前完善俯臥位盆腔MRI檢查，明確子宮肌瘤數(shù)目、部位、大小、性質(zhì)及其毗鄰關(guān)系，評估治療可行性。呈T2WI高信號的肌瘤大多療效不佳，不宜消融。檢查發(fā)現(xiàn)有聲路徑無法避開瘢痕或腸管時(shí)不應(yīng)治療，避免因聲能急劇衰減產(chǎn)生熱量導(dǎo)致的嚴(yán)重?zé)齻?。治療禁忌證還包括貧血、妊娠、活動性盆腔炎等；接受透析治療、抗凝治療及心腦血管病史者；有MRI檢查禁忌證者（心臟起搏器攜帶，空間幽閉癥等）。

2.2 MRgFUS治療方法

2.2.1 治療前準(zhǔn)備 術(shù)前一晚禁飲禁食，臍以下恥骨聯(lián)合以上范圍備皮，脫脂脫氣處理。治療當(dāng)日灌腸，置尿管。囑患者腳朝向MRI設(shè)備頭面向室內(nèi)（減少空間幽閉感）俯臥于鋪有凝膠墊的治療床，建立靜脈通道持續(xù)給予鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物。治療全程需監(jiān)測患者生命指征，并告知患者自覺腹痛不能忍受、皮膚灼熱、腰腿疼痛時(shí)，應(yīng)及時(shí)按下緊急按鈕告知操作者，調(diào)整或終止治療。

2.2.2 治療步驟 先行快速梯度回波序列預(yù)掃描，確認(rèn)患者體位正確。行T1、T2序列冠狀面、矢狀面及橫斷面掃描，標(biāo)記子宮位置，勾畫治療區(qū)（region of treatment，ROT）并定位其內(nèi)全部靶點(diǎn)［14］。ROT范圍應(yīng)盡可能大，但邊緣應(yīng)遠(yuǎn)離子宮漿膜面至少1cm，同時(shí)遠(yuǎn)離子宮內(nèi)膜至少1.5cm；聲路徑應(yīng)避開腸管、膀胱及可能出現(xiàn)的瘢痕組織、氣泡或異物，并遠(yuǎn)離骨骼至少4cm。先以低能量（10～40W）預(yù)處理某些靶點(diǎn)，校準(zhǔn)系統(tǒng)；后以治療劑量（80～400W）逐一消融各靶點(diǎn)，每次處理20～40s，間隔40～90s。全程由快速成像序列及T－MAP實(shí)時(shí)定位及監(jiān)控，依據(jù)需要調(diào)整超聲參數(shù)（靶點(diǎn)位置、聲能、頻率、聚焦半徑等）。T2WI圖像在治療中10min掃描1次，監(jiān)測可能發(fā)生的腹壁皮膚軟組織水腫。依據(jù)ROT范圍，消融全部靶點(diǎn)總耗時(shí)2～4h。

2.2.3 治療后處理 治療完成后立即行MRI檢查，掃描T2WI，明確是否出現(xiàn)皮膚軟組織水腫；行T1WI增強(qiáng)掃描，測量NPV體積并計(jì)算消融率。將患者移至觀察室，移除尿管，檢查是否有皮膚燒傷，60～120min后若無異?；颊呖呻x開觀察室，休息至次日可恢復(fù)日?；顒印?/p>

2.3 隨訪

2.3.1 療效及不良反應(yīng)觀察 建議患者治療后6、12、24個(gè)月行MRI檢查，觀察肌瘤體積及灌注情況，評價(jià)療效。不良反應(yīng)以下腹不適最常見，與肌瘤位置及大小、治療時(shí)間及功率有關(guān)。如有皮膚燒傷，治療1周多可痊愈。骶尾神經(jīng)及坐骨神經(jīng)受損導(dǎo)致的疼痛，術(shù)后1年可緩解。其他不良反應(yīng)包括發(fā)熱，胃腸道反應(yīng)，陰道流血流液等，發(fā)生率約1%～4%。

2.3.2 治療后妊娠 FDA不建議孕婦及有懷孕需求的婦女接受MRgFUS治療，但仍記錄了MRgFUS治療后51名患者共54次妊娠，平均受孕期為治療后8個(gè)月，活嬰出生率41%，自然流產(chǎn)率28%，人工流產(chǎn)率11%，另有20%繼續(xù)妊娠，無嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥報(bào)導(dǎo)［15］，提示 MRgFUS治療后妊娠可能是安全的。

3 MRgFUS的臨床應(yīng)用展望

3.1 MRI造影劑在MRgFUS治療中的應(yīng)用 MRgFUS廣泛用于治療惡性腫瘤的一大瓶頸是治療中掃描的序列不能絕對精確定位已壞死組織，致部分腫瘤組織殘留。增強(qiáng)MRI可精確識別壞死范圍，但釓螯合物在高強(qiáng)度匯聚超聲下是否會解離出劇毒的游離釓，當(dāng)前并不完全清楚，故不用于治療中監(jiān)控。設(shè)想消融治療中若能給予釓或其他MRI造影劑，經(jīng)T1掃描精確定位已消融位點(diǎn)，直觀發(fā)現(xiàn)仍有灌注的殘余腫瘤組織并繼續(xù)予以治療，可進(jìn)一步加強(qiáng) MRI監(jiān)控能力，消融比有望達(dá)到100%。HIFU術(shù)中使用MRI造影劑安全性仍有待證實(shí)。

3.2 擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列參與MRgFUS治療 DWI是目前惟一檢測活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動的影像技術(shù)，主要用于超早期腦缺血診斷。Jacobs以消融壞死肌瘤組織可呈現(xiàn)缺血的特征性改變?yōu)榧僭O(shè)，研究發(fā)現(xiàn)消融后治療區(qū)呈DWI高信號，其范圍與T1增強(qiáng)掃描非灌注區(qū)基本重合，故而認(rèn)為DWI序列可有效識別消融組織，但表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficients，ADC）開始變化的時(shí)間值不確定［16］。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)在大范圍消融案例中DWI高信號區(qū)可明顯低估NPV范圍，明確的ADC改變未被觀察［17］。DWI序列監(jiān)控技術(shù)仍有待進(jìn)一步研究。

3.3 MRgFUS容積消融 MRgFUS的另一缺點(diǎn)是治療時(shí)間較長。經(jīng)典的MRgFUS為單點(diǎn)消融技術(shù)，即每次聲處理一個(gè)靶點(diǎn)，冷卻后重復(fù)處理至該靶點(diǎn)消融完成，移至下一靶點(diǎn)。該方式熱量流失多，單次消融范圍小。新近發(fā)展的容積消融技術(shù)使匯聚的超聲束不再固定于某靶點(diǎn)，而是圍繞某圓心由內(nèi)向外做連續(xù)圓周運(yùn)動，一次處理可消融更大體積（直徑達(dá)16mm），提高消融效率。Voogt等［18］利用該技術(shù)治療33例患者，初步驗(yàn)證了該技術(shù)的精確性及有效性，大樣本研究及遠(yuǎn)期隨訪有待進(jìn)一步完善。

3.4 MRgFUS介導(dǎo)的靶向抗癌治療 抗癌藥物的腫瘤組織特異性常較低，致化療療效不好且不良反應(yīng)大，多種超聲介導(dǎo)的靶向抗癌治療構(gòu)想相繼被提出。研究發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度超聲照射后，細(xì)胞膜通透性降低，細(xì)胞攝取抗癌藥物增加，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度提高［19］。溫度敏感脂質(zhì)體（temperature sensitive liposomes，TSL）具有腫瘤特異結(jié)合基團(tuán)，經(jīng)溫度觸發(fā)，可作為介導(dǎo)抗癌藥物靶向釋放的載體。Negussie等［20］設(shè)計(jì)出同時(shí)結(jié)合了 MRI造影劑及阿霉素的TSL，研究了兔模型中MRgFUS定位腫瘤，原位加溫誘導(dǎo)TSL靶向釋放抗癌藥物的能力，初步驗(yàn)證了MRgFUS介導(dǎo)TSL靶向抗癌治療的可行性。后續(xù)研究需進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床應(yīng)用的可行性。

MRgFUS提供了一種新的無創(chuàng)治療模式，其安全性有效性得到越來越廣泛的認(rèn)可。臨床治療子宮肌瘤療效好，恢復(fù)期短，并發(fā)癥少，特別適合不能耐受外科治療及希望保存子宮及其生理功能的患者。MRgFUS在治療各種良惡性腫瘤方面應(yīng)用潛力巨大，目前有一系列的臨床研究正在進(jìn)行，探求其參與治療乳癌、骨轉(zhuǎn)移瘤、肝腫瘤、腎腫瘤、腦腫瘤及前列腺癌的可行性，其臨床應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⒉粩鄶U(kuò)展。

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