楊丙章，任 鋒，段鐘平，師水生

1.山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001;2.北京市肝病研究所;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)是哺乳細(xì)胞中一種重要的亞細(xì)胞器，是分泌性蛋白合成與折疊、蛋白質(zhì)糖基化修飾、蛋白質(zhì)分泌的場(chǎng)所，同時(shí)也是貯存和釋放鈣離子的場(chǎng)所。在生理或病理?xiàng)l件下，如分泌蛋白的翻譯增加、折疊和蛋白酶體降解能力下降、氧化還原狀態(tài)和鈣離子水平的改變、ATP的耗竭以及錯(cuò)誤的翻譯后修飾都會(huì)干擾ER的穩(wěn)態(tài)，將會(huì)造成未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的聚集，影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常功能，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)[1-2]。大量的研究證明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而最新的研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還能夠誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并且影響著炎癥性疾病的進(jìn)展。本文就內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥反應(yīng)的關(guān)系，以及其在病毒性乙型肝炎和丙型肝炎致病機(jī)制中作用的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 未折疊蛋白反應(yīng)及其信號(hào)通路

1.1 未折疊蛋白反應(yīng) 為了確保蛋白折疊的正確性以及預(yù)防非折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白在細(xì)胞內(nèi)的聚集，抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的不利作用，細(xì)胞呈現(xiàn)出保護(hù)性的未折疊蛋白反應(yīng)(unfold protein response，UPR)，其改變細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯程序以緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，因此一定程度的ERS能激活細(xì)胞保護(hù)機(jī)制[3]。但嚴(yán)重的或長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)激損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能時(shí)，則引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的凋亡，細(xì)胞死亡程序最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[4]。位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的幾種跨膜蛋白保持著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，監(jiān)測(cè)著蛋白的折疊情況以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔結(jié)構(gòu)域細(xì)胞膜的完整性，這些感應(yīng)蛋白分別是Ⅰ型ER跨膜蛋白激酶(type-1 ER transmembrane protein kinase，IRE1)、雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣ER激酶(double-stranded RNA-dependent protein kinase(PKR)-like ER kinase，PERK)和活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)。通常情況下，這幾個(gè)蛋白與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的伴侶蛋白結(jié)合而保持著被抑制的非活性狀態(tài)，尤其是葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein-78，GRP78)。在 UPR期間，GRP78從與IRE1α、ATF6和PERK的結(jié)合中分離，去結(jié)合未折疊蛋白處理其暴露的疏水區(qū)域，通過ATP水解所引起的ATP酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)象變化來促進(jìn)蛋白的正確折疊。GRP78脫離后釋放出的 IRE1α、PERK和ATF6反而引發(fā)UPR:IRE1α和PERK通過二聚化和/或自體磷酸化而自身激活，ATF6轉(zhuǎn)移到高爾基體中，通過調(diào)節(jié)性膜內(nèi)蛋白水解過程而被激活[5]，它們激活后促進(jìn)UPR的發(fā)生。

1.2 未折疊蛋白反應(yīng)信號(hào)通路及其功能 IRE1α-XBP-1信號(hào)通過提高折疊蛋白的能力并減少蛋白生成負(fù)荷來提高蛋白折疊能力，減少未折疊蛋白。IRE1α被激活后呈現(xiàn)出核酶功能，剪切X盒結(jié)合蛋白1(XBP-1)mRNA，由此產(chǎn)生的sXBP-1通過控制ER相關(guān)降解(ER-associated degradation，ERAD)的基因啟動(dòng)子UPR元件而激活轉(zhuǎn)錄，提高折疊蛋白能力[6]。IRE1α作為核酶活性的另外一種功能是降解編碼分泌性的mRNA(例如胰島素mRNA)和膜蛋白基因，以減少新合成的、需要被折疊的蛋白質(zhì)[7]。

ATF6信號(hào)通路通過調(diào)節(jié)UPR的轉(zhuǎn)錄以提高蛋白的折疊能力。研究發(fā)現(xiàn)，ATF6是一個(gè)UPR的共同激活子，可以結(jié)合幾乎UPR反應(yīng)基因啟動(dòng)子的所有元件，ATF6影響了大約 10% ～20%的 UPR調(diào)節(jié)基因[8]。經(jīng)過一定的膜內(nèi)蛋白水解的調(diào)節(jié)，ATF6轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件相互作用，上調(diào)伴侶蛋白/折疊酶，如 GRP78、GRP94、IRE1α、蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(PDI)、ERp72、GRP58/ERp57、calnexin 和鈣網(wǎng)蛋白等，這些蛋白都增加了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白折疊能力[9]。

PERK-eIF2a信號(hào)通路減少了蛋白mRNA的翻譯。激活的PERK使真核翻譯起始因子2α亞基(eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α)磷酸化，從而關(guān)閉蛋白質(zhì)的翻譯，阻止蛋白質(zhì)負(fù)荷增加，同時(shí)選擇性地增加某些mRNA的翻譯水平，例如ATF4，從而促進(jìn)伴侶蛋白的上調(diào)[10]。此外，最近的研究表明，UPR通過誘導(dǎo)自噬，可能通過早期c-Jun氨基末端激酶(JNK)的激活或TOR-ATG信號(hào)通路，快速去除多余的或者受損的細(xì)胞器和細(xì)胞質(zhì)成分從而保護(hù)應(yīng)激細(xì)胞[11]。

綜上所述，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)環(huán)境受到干擾，分泌蛋白或者膜蛋白積聚于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激分別通過激活I(lǐng)RE1α、PERK和ATF6信號(hào)通路，減少新生蛋白質(zhì)負(fù)荷、增加蛋白折疊能力或者清理受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)成分，從而緩解細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥反應(yīng)

越來越多的證據(jù)表明，UPR信號(hào)通路和炎癥信號(hào)通路通過各種機(jī)制相互聯(lián)系，包括活性氧(ROS)的產(chǎn)生、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的釋放、轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)、有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)的激活等，因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)和/或協(xié)同促進(jìn)了炎癥反應(yīng)的發(fā)生和程度。

2.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進(jìn)活性氧的聚集引發(fā)炎癥反應(yīng)活性氧是炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)子，最近的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生和聚集密切相關(guān)。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，蛋白質(zhì)折疊形成正確構(gòu)象是一個(gè)耗能的過程，因?yàn)檠趸瘲l件是分子內(nèi)和分子間的二硫鍵形成所必需的。在二硫鍵形成的過程中，通過蛋白中轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)電子的運(yùn)輸，而這涉及到位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的兩種酶:蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(PDI)和ER氧化還原酶1(ERO1)[12]。PDI直接接收電子，引起半胱氨酸殘基氧化和二硫鍵的形成。ERO1依靠四羥酮醇依賴性反應(yīng)將電子從PDI轉(zhuǎn)移到分子氧上，從而使PDI氧化。雖然它提供了二硫鍵形成的強(qiáng)大動(dòng)力，但作為終端電子接受體的分子氧的利用導(dǎo)致了ROS的產(chǎn)生[13]。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)折疊的負(fù)荷增加，導(dǎo)致ROS的積累，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。

2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致NF-κB的活化 NF-κB是一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子，在炎癥的發(fā)生方面起到核心作用。在缺乏炎癥刺激的情況下，NF-κB通過結(jié)合NF-κB的抑制子(IκB)而保持失活狀態(tài)，IκB是一種結(jié)構(gòu)性表達(dá)的蛋白。NF-κB的活化過程是由信號(hào)誘導(dǎo)IκB的磷酸化來啟動(dòng)的，磷酸化的IκB隨后被降解。IκB降解后暴露出NF-κB的核定位信號(hào)，使NF-κB轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，在那里引起了許多炎癥反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。研究已經(jīng)證明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)折疊負(fù)荷增加(例如在病毒感染期間)導(dǎo)致了NF-κB激活[14]。研究表明，利用鈣離子螯合劑和抗氧化劑誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)，有助于NF-κB的激活，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的NF-κB激活可能是由于超負(fù)荷的蛋白質(zhì)折疊而引起的氧化應(yīng)激和/或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的鈣離子泄露到細(xì)胞質(zhì)中所引起的[15]。此外，對(duì)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，UPR可直接通過PERK-eIF2α通路介導(dǎo)的翻譯減弱而促進(jìn)NF-κB的激活:由于IκB的半衰期比NF-κB要短，逐漸衰減的翻譯增加了 NF-κB/IκB 的比例，從而釋放 NF-κB，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的條件下，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中。這種效應(yīng)已經(jīng)在誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激藥物處理的細(xì)胞中，以及紫外線照射的細(xì)胞中被觀察到，它們都啟動(dòng)了UPR的PERK激活[16]。

在哺乳動(dòng)物中，IRE1α在整合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)途徑與炎癥反應(yīng)信號(hào)途徑方面起到重要作用。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的條件下，IRE1α自體磷酸化誘導(dǎo)了其胞漿域構(gòu)象的變化，然后結(jié)合腫瘤壞死因子-α(TNF-α)受體相關(guān)因子2(TRAF2)。IRE1α-TRAF2復(fù)合體可以募集IκB 激酶(IKK)，其可使 IκB 磷酸化，導(dǎo)致 IκB 的降解和NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)移。與這些觀察結(jié)果相一致，對(duì)于缺乏IRE1α的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的NF-κB激活和TNF-α的產(chǎn)生被明顯消弱。IRE1α-TRAF2復(fù)合體也可以募集蛋白激酶JNK，導(dǎo)致JNK的活化。被激活的JNK通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(AP1)而誘導(dǎo)炎癥因子基因的表達(dá)[17]。

3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和病毒性肝炎

3.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與丙型病毒性肝炎 丙型肝炎病毒感染的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生高水平病毒蛋白，這一方面引起了針對(duì)病毒蛋白的UPR，限制病毒的翻譯;另一方面，為了抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞調(diào)亡而發(fā)揮的自我保護(hù)作用使得病毒蛋白持續(xù)存在而呈現(xiàn)出不利作用。來自細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)基因鼠模型的證據(jù)表明，丙型肝炎病毒復(fù)制子的一些成分既誘導(dǎo)UPR基因的表達(dá)，也引發(fā)肝損傷。例如，在Huh-7細(xì)胞中，HCV復(fù)制子誘導(dǎo)了sXBP-1的表達(dá)而抑制ERAD;在表達(dá)亞基因組復(fù)制子的細(xì)胞中，HCV基因表達(dá)與ATF6從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中有密切關(guān)系[18]。通過上調(diào) XBP-1的轉(zhuǎn)錄，ATF6激活UPR的IRE1-XBP-1信號(hào)途徑，而在HCV復(fù)制子表達(dá)的細(xì)胞中，雖然XBP-1的剪切mRNA和sXBP-1蛋白升高，但 sXBP-1的反式激活活性在某種程度上在丙型肝炎病毒感染細(xì)胞中被壓制，防止了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解增強(qiáng)甘露糖苷酶樣蛋白(EDEM)轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)并且抑制了 ERAD[19]。Joyce 等[20]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，HCV 通過誘導(dǎo)應(yīng)激及促凋亡的BAX阻止抗凋亡的NF-κB及BCL-xL的產(chǎn)生，使得肝細(xì)胞對(duì)凋亡更敏感，從而造成肝細(xì)胞的損害和凋亡。在細(xì)胞中表達(dá)的HCV蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也可以導(dǎo)致鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放，從而激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)，激活的CREB能夠上調(diào)蛋白磷酸酶2Ac(PP2Ac)，導(dǎo)致凋亡和肝癌的發(fā)生[21]。不僅如此，HCV核心蛋白在Huh-7或者HepG2細(xì)胞的表達(dá)可誘導(dǎo)C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)表達(dá)，促進(jìn) BAX轉(zhuǎn)移到線粒體及細(xì)胞色素 C的釋放，激活 Caspase-3和PARP的活性，促進(jìn)細(xì)胞死亡[22];在HCV結(jié)構(gòu)蛋白基因的轉(zhuǎn)基因小鼠中，Cleaved Caspase-3和CHOP的表達(dá)增高，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡[23]。

HCV感染細(xì)胞中引發(fā)的UPR并不能去除HCV過量的病毒蛋白;HCV復(fù)制子也同時(shí)壓制UPR所產(chǎn)生的保護(hù)性作用，這樣會(huì)導(dǎo)致病毒的持續(xù)產(chǎn)生，逃避免疫清除。例如，NS3和NS5B與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜相關(guān)的核糖核蛋白(RNP)形成復(fù)合體來指導(dǎo)并促進(jìn)病毒的復(fù)制。NS4B誘導(dǎo)ATF6和IRE1有利于HCV亞復(fù)制子并促進(jìn)HCV病毒復(fù)制[24-25]。最新細(xì)胞研究表明，被激活的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進(jìn)了HCV的復(fù)制，其機(jī)理是因?yàn)镠CV激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激再激活細(xì)胞自噬體的形成，而HCV利用自噬體進(jìn)行大量的病毒復(fù)制[26-27]。

然而，以上研究?jī)H僅局限于HCV的細(xì)胞模型和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，這對(duì)HCV復(fù)制有很大的限制，因?yàn)檫@些模型中的HCV復(fù)制并不能釋放出HCV顆粒，這與臨床患者HCV復(fù)制特征存在較大的差異;除此以外，在丙型肝炎疾病進(jìn)展過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮著怎樣的作用，目前還是一片空白。目前為止，僅有一篇文獻(xiàn)簡(jiǎn)單介紹了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在丙型肝炎疾病進(jìn)展中的作用[28]。該研究表明，未經(jīng)治療的慢性丙肝患者肝臟組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激敏感元件ATF-6、IRE1和PERK均被激活，而三個(gè)敏感元件并不激活UPR所誘導(dǎo)的保護(hù)性基因，因此這與以細(xì)胞和動(dòng)物模型為對(duì)象的研究結(jié)果有很大的區(qū)別。因此，以丙型肝炎患者為研究對(duì)象的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激研究更具有現(xiàn)實(shí)意義。

3.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和乙型病毒肝炎 目前為止，關(guān)于乙型肝炎致病過程中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的國(guó)外研究不多，僅僅局限于HBV的細(xì)胞模型研究，國(guó)內(nèi)研究報(bào)道也寥寥無幾。體外細(xì)胞研究結(jié)果表明，當(dāng)感染HBV后，HBV表面抗原的大、中、小3種形式的包膜蛋白中，大表面蛋白過表達(dá)，使大、中、小蛋白的比例不能達(dá)到恰當(dāng)水平，三者無法結(jié)合成可分泌的病毒顆粒，結(jié)果是一方面導(dǎo)致亞病毒和病毒顆粒的分泌受阻而積聚，造成肝細(xì)胞的毛玻璃樣變性和以及對(duì)細(xì)胞炎性因子的高敏感性，從而造成肝臟實(shí)質(zhì)損傷，另一方面變異蛋白的表達(dá)還會(huì)妨礙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)正?？烧郫B蛋白的活性，進(jìn)一步促進(jìn)UPR[29-30]。HBV 的 HBX(hepatitis B virus X)蛋白是一種多功能的調(diào)節(jié)器，可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生。HBX蛋白一方面誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)的ATF-6和IRE1-XBP1信號(hào)途徑誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;另一方面通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)ATF-4促進(jìn)環(huán)氧合酶2的表達(dá)，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[31]。在細(xì)胞中表達(dá)的HBV蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也可以導(dǎo)致鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放，從而激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)，激活的CREB能夠上調(diào)蛋白磷酸酶2Ac(PP2Ac)，進(jìn)一步削弱細(xì)胞循環(huán)的調(diào)節(jié)導(dǎo)致凋亡和肝癌的發(fā)生[21]。此外，HBX降低參與線粒體脂肪酸β-氧化及線粒體內(nèi)膜電位酶的表達(dá)，因HBX引起的ATP水平的降低通過eIF2α/ATF4通路誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)以及COX2表達(dá)[32]。其他研究也證明 HBX誘導(dǎo) UPR，是 ATF6及IRE1-XBP1通路的重要激活物:HBX介導(dǎo)的這些通路可能促進(jìn)HBV在肝細(xì)胞中的復(fù)制和表達(dá)，從而引起肝病甚至可能促進(jìn)肝癌的發(fā)生[33]。

4 小結(jié)

在丙型病毒性肝炎和乙型病毒性肝炎疾病進(jìn)展中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮著重要的作用，而未折疊蛋白反應(yīng)則可緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的損傷，起到一定的保護(hù)作用，但過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生可引起炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，從而對(duì)宿主造成傷害。目前丙型病毒性肝炎研究較多，而乙型病毒性肝炎的研究較少，尤其在臨床患者研究方面關(guān)于兩者研究均甚少，并且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在兩者發(fā)病中的詳細(xì)機(jī)制仍不明了。因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒致病進(jìn)展中的作用及機(jī)制研究是我們今后的研究方向之一。

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