袁柏思，汪芳裕

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內科，江蘇 南京 210002

Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)是一種較少見的常染色體顯性遺傳性綜合征，LKB1/STK11為PJS的相關致病基因，本病特征性的臨床表現為皮膚、黏膜黑色素斑和胃腸道多發(fā)錯構瘤性息肉。PJS的息肉可發(fā)生在胃腸道的任何部位，按發(fā)病率的高低依次為小腸(空腸＞回腸＞十二指腸)、結腸、胃、直腸[1]。息肉可繼發(fā)消化道出血、腸梗阻、腸套疊、惡變等多種嚴重并發(fā)癥。研究提示:PJS患者從出生至20多歲時發(fā)生腸套疊的風險達50%，導致腸套疊的息肉直徑一般＞15 mm，其中95%的腸套疊發(fā)生在小腸，92.5%需要手術治療[2]，由此可見小腸息肉對PJS患者的危害最大。因此，對小腸息肉的及時檢測和切除，不僅有利于減少各種并發(fā)癥，而且可以減少手術干預。本文將對PJS息肉的各種檢測和治療方法的優(yōu)劣性及最新的藥物治療進行闡述，以進一步指導臨床應用。

1 診斷技術

1.1 腹部超聲 常規(guī)腹部超聲檢查可發(fā)現小腸腔內的大息肉，以及由息肉所致的腸套疊，其聲像圖多表現為“月牙征”或“假腎征”(見圖1)[3-4]，檢查者可以通過改變患者體位觀察息肉的活動度，彩色多普勒技術還能顯示息肉內部血供情況。但腹部超聲存在以下不足:僅能檢測到直徑＞1.5 cm的息肉，成簇的息肉還易被誤認為大息肉[5];腸管內容物、腸道氣體干擾及小腸蠕動，常致圖像顯示不清，易出現假陽性或假陰性。腸道疾病檢查前患者若能做好充分的準備，如空腹、清潔腸道等，則可減少腸道氣體的干擾;小腸灌水超聲既可根據腸道充盈時間和腸道各段的聲像圖特征性變化，作出相對定位診斷，又可根據毗鄰臟器關系診斷腫塊來源;還可通過動態(tài)觀察腸腔液體有無流入腫塊內鑒別腸內外腫塊。超聲檢查因其簡便、快速、價廉和無創(chuàng)，可用于PJS患者小腸息肉的常規(guī)篩查以及并發(fā)腸套疊患者的檢查，特別是危重患者的床邊檢查。

圖1 B超示:腸套疊在超聲下表現為“假腎征”Fig1 Abdominal ultrasound showing kidney-shaped mass of intussuscepted bowel

1.2 消化道造影 消化道造影可清晰顯示較大的小腸息肉，表現為邊緣清晰的腫塊推壓周圍腸管呈充盈缺損改變，小腸氣鋇雙重造影不僅可以觀察到息肉的部位及大小，而且能動態(tài)觀察其周圍黏膜改變和鋇劑通過情況，還能觀察病變部位的腸道狹窄以及腸套疊引起的不全腸梗阻，在低張情況下，息肉表現為環(huán)形，低密度透亮影，少數可見靶征，小腸多發(fā)息肉可呈簇狀、葡萄狀或無數雜亂的網眼狀透亮影，黏膜形狀紊亂不清(見圖2);息肉并發(fā)小腸套疊時近段腸管擴張，病變腸管呈典型的彈簧狀黏膜皺襞影。此檢查已開展多年，積累了豐富的經驗，在透視下進行，較直觀，對腫塊(主要表現為充盈缺損)和腸腔狹窄的顯示較有利。但目前仍有不足之處[6]，比如腸管周圍的病變較難診斷，而且對于＜1 cm的息肉，造影較難發(fā)現，對可能發(fā)生腸梗阻患者不宜行此項檢查，長期隨訪監(jiān)測息肉的患者，將會接受較多的X線輻射。

圖2 消化道鋇餐示:小腸多發(fā)息肉呈簇狀、葡萄狀或無數雜亂的網眼狀透亮影Fig2 Barium meal showing multiple polyps were clustered，grape-like or numerous messy mesh-like translucent shadow in the small intestine

1.3 腹部CT 對于PJS的小腸息肉，腹部CT上可顯示腸管內腫塊的多發(fā)、密度不均及其強化特點，以及息肉引起的腸套疊、腸梗阻表現。腸套疊由外層腸管、中間層(套疊腸段的折入部)、內層腸管(套疊腸段的折返部)及系膜組織組成，表現為同心圓或臘腸樣改變。在CT上的特征性表現是腸管內軟組織腫塊近側腸管可見“靶”征或“臘腸”樣改變(見圖3)。當腸管套疊的長軸與射線垂直時，CT上表現為“靶”征;當腸管套疊的長軸與射線平行時，CT上表現為“臘腸”狀改變。平掃CT圖像上，內層和中間層腸管間見脂肪密度影;增強后，可見腸系膜血管影。CT檢查還能夠顯示胃腸道壁層增厚和病變對腔外結構的侵犯，以及腹部其他病變的情況。但由于息肉與腸管組織對比度差別不大，CT對于息肉的檢出率較低，難以檢測到＜5 mm的小息肉，對于大的息肉也較難準確判斷其大小，使其在小腸息肉的檢測方面受到限制。

圖3 CT示:腸套疊表現為同心圓狀改變(A)或“臘腸”樣改變(B)Fig3 CT scan of intussusception showing a doughnut-shaped mass(A)and allanto-like of right sided colo-ileocecal junction intussusception(B)

1.4 腹部MRIMRI顯像的特點:軟組織對比度好，對對比劑增強的敏感性高，能直接多平面成像，能進行多序列、多方位成像，無射線輻射，并能顯示腸壁厚度、腸腔內外的結構，能提供豐富的診斷信息。而且MRI能清楚地顯示小腸的解剖結構，并能準確地顯示小腸病變的部位和范圍，對區(qū)別小腸腫瘤性疾病及非腫瘤性疾病具有較高準確性。而且能夠較準確地判斷小腸梗阻的部位、范圍和性質。新近出現的MR小腸灌腸造影(magnetic resonance enteroclysis，MRE)結合傳統(tǒng)小腸造影的優(yōu)點和磁共振形態(tài)學成像性能，使MR從純形態(tài)學圖像診斷發(fā)展成為功能與形態(tài)相結合的檢查方法。在發(fā)現小息肉(大小約0.5 cm)方面MRE較消化道鋇餐具有更高的敏感性，而且MRE不易漏掉較大的息肉，并能夠更準確地評估息肉的大小和部位，同時進一步判斷息肉是否有惡變[7]。MRE檢測的息肉大小一般需＞5 mm，對于5～15 mm的息肉，MRI的檢出率要低于內鏡，MRE和內鏡檢查的一致性為72.6%，而對于＞15 mm的息肉，兩種檢查方法的符合率為93%，檢測時仰臥位聯(lián)合俯臥位對＜15 mm的息肉有更高的檢出率[8-9]。但由于本檢查耗時較長，費用也較高，部分病情嚴重者無法行此項檢查，而且MRE檢查需要腸道清潔良好及腸管充分擴張，同時要求小腸適宜的充盈至關重要，其臨床應用受到一定程度的限制。

1.5 膠囊內鏡 膠囊內鏡可檢查小腸全程，具有操作方便、無創(chuàng)性、容易耐受、無需鎮(zhèn)靜劑、安全性好、檢查時及檢查后均無明顯不適等優(yōu)點，對PJS患者小腸息肉的監(jiān)測具有重要價值。歐洲的指南推薦膠囊內鏡作為監(jiān)測PJS小腸息肉的首選檢查方法[10]。對于＜5 mm的息肉，其他影像學檢查難以檢出，但膠囊內鏡很容易發(fā)現，對于6～10 mm的息肉，膠囊內鏡的檢出率要高于其他影像學檢查方法，而對于＞10 mm的息肉，膠囊內鏡和其他影像學檢查都有很高的檢出率(見圖4)[8，11-12]，而且膠囊內鏡發(fā)現息肉將對息肉的治療策略產生重要的影響，將決定息肉的下一步治療方式，是否采取內鏡下或/和外科手術治療[13]，此外，膠囊內鏡檢查較其他影像學檢查有更好的舒適度，更容易被患者接受[6，8]。但對于息肉的大小和位置判斷方面，膠囊內鏡的準確性有限[14]，而且有研究提示，對于較大的息肉，膠囊內鏡有20%的漏檢率[15]。同時本檢查存在腸道清潔度依賴度高、設備及檢查費用昂貴、無法取活檢及鏡下治療等缺點。另外，膠囊內鏡檢查不適用于有梗阻傾向的患者。

圖4 膠囊內鏡示:小腸多發(fā)息肉Fig4 Capsule endoscopy showing mutiple small sessile(A)and pedunculated(B)polyps in small bowel

1.6 小腸鏡 雙氣囊小腸鏡(double-balloon endoscopy，DBE)具有安全性高、幾乎無創(chuàng)、可重復檢查、檢查效果確切等優(yōu)點。經口和經肛對接檢查可以對整個胃腸道進行檢查，對PJS息肉的大小、形態(tài)、位置的判斷準確，而且可發(fā)現套疊的腸管及嘗試進行復位(見圖5)，并可取活檢，但存在操作復雜費時、檢查時需麻醉、設備和檢查費用較昂貴等缺點，而PJS患者因既往的腹部手術史引起的腸黏連，將影響小腸的完整檢查率[16]。此外，DBE檢查的并發(fā)癥(腸穿孔、消化道出血、腸系膜撕裂、急性胰腺炎、繼發(fā)感染等)雖少，但均較嚴重。目前較少作為PJS息肉常規(guī)檢測方法，更多的是利用該檢查進行內鏡下息肉切除治療或聯(lián)合外科手術治療。

2 治療技術

PJS患者小腸多發(fā)息肉，常常會引起腹痛、腹脹，甚至出現腸梗阻、腸套疊等嚴重并發(fā)癥，往往需要外科手術治療，但隨著微創(chuàng)治療技術的進步及內鏡的發(fā)展，很多以往需要外科手術治療的病例已在內鏡下或手術聯(lián)合內鏡治療的方法下得到解決，以下將對PJS患者各種小腸息肉的治療方法進行闡述。

2.1 開腹手術 傳統(tǒng)的開腹手術主要是針對小腸息肉所致的并發(fā)癥，如腸梗阻、腸套疊、消化道出血、息肉癌變等，此法有很好的手術視野，能夠讓術者方便檢查腸道息肉位置并摘除息肉，對息肉較密集部位行相應腸段切除，對于腸套疊的腸管可進行手法復位，還能夠在直視下判斷腸管的血供情況，必要時行小腸切除術，但單純開腹手術的缺陷顯而易見，手術創(chuàng)傷大、腸管切開術后易發(fā)生腸黏連、小腸切除過多引起的術后短腸綜合征，大部分患者的多發(fā)息肉需要多次手術治療，這會給患者造成嚴重的生理創(chuàng)傷和巨大的心理壓力。

圖5 小腸鏡示:回腸套疊進結腸(A)及小腸息肉(B)Fig5 Double-balloon enteroscopy showing a giant segment of the intussuscepted intestine and a pedunculated polyp in jejunum

2.2 術中內鏡 小切口開腹術中內鏡治療PJS患者的小腸多發(fā)息肉是結合內鏡和手術優(yōu)勢的微創(chuàng)治療，具有以下優(yōu)點:一次操作可切除多枚息肉，息肉清除率高，效果顯著，對于數年后發(fā)生腸梗阻、腸套疊的幾率明顯減少[17-18];創(chuàng)傷小，需要切開和切除的腸管明顯減少，與單純開腹手術相比屬于微創(chuàng)治療;手術較安全，術中如發(fā)生出血、穿孔等并發(fā)癥，可由外科醫(yī)師及時處理，術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率低;必要時可反復治療而無須切除腸段，避免了多次外科手術切除過多的小腸導致短腸綜合征;術中內鏡還可了解外科手術探查的“盲區(qū)”(如十二指腸水平部)有無息肉，同時可對確定腸管切開部位進行指導[19]。但術中內鏡下治療將延長手術時間，可能在息肉切除后出現不易發(fā)現的小腸出血和穿孔被遺漏而需再次手術探查。

2.3 雙氣囊小腸鏡下息肉切除 雙氣囊小腸鏡自問世至今對小腸疾病的診治取得了巨大進步，已由原來的檢查手段過渡到治療內鏡，DBE為PJS患者的小腸息肉提供了一種新的治療手段，已有多項研究證實其在PJS息肉切除中的應用價值。該技術治療小腸息肉具有以下優(yōu)勢[20-22]:與開腹手術相比創(chuàng)傷較小，不會造成傳統(tǒng)手術切除小腸所致的短腸綜合征;該技術療效顯著，安全性相對較高，息肉可在內鏡下圈套切除，一次操作可切除多枚小腸息肉，可重復治療。該法屬于局部治療手段，可使部分患者延長手術的間隔時間，甚至避免開腹手術。除了息肉切除方面的應用，DBE還可通過非手術的方法治療小腸套疊[23]。不足之處是無法一次性切除所有的小腸息肉，部分患者因既往手術史導致的腸黏連影響進鏡深度，而無法完全切除較大息肉，同時存在前面所述的小腸鏡檢查各種并發(fā)癥。

2.4 腹腔鏡輔助的小腸鏡下息肉切除 小腸鏡下切除PJS患者的小腸息肉已闡述，但很多PJS患者因為既往的腸梗阻、腸套疊行手術治療，有一定的腸黏連，導致小腸鏡進鏡深度受限，而無法檢查整個小腸，更無法清除有潛在套疊及癌變風險的大息肉，而且小腸鏡下息肉切除至少需2次(經口、經肛)來完成，而再次開腹手術對患者來說又是一次大的創(chuàng)傷并有可能導致短腸綜合征，腹腔鏡由于其創(chuàng)傷小，且能夠松解腹腔腸管的黏連，而被應用到PJS患者聯(lián)合小腸鏡下息肉切除。在完成腸黏連松解術后，小腸鏡能夠一次性的完成整個小腸的檢查和息肉切除，對于小腸鏡下治療出現的出血、穿孔等并發(fā)癥，腹腔鏡能及時的發(fā)現和處理[24-25]。此技術的不足之處在于操作時間較長，容易并發(fā)術后腸梗阻。

綜上所述，小腸息肉檢測和治療方法的優(yōu)劣性比較詳見表1、表2，PJS小腸息肉的及時檢測和治療對患者病情的發(fā)展及預后將產生重要的影響。因此，根據病情及條件采用合適的檢測和治療方法將有利于減少各種并發(fā)癥及手術干預。

3 藥物的預防性治療

上述目前臨床上應用的PJS小腸息肉的診治技術，對小腸息肉的預防和治療都是被動而且有限的，針對PJS息肉的藥物治療和預防正在研發(fā)之中，環(huán)氧化酶(COX)及其抑制劑是近幾年研究的熱點之一。Rossi等[26]通過動物實驗發(fā)現，LKB1基因失活的鼠可發(fā)生類似人的PJS胃腸道息肉病，其息肉的COX-2表達增高。Wei等[27]研究了9個PJS家系11例患者的胃腸道息肉，發(fā)現82%的PJS息肉和所有癌腫均有COX-2的過度表達。De Leng等[28]的研究結果也有類似發(fā)現。這些研究提示COX-2可能作為息肉治療的干預靶點，目前COX-2抑制劑已有少量地應用于PJS患者的報道，芬蘭的一個研究利用塞來昔布治療6例PJS患者，結果顯示治療6個月后2例PJS患者的胃息肉明顯減少[29]。國內也有單位進行了塞來昔布治療PJS消化道息肉的臨床實驗，共入組8例，其中3例于服藥1個月后因出現過敏性皮疹而停藥，2例于服藥2個月后因出現消化道出血而停藥，完成6個月療程者2例，完成9個月療程者1例，3例患者完成療程后復查電子小腸鏡顯示:息肉的分布、大小均趨于縮小[30]。上述研究提示COX-2抑制劑對PJS息肉有一定的治療效果，但COX-2抑制劑的臨床應用主要為家族性腺瘤性息肉病預防癌變，由于PJS息肉為錯構瘤性，與腺瘤性息肉不同，其對PJS息肉生長的抑制效果也就與腺瘤性息肉有較大差別，因此目前小樣本的研究結果顯示效果有限提示需進一步尋找其他的靶向治療藥物。

表1 Peutz-Jeghers綜合征小腸息肉檢測方法評價Tab1 Evaluation the approaches for detection of small-bowel polyps with Peutz-Jeghers syndrome

表2 Peutz-Jeghers綜合征小腸息肉治療方法評價Tab2 Evaluation the approaches for treatment of small-bowel polyps with Peutz-Jeghers syndrome

另一類有望應用于PJS息肉治療的藥物是mTOR信號通路抑制劑，此類藥物有:雷帕霉素、特癌適(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)。動物實驗研究證實:mTOR參與介導 PJS小鼠模型的腫瘤代謝[31]。研究均證實:PJS小鼠模型在經雷帕霉素治療后，其腫瘤負荷明顯減少，并且其息肉的血管形成明顯受抑制[32-33]，Klümpen 等[34]用依維莫司治療 1 例由PJS而誘發(fā)的晚期胰腺癌患者，其胰腺癌灶明顯縮小。由于此類藥物副反應較多，應用于PJS息肉的治療尚未見報道，因此需要進一步的臨床試驗去證實其療效。

研究發(fā)現EGFR和VEGF在PJS患者及動物模型的消化道息肉中均呈現高表達，且VEGF是mTOR通路的下游分子[35-36]。提示針對 EGFR、VEGF及其受體的靶向藥物也可能能夠抑制PJS消化道息肉的發(fā)展，但目前尚缺乏這方面的動物及臨床研究。

中醫(yī)藥治療息肉是我國的特色，目前對胃腸道息肉治療有一定效果的是古方“濟生烏梅丸”，但尚缺乏對PJS息肉治療的研究，而且中藥的成分復雜，經驗性成分大，難以標準化，對效果的評估較難，限制了研究及應用。

總之，PJS小腸息肉的診斷和治療仍是目前的難點，且本病少見，研究起來有一定困難，需要更多的基礎及臨床研究對息肉發(fā)生發(fā)展進行研究，并在此基礎上研發(fā)新的有效的治療藥物。

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