辛海威 綜述，方秀才，柯美云 審校

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

功能性便秘(functional constipation，F(xiàn)C)和便秘型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C)同屬于功能性腸病，兩者均表現(xiàn)為便秘，且缺乏器質(zhì)性和結(jié)構(gòu)性改變、生化異常引起癥狀的證據(jù)，容易造成混淆。從“羅馬Ⅲ:功能性胃腸病”診斷標(biāo)準(zhǔn)看[1]，F(xiàn)C患者以排便次數(shù)減少、糞便干硬、排便費(fèi)力為主要癥狀，而IBS-C患者主要表現(xiàn)為腹部疼痛或腹部不適，腹痛或腹部不適發(fā)作、持續(xù)時(shí)患者出現(xiàn)排便次數(shù)減少和/或糞便變干硬。羅馬Ⅲ專家委員會(huì)強(qiáng)調(diào)，當(dāng)患者癥狀符合IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，不再診斷其為FC，在臨床工作中僅憑羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)我們能鑒別這兩種功能性腸病嗎?它們需要區(qū)別治療嗎?病理生理研究進(jìn)展能否為我們深刻理解、區(qū)別處理這兩種功能性腸病提供幫助?

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

有流行病學(xué)調(diào)查同時(shí)研究了FC和IBS-C，從中我們可以發(fā)現(xiàn)這兩種功能性腸病的流行病學(xué)特點(diǎn)。墨西哥地區(qū)符合羅馬Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)的FC、IBS-C患病率分別為7.4%和 6.6%[2]，Sorouri等[3]采用羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)在伊朗(n=18180)進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C和IBS的患病率分別為2.4%和1.1%，其中 IBS-C亞型占IBS的43.5%，由此折算IBS-C的患病率為0.48%。FC的患病率隨著年齡增長而升高，IBS-C患病率隨年齡增長呈下降趨勢。國內(nèi)一項(xiàng)包括5個(gè)中心的大樣本量(n=16078)的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，符合羅馬Ⅱ診斷標(biāo)準(zhǔn)的FC患病率為6%，IBS-C患病率為1%，IBS-C患病人群的平均年齡低于FC患病人群(41.9歲 vs 45.5 歲)[4]。FC 和 IBS-C 均以女性多發(fā)[5]，精神心理因素參與發(fā)病[6]，有研究表明排便次數(shù)減少與結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)(OR=1.24)[7]。兩種疾病國內(nèi)外患病率不同，可能與人種、地域、生活方式和調(diào)查所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)等不同有關(guān)，但整體趨勢為FC人群患病率較高，患病年齡高于IBS-C。

需要指出的是，絕大多數(shù)流行病學(xué)調(diào)查是根據(jù)癥狀學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)得到的患病率，一方面缺乏輔助檢查結(jié)果，未能明確排除器質(zhì)性疾病、代謝性疾病;另一方面FC和IBS-C的癥狀學(xué)特點(diǎn)是相對的，調(diào)查者和受調(diào)查者能否準(zhǔn)確區(qū)別報(bào)告自己的癥狀，也是影響調(diào)查結(jié)果的關(guān)鍵。此外，流行病學(xué)研究所報(bào)道的“功能性便秘”屬于“廣義的功能性便秘”，包括以結(jié)腸傳輸延緩為主要特點(diǎn)的FC(即羅馬Ⅲ中所闡述的FC)和以出口梗阻為主要表現(xiàn)的功能性排便障礙(羅馬Ⅲ已將其歸入功能性肛門直腸病)或二者同時(shí)存在的混合型，這種分型需要通過胃腸傳輸試驗(yàn)和肛門直腸測壓來區(qū)分，顯然在流行病學(xué)文獻(xiàn)中有關(guān)FC患病率包括了功能性排便障礙，無疑會(huì)拉大FC與IBS-C患病率的差距。

2 臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)

一般來說，不同的病理生理機(jī)制可引起不同的便秘癥狀群，如以排便次數(shù)減少、糞便干硬為主要表現(xiàn)的患者可能存在結(jié)腸傳輸延緩;突出的排便費(fèi)力、排便時(shí)肛門直腸堵塞感、需要手法輔助排便、排便不盡感則提示患者可能存在肛門直腸功能障礙[8]。FC癥狀的產(chǎn)生主要是結(jié)腸傳輸延緩，患者可因?yàn)榕疟愦螖?shù)減少、糞便干硬出現(xiàn)排便費(fèi)力，如果不用瀉劑，很少出現(xiàn)稀糞;長時(shí)間不排便導(dǎo)致腹脹、腹部脹氣，排便后腹脹隨之改善。雖然便秘癥狀不是IBS-C最常見主訴，其便秘癥狀個(gè)數(shù)并不少[9]，除糞便干硬外，患者可表現(xiàn)為排便次數(shù)減少、排便費(fèi)力、排便急迫感和排便不盡感，患者的便秘癥狀總是與反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹部不適相伴隨，當(dāng)腹痛、腹部不適發(fā)作時(shí)，患者便秘(主要指排便次數(shù)減少、糞便變干)出現(xiàn)或加重，排便后腹痛、腹部不適改善也是其癥狀特點(diǎn)之一。從我們對“羅馬Ⅲ:腸易激綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)”和分型標(biāo)準(zhǔn)的理解，IBS-C癥狀發(fā)作時(shí)排便次數(shù)減少、糞便變干應(yīng)是基于患者平時(shí)的排便習(xí)慣，并不強(qiáng)調(diào)一定要達(dá)到排便＜3次/周或干硬糞便(指Brostol糞便性狀量表的Ⅰ型和Ⅱ型)(見表1)。

表1 羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn):功能性便秘和便秘型腸易激綜合征[1]Tab1 RomeⅢdiagnosis criteria for functional constipation and irritable bowel syndrome with constipation

同樣是存在便秘，但I(xiàn)BS-C患者常以腹痛為主訴[3]，充分體現(xiàn)了腹痛作為IBS核心癥狀的重要性。Palsson等[10]通過對患者記錄的排便日記進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在IBS各亞型中，IBS-C患者腹痛程度最嚴(yán)重，且腹痛程度隨未排便天數(shù)的增加而加重。除腹痛程度外，腹痛發(fā)生的頻率同樣值得關(guān)注，IBS-C組患者腹痛發(fā)生頻率均≥1次/周;盡管部分FC人群伴有腹痛癥狀，多數(shù)患者(76.1%)疼痛發(fā)生頻率≤1次/月，達(dá)不到 IBS-C 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。

FC便秘癥狀多為持續(xù)性，或發(fā)作后持續(xù)一段時(shí)間。約1/3患有便秘的兒童在成年后仍然存在便秘癥狀[12];IBS-C多為發(fā)作性，患者便秘可與腹瀉稀糞相交替，其癥狀嚴(yán)重程度也可隨時(shí)間推移而發(fā)生變化[13]。Wong等[9]采用羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)對同一人群在12個(gè)月后進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)32.4%的FC患者在隨訪時(shí)可以診斷為IBS-C，33.0%IBS-C患者在隨訪時(shí)符合FC診斷標(biāo)準(zhǔn)，表明FC和IBS-C可隨時(shí)間互為轉(zhuǎn)換，這使得單純依據(jù)羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分FC和IBS-C，研究各自的病理生理和相互轉(zhuǎn)換的機(jī)制更具挑戰(zhàn)性。

3 病理生理機(jī)制的差異

3.1 胃腸動(dòng)力異常 正常的排便有賴于結(jié)腸動(dòng)力正常、結(jié)腸分泌功能的正常和肛門直腸排便功能的協(xié)調(diào)。胃腸道動(dòng)力不足、腸內(nèi)容物在腸道特別是結(jié)腸存留時(shí)間延長、水分過度吸收，導(dǎo)致糞便干硬，是產(chǎn)生便秘的主要機(jī)制之一。FC患者結(jié)腸高幅推進(jìn)性收縮(high amplitude propagated contraction，HAPC)較正常人明顯減少，IBS-C除HAPC次數(shù)減少外，還存在空腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)周期延長，乙狀結(jié)腸時(shí)相性運(yùn)動(dòng)和張力下降[14]。詹麗杏等[15]采用結(jié)腸運(yùn)輸試驗(yàn)和肛門直腸測壓相結(jié)合進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)FC和IBS-C患者均存在結(jié)腸各節(jié)段傳輸時(shí)間延長，F(xiàn)C全結(jié)腸通過時(shí)間長于IBS-C(5.63 d vs 4.06 d);FC患者以結(jié)腸遠(yuǎn)端的動(dòng)力降低為主，IBS-C存在右半結(jié)腸動(dòng)力異常。研究顯示，F(xiàn)C患者(其中包括了部分功能性排便障礙患者)存在明顯內(nèi)括約肌功能障礙，包括肛管最大靜息壓下降和肛門直腸抑制反射的最小松弛容積增加[16]。另有研究提示，F(xiàn)C與IBS-C患者的內(nèi)括約肌主動(dòng)收縮壓和直腸順應(yīng)性無顯著差異，不能單純依據(jù)肛門直腸動(dòng)力學(xué)檢查對兩者進(jìn)行鑒別[17]，推測單純依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)入組的患者，未排除便秘與排便障礙同時(shí)存在，導(dǎo)致兩組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總體來看，結(jié)腸動(dòng)力降低和傳輸延緩是FC的主要病理生理異常，IBS-C患者除結(jié)腸動(dòng)力降低外，還存在移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)和時(shí)相運(yùn)動(dòng)等動(dòng)力紊亂。

3.2 內(nèi)臟高敏感 由于外周或中樞的神經(jīng)元興奮性增加，患者胃腸道在較低的容量和壓力等刺激下即出現(xiàn)不適，甚至疼痛，即內(nèi)臟高敏感。與FC比較，IBS-C患者肛門直腸敏感性增高[15]。Kim等[18]采用腸鏡檢查時(shí)的疼痛評分觀察IBS患者的內(nèi)臟敏感性，發(fā)現(xiàn)IBS組患者的疼痛評分明顯高于FC患者(52 vs 20)，而IBS各亞型之間評分不存在差異。FC患者肛門直腸最初感覺閾值明顯高于IBS-C和對照組，提示其可能存在內(nèi)臟低敏感[15]。內(nèi)臟高敏感是IBS患者產(chǎn)生疼痛的主要病理生理基礎(chǔ)，IBS-C腹痛的產(chǎn)生還可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)對感覺處理異常有關(guān)。腦部功能核磁成像技術(shù)(functional magnetic resonance imaging，fMRI)能夠評價(jià)中樞對內(nèi)臟刺激信號的處理情況，在直腸內(nèi)氣囊擴(kuò)張刺激時(shí)，IBS-C患者腦部激活區(qū)域、激活方式與正常對照組不同，與感覺疼痛相關(guān)的區(qū)域激活增加[19];腦部感覺、處理功能異常與患者的疼痛程度明顯相關(guān)[20]。目前尚缺乏FC相關(guān)方面的研究。

3.3 免疫機(jī)制 肥大細(xì)胞是具有免疫活性，可以分泌多種介質(zhì)的重要細(xì)胞，參與腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)對腸道功能的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)IBS-C患者結(jié)腸黏膜和黏膜下層肥大細(xì)胞數(shù)量增加[21];黏膜組織上清液可使黏膜下神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生棘波，且頻率與肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)，上清液引發(fā)的棘波能被組胺受體、5-HT受體拮抗劑所抑制[22]，提示肥大細(xì)胞數(shù)量增多以及分泌的神經(jīng)遞質(zhì)、介質(zhì)與IBS-C的發(fā)病有關(guān)。目前對于肥大細(xì)胞是否參與FC的發(fā)病尚無定論，有文獻(xiàn)報(bào)道，食物過敏的慢性便秘患兒，直腸肥大、細(xì)胞密度增高，且與肛門直腸動(dòng)力異常相關(guān)[23]。

3.4 腸神經(jīng)系統(tǒng) ENS對胃腸道運(yùn)動(dòng)、分泌和血液供應(yīng)具有獨(dú)立的調(diào)節(jié)作用，是影響胃腸動(dòng)力和內(nèi)臟高敏感的重要環(huán)節(jié)，ENS感知腸道刺激并將信號傳遞至CNS，CNS可依據(jù)外周改變來調(diào)節(jié)胃腸道功能[24]。ENS神經(jīng)元數(shù)量和功能的改變可導(dǎo)致所調(diào)控的腸道功能發(fā)生改變，引起相應(yīng)的癥狀。慢傳輸便秘患者結(jié)腸肌間神經(jīng)叢NO陽性神經(jīng)纖維密度增高[25]，NO是肌間神經(jīng)叢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠抑制腸道平滑肌收縮，與腸內(nèi)容物通過時(shí)間延長相關(guān);IBS-C結(jié)腸黏膜VIP免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元增多，VIP具有促上皮分泌和抑制腸道平滑肌的雙重作用，可能是IBS-C患者臨床癥狀多變的原因之一[26]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，87%的IBS患者血清抗腸神經(jīng)元抗體陽性，推測該抗體可以引發(fā)自身免疫反應(yīng)，致使ENS腸神經(jīng)元凋亡，從而導(dǎo)致患者腸道動(dòng)力、分泌功能紊亂[27]。

3.5 精神心理因素 精神心理社會(huì)因素在功能性腸病發(fā)病中的作用越來越受到重視，便秘是誘發(fā)或加劇患者精神心理障礙的重要因素之一，精神心理異常也使患者對便秘等癥狀的感受更糟。FC和IBS-C均有一定比例的患者均存在精神心理障礙，有學(xué)者用生活事件量表對IBS-C患者進(jìn)行測評，發(fā)現(xiàn)IBS-C患者負(fù)性事件得分較高，負(fù)性事件可能是部分IBS-C患者的發(fā)病原因[28]。用SCL-90癥狀自評量表發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C組患者焦慮、軀體化、偏執(zhí)因子分高[29]，F(xiàn)C患者多因持續(xù)存在的便秘癥狀而產(chǎn)生精神心理異常[30]。采用便秘相關(guān)生活質(zhì)量量表(patient assessment of constipation quality of life，PAC-QOL)和精神心理簡式癥狀量表(brief symptom inventory of psychological distress，BSI)發(fā)現(xiàn)IBS-C患者生活質(zhì)量下降和精神心理異常較FC更明顯;與便秘癥狀比較，腹痛對IBS-C患者的影響更加嚴(yán)重[9]。我們的一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)FC患者的便秘病程長于情緒異常和睡眠障礙的出現(xiàn)時(shí)間[30]。由此推測，精神心理因素在兩種疾病的發(fā)病和發(fā)展中所起作用可能有所不同，既往不良應(yīng)激事件、受虐待史可能是IBS-C發(fā)病的始動(dòng)因素;FC患者長期存在的頑固性便秘導(dǎo)致了精神心理異常，后者使患者對便秘的感受更糟;另一方面，疾病對生活影響程度不同，由于腹痛的存在，IBS-C患者生活質(zhì)量受損更嚴(yán)重。

4 如何區(qū)別處理兩種疾病

對功能性疾病引起便秘的治療原則是根據(jù)癥狀輕重、可能的病理生理機(jī)制，對癥治療，緩解癥狀，恢復(fù)正常排便生理。聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)為線性長鏈聚合物，口服后不被腸道吸收，通過氫鍵固定水分子，增加糞便含水量并軟化糞便，能有效改善FC患者的便秘癥狀[31]。Brandt等[32]系統(tǒng)性回顧分析有關(guān)IBS治療效果的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)單純?yōu)a劑(包括PEG)存在一定的局限性，使用PEG治療IBS-C后，排便次數(shù)增加，而腹痛和/或腹部不適癥狀并未緩解。PEG能夠改善便秘患者的排便狀況，但對于IBS-C患者存在的腹部癥狀效果并不理想，使得同一藥物對兩種疾病的治療效果不同。替加色羅(Tegaserod)是一種選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑，可以作用于ENS，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)、調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性，替加色羅(6 mg，Bid)治療IBS-C和FC患者，12周后對便秘有效率分別為 48.3%[33]和40.2%[34];除改善便秘癥狀外，替加色羅可降低IBS-C患者的內(nèi)臟高敏感性，緩解腹痛癥狀，提高治療有效率[33](該藥因?yàn)椴涣挤磻?yīng)已退市)。可見，F(xiàn)C治療的重點(diǎn)是改善與恢復(fù)腸道動(dòng)力;IBS-C患者除解決便秘外，還要特別關(guān)注與處理由內(nèi)臟高敏感性引起的腹痛問題。

綜上所述，F(xiàn)C與IBS-C同屬功能性腸病，其便秘表現(xiàn)有所不同，IBS-C患者腹痛和腹部不適的產(chǎn)生具有復(fù)雜的病理生理基礎(chǔ)，根據(jù)癥狀特征和羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)對兩種疾病進(jìn)行鑒別診斷應(yīng)基于詳細(xì)的病史采集以及對可能的病理生理機(jī)制的分析，在此基礎(chǔ)上有針對性地選擇治療方案是改善治療效果的關(guān)鍵。

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