王 凡，郭傳勇

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200072)

1 鹽霉素概述

1974年，宮崎等［1］在篩選新的抗生素的過(guò)程中，從白色鏈霉菌(菌株號(hào):No.80614)發(fā)酵液中分離出了一種新的具有生物活性的物質(zhì)，命名為鹽霉素。鹽霉素是一個(gè)751Da大小的一元羧酸聚醚類(lèi)抗生素，其分子式為C42H70O11。鹽霉素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌如分支桿菌、表皮葡萄球菌，一些絲狀真菌，瘧原蟲(chóng)，以及引起家禽疾病的球蟲(chóng)類(lèi)生物都有抑制作用。從70年代起鹽霉素就主要用于防治家禽的球蟲(chóng)病和提高反芻動(dòng)物的飼料吸收率。鹽霉素作用在不同的生物膜，包括細(xì)胞質(zhì)膜和線粒體膜，它是一個(gè)嚴(yán)格的堿金屬離子載體，尤其對(duì)鉀離子有高度親和性，可以促進(jìn)線粒體和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的鉀離子的外流［2］。2009 年，Gupta 等［3］首先發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以選擇性的殺死乳腺癌腫瘤干細(xì)胞，這一重大發(fā)現(xiàn)具有深遠(yuǎn)的意義，接著更多的研究者發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以抑制多種腫瘤干細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)其凋亡，抵抗其耐藥，這些研究使得鹽霉素這一廣泛用于農(nóng)畜業(yè)的抗生素在將來(lái)有希望作為一個(gè)新型的抗腫瘤藥物被用于癌癥的治療中。

2 鹽霉素抗腫瘤作用及其相關(guān)機(jī)制

2.1 鹽霉素可以選擇性的殺傷腫瘤干細(xì)胞

腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中具有干細(xì)胞特性的一類(lèi)細(xì)胞，既具備高度增殖能力與自我更新能力，也具備多向分化潛能，這部分細(xì)胞雖只占少部分，但卻是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵。腫瘤干細(xì)胞理論認(rèn)為，腫瘤一開(kāi)始就有轉(zhuǎn)移能力，只要腫瘤干細(xì)胞到達(dá)一個(gè)新的區(qū)域，轉(zhuǎn)移將不可避免。所以，腫瘤治療的焦點(diǎn)是殺傷腫瘤干細(xì)胞［4］。

2009年，Gupta等［3］首先發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以選擇性的殺傷乳腺癌腫瘤干細(xì)胞，且其效率比紫杉醇(一種廣泛用于抗乳腺癌的化療藥物)高出100多倍，同時(shí)裸鼠體內(nèi)研究也證實(shí)了鹽霉素(5 mg/kg)可以抑制乳腺癌腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。實(shí)驗(yàn)中作者首先通過(guò)shRNA介導(dǎo)，抑制編碼E-鈣黏蛋白的人CDH1基因，對(duì)HMLER乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行改良。HMLER乳腺癌細(xì)胞在經(jīng)過(guò)上皮間質(zhì)化(EMT)誘導(dǎo)后(即形成HMLERshEcad細(xì)胞)，帶有CD44+/CD24-干細(xì)胞表型的人乳腺癌細(xì)胞比例增加，HMLERshEcad細(xì)胞形成腫瘤微球的能力較HMLERshCntrl細(xì)胞高100多倍，且HMLERshEcad細(xì)胞與 HMLERshCntrl相比，對(duì)紫杉醇和多柔比星更耐藥，說(shuō)明改良后的細(xì)胞成瘤性及耐藥性增加。緊接著作者對(duì)16 000種化合物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)只有一種化合物能夠減少帶有干細(xì)胞標(biāo)記的HMLERshEcad細(xì)胞的數(shù)量，這種化合物就是鹽霉素。與經(jīng)典抗乳腺癌藥物紫杉醇相比較，鹽霉素作用后帶有CD44+/CD24-標(biāo)記的細(xì)胞數(shù)量是紫杉醇作用組的1/360，且鹽霉素作用組細(xì)胞的干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)降低，運(yùn)用基因組富集分析法檢測(cè)分析，三種基因組水平降低，分別是侵襲性基因組，CD44比CD24基因組和乳腺微球基因組。在裸鼠體內(nèi)試驗(yàn)中也同樣證實(shí)了鹽霉素對(duì)于乳腺癌腫瘤干細(xì)胞成瘤性及轉(zhuǎn)移性的抑制作用，其作用效力是紫杉醇的100多倍。對(duì)異體移植瘤的裸鼠的肺組織進(jìn)行染色，用 E-cadherin(上皮標(biāo)記物)和 Vimentin(間質(zhì)標(biāo)記物)進(jìn)行標(biāo)記，結(jié)果鹽霉素誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞上皮分化而紫杉醇誘導(dǎo)間質(zhì)化增加，說(shuō)明鹽霉素降低了乳腺腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。此后更多的研究者發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以對(duì)不同組織的腫瘤干細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞有殺傷作用。Dong等［5］發(fā)現(xiàn)鹽霉素對(duì)結(jié)直腸癌腫瘤干細(xì)胞CD133+HT29和CD133+SW480呈現(xiàn)出明顯的毒性，其半數(shù)抑制量的鹽霉素藥物濃度分別為8 μmol和10 μmol。作者通過(guò)比較鹽霉素和奧沙利鉑(一種廣泛用于結(jié)直腸癌的化療藥物)對(duì)HT29細(xì)胞的治療效果發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞對(duì)鹽霉素呈現(xiàn)出更高的藥物敏感性，在鹽霉素處理后結(jié)直腸癌細(xì)胞在集落生成和細(xì)胞活動(dòng)度上都明顯下降。對(duì)鹽霉素和奧沙利鉑處理后的細(xì)胞用E-cadherin(上皮標(biāo)記物)和Vimentin(間質(zhì)標(biāo)記物)進(jìn)行標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)鹽霉素誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞上皮分化而奧沙利鉑誘導(dǎo)間質(zhì)化增加。Wang［6］通過(guò)硫氰酸鹽B及克隆菌落形成分析顯示鹽霉素可以抑制肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549的生長(zhǎng)，此外經(jīng)流式分析發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以減少ALDH(乙醛脫氫酶)陽(yáng)性的A549肺癌細(xì)胞(即肺癌腫瘤干細(xì)胞)，經(jīng)過(guò)鹽霉素處理24 h，ALDH陽(yáng)性的A549肺癌細(xì)胞表面干細(xì)胞標(biāo)記物OCT-4，NANOG和 SOX2明顯下調(diào)，所以鹽霉素對(duì)肺癌腫瘤干細(xì)胞也有很明顯的抑制作用。Zhang等［7］研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用鹽霉素和二氟脫氧胞嘧啶核苷可以有效殺死胰腺癌腫瘤細(xì)胞，因?yàn)辂}霉素可以抑制腫瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)，而二氟脫氧胞嘧啶核苷可以抑制普通腫瘤細(xì)胞的活性，所以?xún)烧呓Y(jié)合可以有效提高化療對(duì)胰腺癌細(xì)胞的殺傷作用。不僅體外實(shí)驗(yàn)如此，體內(nèi)試驗(yàn)也同樣的驗(yàn)證了聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥能更有效的抑制胰腺腫瘤的生長(zhǎng)，所以鹽霉素有希望協(xié)助二氟脫氧胞嘧啶核苷來(lái)根治胰腺癌。Zhang等［8］在體外與體內(nèi)研究中也發(fā)現(xiàn)鹽霉素與紫杉醇連用可以更有效的治療乳腺癌。鹽霉素可以選擇性的殺死腫瘤干細(xì)胞，所以在今后的化學(xué)治療中可以聯(lián)合應(yīng)用鹽霉素來(lái)彌補(bǔ)一般化療藥物只能殺死腫瘤細(xì)胞的不足。

2.2 鹽霉素可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

凋亡與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、消退等存在密切的關(guān)系，其中腫瘤細(xì)胞凋亡調(diào)控失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡抵抗是腫瘤發(fā)生的主要原因之一，化療主要是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)的，研究發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以克服凋亡抵抗，并從多種途徑比如誘導(dǎo)DNA損傷，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，以及改變信號(hào)通路的傳導(dǎo)等方面來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

Fuchs等［9］研究發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以克服多種凋亡抵抗誘導(dǎo)人類(lèi)不同組織的腫瘤細(xì)胞凋亡。作者首先將鹽霉素作用在從急性T淋巴細(xì)胞白血病患者外周血中分離的CD4+T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以誘導(dǎo)其大量凋亡，但是對(duì)于健康人外周血CD4+T細(xì)胞卻沒(méi)有此作用，說(shuō)明鹽霉素只對(duì)腫瘤細(xì)胞起作用而對(duì)健康細(xì)胞沒(méi)有影響。然后將鹽霉素作用于MOLT-4細(xì)胞(人急性淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞，此類(lèi)細(xì)胞表達(dá)野生型p53基因)，發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以誘導(dǎo)其凋亡，由于許多抗腫瘤藥物的誘導(dǎo)凋亡作用都依賴(lài)于調(diào)節(jié)P53基因的表達(dá)，作者又將鹽霉素作用于Jurkat細(xì)胞(人外周白血病T細(xì)胞，此類(lèi)細(xì)胞由于P53基因突變而不表達(dá)P53基因)，結(jié)果鹽霉素也可以誘導(dǎo)此類(lèi)細(xì)胞的凋亡，說(shuō)明鹽霉素可以克服P53基因突變而引起的凋亡抵抗。接著作者又將鹽霉素作用于過(guò)表達(dá)抗凋亡基因Bcl-2的Jurkat細(xì)胞，鹽霉素也可以誘導(dǎo)其凋亡。說(shuō)明鹽霉素可以克服高表達(dá)Bcl-2的凋亡抵抗。然后又將鹽霉素作用于Namalwa Burkitt細(xì)胞，此類(lèi)細(xì)胞存在26S蛋白酶體的過(guò)表達(dá)從而呈現(xiàn)出凋亡抵抗和惡性增殖，結(jié)果顯示鹽霉素可以誘導(dǎo)其凋亡，而對(duì)應(yīng)的沒(méi)有對(duì)蛋白酶體抑制劑作出耐藥反應(yīng)的Namalwa細(xì)胞，鹽霉素同樣可以誘導(dǎo)其凋亡，說(shuō)明鹽霉素可以抵抗26S蛋白酶體的過(guò)表達(dá)而出現(xiàn)的凋亡抵抗。最后將鹽霉素作用于MES-SA/Dx5細(xì)胞(人子宮肉瘤細(xì)胞)，此類(lèi)細(xì)胞呈現(xiàn)凋亡抵抗由于過(guò)表達(dá)P-糖蛋白(腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性基因MDR1編碼的一種跨膜糖蛋白)，鹽霉素也可以誘導(dǎo)其凋亡，說(shuō)明鹽霉素可以抵抗過(guò)表達(dá)P-糖蛋白而引起的凋亡抵抗。以上結(jié)果說(shuō)明鹽霉素可以克服各種凋亡抵抗從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

DNA損傷是復(fù)制過(guò)程中發(fā)生的DNA核苷酸序列永久性改變，程度廣泛的損傷可引起細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以增加放射性治療腫瘤細(xì)胞的療效其機(jī)制可能是通過(guò)增加DNA損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞G2期的阻滯，以及減少p21蛋白的表達(dá)水平。鹽霉素在放化療聯(lián)合治療中的增敏作用是由于放射治療和鹽霉素治療通過(guò)了兩條不同的DNA損傷途徑。研究者將鹽霉素作用在人乳腺癌細(xì)胞株MCF7和Hs578T，發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以增加阿霉素和依托泊甙對(duì)腫瘤細(xì)胞的療效，增加細(xì)胞 DNA損傷和減少p21蛋白的表達(dá)。P21蛋白是一種重要的細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，有協(xié)調(diào)細(xì)胞周期、DNA復(fù)制與修復(fù)之間關(guān)系的作用，它可以使細(xì)胞獲得休息和自我修復(fù)的時(shí)間，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、衰老及死亡過(guò)程，同時(shí)又與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用鹽霉素，經(jīng)放射治療后的細(xì)胞中的P21蛋白水平下降，從而增加了DNA損傷。

氧化還原調(diào)控在調(diào)節(jié)癌癥細(xì)胞的活動(dòng)中起到重要作用，氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的活性氧(ROS)，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，ROS誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有多種途徑［10］:(1)ROS通過(guò)影響線粒體代謝而誘發(fā)細(xì)胞凋亡。(2)ROS可導(dǎo)致Ca2+-ATPase失活而導(dǎo)引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高從而觸發(fā)凋亡。(3)ROS可以通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)特別是酶蛋白、轉(zhuǎn)錄因子的化學(xué)修飾來(lái)調(diào)控基因表達(dá)，這些修飾包括對(duì)巰基的氧化還原修飾和磷酸化修飾等。例如NF-kB是一種核結(jié)合因子，它的激活可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，ROS可以激活NF-kB而促進(jìn)其凋亡。(4)ROS直接與細(xì)胞膜的不飽和脂肪酸和膽固醇結(jié)合，發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，引起膜功能紊亂導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Ketola等［11］發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)減少前列腺癌腫瘤細(xì)胞而且不影響正常前列腺上皮細(xì)胞，同時(shí)鹽霉素還可以抑制前列腺癌腫瘤干細(xì)胞(CD44+)的生長(zhǎng)及遷移。經(jīng)鹽霉素作用的前列腺癌細(xì)胞中一些重要的與抗氧化作用有關(guān)的基因，如MYC，AR，ERG都表達(dá)下降。此外一些與抗氧化作用有關(guān)的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物如ALDH，CD44也表達(dá)下調(diào)。進(jìn)一步研究顯示鹽霉素抑制了NF-kB的激活，對(duì)類(lèi)固醇代謝產(chǎn)物分析，經(jīng)鹽霉素處理的前列腺癌細(xì)胞中氧化應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)物類(lèi)固醇7-酮膽醇和醛固酮水平增加，抗氧化類(lèi)固醇產(chǎn)物黃體酮和孕烯醇酮水平下降。Kim等［12］也對(duì)前列腺癌細(xì)胞株進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)雄激素依賴(lài)型細(xì)胞LNCaP與雄激素非依賴(lài)型細(xì)胞PC-3，DU-145的細(xì)胞對(duì)鹽霉素表現(xiàn)出了隨時(shí)間和劑量變化而產(chǎn)生的活性變化，而正常前列腺細(xì)胞株RWPE-1則對(duì)藥物沒(méi)有反應(yīng)，鹽霉素增加PC-3細(xì)胞的凋亡是由于增加了細(xì)胞內(nèi)的ROS水平，伴隨著線粒體膜電位的改變，凋亡蛋白Bax轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體，細(xì)胞色素c釋放到細(xì)胞漿，以及caspase-3的激活和PARP-1的分裂，同時(shí)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)也下降，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明鹽霉素引起的凋亡可能是氧化應(yīng)激反應(yīng)以及線粒體膜去極化引起的。

Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有傳遞生長(zhǎng)刺激信號(hào)的作用，與細(xì)胞的發(fā)育、分化密切相關(guān)。Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活，可引起細(xì)胞異常增殖及分化而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。Lu等［13］發(fā)現(xiàn)慢性淋巴白血病細(xì)胞中鹽霉素可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路。作者研究發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以抑制Wnt受體LRP6的磷酸化，同時(shí)可以下調(diào)Wnt信號(hào)通路的靶基因LEF1，cyclin D1。Tang等［14］也發(fā)現(xiàn)了鹽霉素可以抑制骨肉瘤腫瘤干細(xì)胞的生長(zhǎng)通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路，同時(shí)體內(nèi)試驗(yàn)也證實(shí)了這一結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)鹽霉素下調(diào)了磷酸化的GSK-3β，也就是有活性的GSK-3β被鹽霉素激活了，GSK-3β可以磷酸化β-catenin使其失活，所以降低了β-catenin和cyclin D1的蛋白表達(dá)。團(tuán)隊(duì)［15］也發(fā)現(xiàn)鹽霉素可以抑制肝癌細(xì)胞的惡性增殖，誘導(dǎo)其凋亡，降低肝癌細(xì)胞的CD133+細(xì)胞比例，抑制肝癌細(xì)胞中的Wnt信號(hào)通路。

2.3 鹽霉素可以抵抗腫瘤細(xì)胞耐藥

ATP結(jié)合盒式蛋白(ATP-bindingcassette transporter，ABC)是一類(lèi)ATP泵，能利用水解ATP的能量將各種藥物從細(xì)胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，從而產(chǎn)生耐藥。其中研究最多的就是P-糖蛋白，它是一類(lèi)能量依賴(lài)性的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能將許多結(jié)構(gòu)不同的化合物逆向轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。P-糖蛋白的過(guò)表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性密切相關(guān)，是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的主要原因。最近Fuchs等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在白血病干細(xì)胞中鹽霉素可以克服ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的化療藥物治療抵抗。首先作者將人早幼粒白血病細(xì)胞KG-1a(CD34+CD38-，人急性髓細(xì)胞白血病干細(xì)胞)經(jīng)2 mmol組蛋白脫乙酰基酶抑制劑丁酸苯酯(PB)處理24 h，細(xì)胞內(nèi)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體如P-糖蛋白，BCRP以及MRP8表達(dá)上升，然后作者用鹽霉素和蛋白酶體抑制劑硼替佐米分別處理KG-1細(xì)胞(人髓細(xì)胞白血病細(xì)胞)KG-1a細(xì)胞(人急性髓細(xì)胞白血病干細(xì)胞)以及KG-1a(PB)細(xì)胞(高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的KG-1a細(xì)胞)，鹽霉素可以誘導(dǎo)這三種細(xì)胞的凋亡，而硼替佐米只對(duì)KG-1細(xì)胞有促進(jìn)凋亡的作用。然后作者用將三種細(xì)胞培養(yǎng)于12.5 nmol硼替佐米，0.5 μg/ml阿霉素和 10 μmol鹽霉素，經(jīng)過(guò) 12 周，細(xì)胞只對(duì)鹽霉素沒(méi)有產(chǎn)生耐藥抵抗。Riccioni等［17］人的研究發(fā)現(xiàn)鹽霉素是一個(gè)P-糖蛋白抑制劑，研究者選用人急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞長(zhǎng)春花堿耐藥株CEM-VBL10和 CEM-VBL100(VBL-長(zhǎng)春花堿)和人卵巢上皮癌順鉑耐藥株A2780/DDP和阿霉素耐藥株A2780/ADR以及各自的藥物敏感株CEM和A2780進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鹽霉素均可對(duì)其發(fā)揮抑制作用。研究也發(fā)現(xiàn)同時(shí)鹽霉素是一個(gè)p-糖蛋白抑制劑，作者通過(guò)比較鹽霉素與維拉帕米(一種常見(jiàn)的P-GP抑制劑)，發(fā)現(xiàn)對(duì)于抗維拉帕米的細(xì)胞鹽霉素可以增加其藥敏性，說(shuō)明鹽霉素在抗耐藥方面比維拉帕米更加有效。所以鹽霉素可以增加癌癥細(xì)胞對(duì)藥物治療的敏感性。

3 展 望

研究表明鹽霉素能夠克服腫瘤細(xì)胞凋亡抵抗和藥物抵抗，說(shuō)明鹽霉素有希望成為一種腫瘤治療的新型藥物。但是鹽霉素中毒的案例最近也有報(bào)道［18-19］，作為聚醚酯類(lèi)抗生素，鹽霉素主要的毒性作用為增加細(xì)胞內(nèi)鈉離子的聚集，鈉離子濃度的增高能繼發(fā)導(dǎo)致胞漿中鈣離子的增加，這可能與Na+-Ca2+泵的交換引起鈣從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體外流增加以及向細(xì)胞外外流減少有關(guān);中毒水平的鈣激活了磷脂酶和蛋白水解酶，從而導(dǎo)致骨骼肌和心肌細(xì)胞的損害。急性橫紋肌溶解、壞死后肌紅蛋白進(jìn)入血液，可導(dǎo)致肌紅蛋白尿，嚴(yán)重者肌紅蛋白可堵塞腎小管引起急性腎功能衰竭甚至死亡［20］。所以鹽霉素在人體上的作用需要更精細(xì)的設(shè)計(jì)，其作用機(jī)制和不良反應(yīng)也需要更進(jìn)一步的研究。

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