周 琳，許嘉鴻，宋浩明，劉曉利，蔣金法

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065)

心血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。近年來(lái)，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和死亡率一直居高不下。而調(diào)脂治療是冠心病一級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵［1-2］，已知阿托伐他汀對(duì)高脂血癥患者有較好的療效，瑞舒伐他汀是新近研發(fā)的一種他汀類藥物，其調(diào)脂作用強(qiáng)于現(xiàn)有的其他他?。?］，本中心參加了對(duì)高膽固醇血癥患者比較評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀5 mg及10 mg與阿托伐他汀10 mg的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對(duì)照的前瞻性研究，現(xiàn)將結(jié)果介紹如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院2006年4月至10月門診65例原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的男女患者為研究對(duì)象，患者簽署知情同意書后入選。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

在篩選期內(nèi)采取膳食處理(低脂肪、低膽固醇膳食)下，非同日兩次血清符合以下(1)或(2)或(3)任意一條者:(1)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)測(cè)定值均＞3.64 mmol/L(140 mg/dl);(2)總膽固醇(TC)測(cè)定值均 ＞5.72 mmol/L(220 mg/dl)，且低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)測(cè)定值均＞2.59 mmol/L(100 mg/dl);(3)總膽固醇(TC)測(cè)定值均＞5.72 mmol/L(220 mg/dl)，且高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)測(cè)定值均＜1.04 mmol/L(40 mg/dl);受試者年齡18～70歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)篩選期4周內(nèi)服用過(guò)調(diào)血脂藥或任何對(duì)血管有影響的藥物;(2)體型瘦小者(體質(zhì)量指數(shù)BMI＜19 kg/m2);(3)3個(gè)月內(nèi)新發(fā)生過(guò)急性冠脈綜合征或腦卒中的患者;(4)血壓控制不良(SBP≥180 mmHg和/或DBP≥110 mmHg)和影響血流動(dòng)力學(xué)的心律失?；颊?(5)心功能不全Ⅲ級(jí)以上(NYHA)、肝功能不全(ALT或AST超過(guò)正常上限的2倍)、腎功能不全者(血肌酐高于正常值的上限);(6)繼發(fā)性和家族性高膽固醇血癥患者;(7)具有肌肉疾病者或肌酸激酶(CK)高于正常上限的2倍者;(8)甲狀腺功能低下;(9)Ⅰ型胰島素依賴型糖尿病或病情不穩(wěn)定的Ⅱ型糖尿病患者(有低血糖發(fā)作或空腹血糖≥10 mmol/L);(10)合用華法令、環(huán)孢素、維拉帕米和胺碘酮等藥物者;(11)妊娠期、準(zhǔn)備妊娠、3個(gè)月內(nèi)有雌激素使用史或哺乳期婦女;(12)有精神病病史者;(13)對(duì)本類藥物及輔料過(guò)敏者或過(guò)敏體質(zhì)患者;(14)嚴(yán)重?zé)熅剖群谜?(15)低蛋白血癥者;(16)三酰甘油(TG)＞4.52 mmol/L者;(17)心血管臨床試驗(yàn)醫(yī)生認(rèn)為不適宜者;(18)3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者。

1.4 分組

隨機(jī)入組，分為瑞舒伐他汀(蘇州東瑞制藥有限公司研制，每片5 mg，批號(hào)050501;每片10 mg，批號(hào)050502)5 mg(A組)、10 mg(B組)與阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品，55837016)10 mg(C組)3組，每晚20:00～21:00服藥1次，持續(xù)8周，4周末、8周末復(fù)查空腹血清指標(biāo)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為血脂指標(biāo)變化率(下降率或升高率)。治療后主要療效指標(biāo):低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的下降率。次要療效指標(biāo):血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)下降率。

血清濃度的變化率(%)=［(治療后血濃度－基線濃度)×100%］/基線濃度。

基線濃度=(－4周測(cè)量值+0周測(cè)量值)/2

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

本試驗(yàn)采用重復(fù)測(cè)量方差分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差以及百分?jǐn)?shù)表示，應(yīng)用spss14.0軟件分析。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

本次試驗(yàn)共入組65例，其中5例在隨機(jī)治療期間退出。治療前三組間兩兩比較，年齡、性別、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史、高血壓、糖尿病等均具可比性(P ＞0.05，表 1)。

表1 三組臨床特征Tab.1 Clinical information of patients in 3 groups

2.2 血脂變化比較

瑞舒伐他汀5 mg、10 mg和阿托伐他汀10 mg 3組間的基線血脂無(wú)顯著差別。3組的TC、LDL-C治療8周后均有非常顯著降低，3組的LDL-C在治療后8 周下降率分別為47.1%、48.5%、33.7%。瑞舒伐他汀5 mg和10 mg組 TC，LDL-C下降幅度顯著優(yōu)于阿托伐他汀組(P＜0.01)。瑞舒伐他汀對(duì) TG(－18.67%;－22.727%)以及 HDL-C(－ 1.61%;1.29%)的影響與阿托伐他汀組 TG(－30.16%)和HDL-C(－0.98%)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)未見明顯異常(P ＞0.05，表2)。

表2 三組血脂的變化Tab.2 The changes of blood lipids after treatment in 3 groups (±s，mg/dl)

表2 三組血脂的變化Tab.2 The changes of blood lipids after treatment in 3 groups (±s，mg/dl)

△A組與C組相比，P＜0.01;#B組與C組相比，P＜0.01

生化指標(biāo)A組 B組 C組基線 8周 下降率 基線 8周 下降率 基線 8周 下降率TC 6.62±0.81 4.34±1.39 －34.8 6.77±0.79 4.19±1.80 －36.46 6.53±0.98 4.95±1.90△# －25.14 HDL-C 1.38±0.24 1.34±0.45 －1.61 1.46±0.25 1.48±0.65 1.29 1.3±0.36 1.29±0.55 －0.98 LDL-C 4.56±0.77 2.43±0.90 －47.01 4.64±0.73 2.29±1.04 －48.52 4.46±0.92 3.02±1.33△# －33.4 TG 2.12±0.61 1.62±0.70 －18.67 1.91±0.75 1.45±0.83 －22.72 2.32±0.75 1.60±0.82 －30.16 ALT 23.8±19.7 25.9±20.3 — 22.1±15.5 20.5±9.1 — 34.1±22.6 24.6±18.7 —AST 20.0±9，5 21.0±8.8 — 19.1±8.01 19.9±5.9 — 24.8±10.7 21.6±9.2 —CK 96±29.9 116±90.1 — 107±62.0 107±50.3 — 977±38.0 105±46.3—

2.3 安全性

所有人選的觀察對(duì)象均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

3 討 論

瑞舒伐他汀(Rosuvastatin Calcium)是一種新的調(diào)脂藥物，為具有高度選擇性的HMG-CoA還原酶抑制劑。國(guó)外以及亞洲進(jìn)行的多中心的注冊(cè)研究表明，與同類調(diào)血脂藥物相比，瑞舒伐他汀在降低LDL-C、升高HDL-C的作用優(yōu)于已上市的其他各他汀類藥物［4］，是目前“他汀”類治療高血脂癥藥物中臨床評(píng)價(jià)較高的品種之一，且不良反應(yīng)輕微且短暫。STELLAR研究［5］是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)開放、平行研究，比較了各劑量瑞舒伐他汀與阿伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀降低LDL膽固醇水平的療效。結(jié)果服藥6周后，瑞舒伐他汀10 mg強(qiáng)效降低46%的LDL-C，療效顯著優(yōu)于同等劑量或更高劑量的其他他汀類藥物。DISCOVERY ASIA研究［6］是首個(gè)在亞洲人群中進(jìn)行的隨機(jī)、多中心、開放性的大規(guī)模他汀類研究。治療12周，瑞舒伐他汀組10 mg LDL-C降低47.5%，而與之相比，阿托伐他汀10 mg組的LDL-C僅降低了40.2%，兩組間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.000 1)。對(duì)于亞洲人群而言，瑞舒伐他汀10 mg仍可強(qiáng)效降低 LDL-C，其降幅已超出了46%。

本研究發(fā)現(xiàn):瑞舒伐他汀可以顯著降低TC、LDL-C水平，5 mg及10 mg組LDL-C下降幅度分別為47.1%、48.5%，降幅亦超出了46%。瑞舒伐他汀10 mg組LDL-C下降率較5 mg組略高，且均優(yōu)于阿托伐他汀組(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，2種藥物對(duì)HDL-C以及TG的療效組間無(wú)顯著性差異。

在安全性上，本試驗(yàn)臨床服用瑞舒伐他汀5 mg及10 mg發(fā)生不良反應(yīng)現(xiàn)象較少，沒(méi)有觀察到瑞舒伐他汀對(duì)肝功能的影響，無(wú)明顯轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、血肌酐升高現(xiàn)象;與阿托伐他汀10 mg比較總的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性差異，國(guó)際多項(xiàng)臨床試驗(yàn)［7-8］證實(shí)了瑞舒伐他汀無(wú)其他他汀類藥物常有的肝毒性，橫紋肌溶解現(xiàn)象也極少發(fā)生，其余副反應(yīng)表現(xiàn)也類似，腎功能不全的患者無(wú)需減少本藥服藥劑量。國(guó)產(chǎn)瑞舒伐他汀的療效確切，不良反應(yīng)少見，是值得臨床推廣的調(diào)脂藥。

［1］ Packard CJ.Optimizing lipid-lowering therapy in the prevention of coronary heart disease［J］.Expert Rev Clin Pharmacol，2010，3(5):649-6461.

［2］ 徐遠(yuǎn)溪，邢燕，趙明中，等，冠狀動(dòng)脈病變程度與冠心病危險(xiǎn)因素的關(guān)系［J］.同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2007，28(1):83-88.

［3］ Pitt B，Loscalzo J，Monyak J，et al.Comparison of lipid-modifying efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary syndrome(from the LUNAR study)［J］.Am J Cardiol，2012，109(9):1239-1246.

［4］ 瑞舒伐他汀中國(guó)注冊(cè)臨床研究協(xié)作組.瑞舒伐他汀治療中國(guó)高膽固醇血癥患者療效和安全性的隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照研究［J］.中華心血管病雜志，2007，35(3):207-211.

［5］ Jones PH，Davidson MH，Stein EA，et al.Comparison of the efficacy and safety ofrosuvastatin versus atorvastatin，simvastatin，and pravastatin across doses(STELLAR × Trial)［J］.Am J Cardiol，2003，92(2):152-160.

［6］ Zhu JR，Tomlinson B，Ro YM，et al.A randomised study comparing the efficacy and safety of rosuvastatin with atorvastatin for achieving lipid goals in clinical practice in Asian patients at high risk of cardiovascular disease(DISCOVERY-Asia study)［J］.Curr Med Res Opin，2007，23(12):3055-3068.

［7］ Francisco AHF，Alvaro R.The DISCOVERY PENTA study:a direct statin compari-son of LDL-C value-an evaluation ofrosuvastatin therapy compared with atorvastatin［J］.Current Med Res Opinion，2005，21(8):1307-1315.

［8］ Saku K，Zhang B，Noda K，et al.Randomized headto-head comparison of pitavastatin，atorvastatin，and rosuvastatin for safetyand efficacy(quantityand quality of LDL):the PATROL trial［J］.Circ J，2011，75(6):1493-1505.