孟慶進(jìn) 柴曉斌 胡國華 (吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130041)

帕金森病(PD)是一種發(fā)生于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理改變?yōu)橹心X黑質(zhì)致密部多巴胺(DA)神經(jīng)元變性、死亡和胞質(zhì)中Lewy小體形成。其主要臨床表現(xiàn)包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常等，還可出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、情緒障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。通常人們只關(guān)注PD的運(yùn)動(dòng)癥狀及體征，但是對(duì)其非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括抑郁和癡呆研究較少〔1〕。有研究表明，在PD患者中抑郁的發(fā)病率約為30% ～40%〔2〕，而實(shí)際上，PD后抑郁的患者中僅有20%能夠得到治療〔3〕。如果PD患者伴發(fā)抑郁而得不到及時(shí)有效治療，PD患者將會(huì)面臨自身殘疾和生活質(zhì)量降低的雙重風(fēng)險(xiǎn)〔4〕。因此，及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)和治療對(duì)PD后抑郁的患者來說極為重要。

1 發(fā)病機(jī)制

PD后抑郁的病因?qū)W復(fù)雜，可能是由腦中5-羥色胺(5-HT)水平的降低而引起，而這與PD運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)的中樞DA能神經(jīng)遞質(zhì)不足不同〔5〕。這個(gè)前提是基于PD后抑郁的患者相對(duì)于未伴發(fā)抑郁的PD患者來說在中縫背核(DRN，5-HT分泌的神經(jīng)元)有更多的神經(jīng)元丟失的觀察〔6〕。而且，腦脊液(CSF)中5-羥吲哚乙酸(5-HIAA，5-HT的代謝物)的水平在PD后抑郁的患者中也是降低的〔3，5〕。然而也有人報(bào)導(dǎo)在未伴發(fā)抑郁的PD患者的CSF中也有5-HT代謝物的減少〔7，8〕，這可能意味著吲哚胺并不是與PD后抑郁相關(guān)的唯一因素。并且單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/正電子斷層顯像(PET/SPECT)研究也沒有發(fā)現(xiàn)PD患者的抑郁癥狀和5-HT功能紊亂有關(guān)〔9〕，證明5-HT并非與PD患者的抑郁癥狀直接相關(guān)〔10〕。然而5-HT假說也倍受爭議，神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)藥理學(xué)主張兒茶酚胺〔去甲腎上腺素(NE)和/或DA〕功能紊亂可能與PD后抑郁有關(guān)。例如，能夠阻斷NE再攝取的三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs，如丙咪嗪等)可以確切地減少PD患者的抑郁癥狀〔11〕。而且，最近有報(bào)導(dǎo)證實(shí)DA受體激動(dòng)劑(普拉克索和培高利特)用來治療PD后抑郁非常有效〔12〕。一份早期的尸檢研究曾經(jīng)提到PD后抑郁往往伴隨著藍(lán)斑神經(jīng)元的大量丟失。最近的PET研究證明，與未伴發(fā)抑郁的PD患者的對(duì)照組相比，PD后抑郁患者的NE和DA從腦干到大腦邊緣系統(tǒng)的流出量均減少〔13〕。由此看來，雖然5-HT水平在PD后抑郁中有其重要性，但是NE和DA的缺乏確實(shí)也會(huì)引起PD后抑郁。與未伴發(fā)抑郁的PD患者相比，PD后抑郁的患者在藍(lán)斑區(qū)的細(xì)胞丟失和神經(jīng)膠質(zhì)過多的現(xiàn)象更加普遍，強(qiáng)調(diào)NE(DA在較小程度上)可能在引起PD患者的情感紊亂方面比5-HT扮演了更加重要的角色。然而，無論是伴發(fā)還是未伴發(fā)抑郁的PD患者，對(duì)DRN(5-HT激活中心)的病理學(xué)研究非常缺乏，所以有關(guān)這方面的研究有待進(jìn)一步探索。

有學(xué)者在PD患者中發(fā)現(xiàn)了典型的突觸核蛋白功能障礙，這就把兒茶酚胺缺乏和PD后抑郁聯(lián)系起來。突觸核蛋白的超表達(dá)會(huì)減少兒茶酚胺從突觸前神經(jīng)末梢的釋放已經(jīng)在動(dòng)物試驗(yàn)中得到證實(shí)〔14〕。而且，人類在對(duì)家族性的早發(fā)型PD的研究中，把突變的突觸核蛋白的形式和DA儲(chǔ)存的減少與家族性PD可能的運(yùn)動(dòng)癥狀聯(lián)系起來。然而，PD患者也可能表現(xiàn)為行為(抑郁)和認(rèn)知(癡呆)方面的紊亂，這種紊亂可能與兒茶酚胺的缺乏有關(guān)。神經(jīng)病理學(xué)研究也支持兒茶酚胺缺乏和PD后抑郁之間的聯(lián)系。在伴發(fā)和未伴發(fā)抑郁的PD患者中，未來的研究應(yīng)該致力于在富含兒茶酚胺的區(qū)域和可能與抑郁有關(guān)的區(qū)域研究突觸核蛋白表達(dá)方式的不同。

也有一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在PD后抑郁的患者中，迷走神經(jīng)背核的膠質(zhì)發(fā)生增生比未伴發(fā)抑郁的PD患者更常見。雖然以前有人建議在迷走神經(jīng)背核(DVN)和藍(lán)斑(LC)之間建立起生理學(xué)的聯(lián)系〔15〕，但到目前為止，還沒有能夠直接把DVN的功能異常和PD后抑郁聯(lián)系起來的報(bào)道。然而，在一項(xiàng)研究中，研究者觀察到刺激DVN會(huì)在大鼠大腦中的LC區(qū)增加NE的釋放量〔15〕。因此，在PD后抑郁的患者中關(guān)于DVN功能異常的病理學(xué)方面值得做進(jìn)一步的研究。

當(dāng)今的研究沒有在PD后抑郁或非抑郁的患者中觀察杏仁核或皮質(zhì)的病理學(xué)異常，當(dāng)然這項(xiàng)研究與先前在PD患者中觀察杏仁核病理而不考慮情感狀態(tài)的研究是有差異的〔16〕。這可能是研究者所取的PD患者的樣本尚處于早期的Braak神經(jīng)病理學(xué)階段，而皮質(zhì)邊緣病理發(fā)生在更晚期的PD的神經(jīng)病理階段〔17〕。當(dāng)前的研究設(shè)計(jì)和有限的樣本量阻止了與Braak神經(jīng)病理階段相關(guān)的結(jié)果分析，因此，將來的臨床病理研究應(yīng)該繼續(xù)在伴發(fā)和未伴發(fā)抑郁的受試人群中觀察杏仁核或皮層病理。

2 臨床表現(xiàn)

PD的抑郁表現(xiàn)例如激惹、焦慮、快感缺乏、淡漠、精神錯(cuò)亂，可能會(huì)單獨(dú)或協(xié)同的作為與抑郁相似的表現(xiàn)形式〔18〕。對(duì)PD患者實(shí)施的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PD患者伴發(fā)激惹、淡漠、焦慮很常見〔19〕。由于與美國精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ(DSM-Ⅳ)抑郁癥的臨床表現(xiàn)非常相似，這些行為改變可能被誤診為抑郁癥。淡漠涉及興趣的缺乏、正常有目的行為減少、缺乏主動(dòng)性和對(duì)情感反應(yīng)的冷漠〔20〕。淡漠已經(jīng)成為PD情感癥狀的主要臨床表現(xiàn)，并且與患有骨關(guān)節(jié)炎的患者相比，在人格特征和認(rèn)知方面的缺乏更常見〔20〕。接近40%的PD患者可能經(jīng)歷過嚴(yán)重的焦慮，這個(gè)數(shù)據(jù)要比與年齡相仿的對(duì)照組更高，并且這可能被歸納為恐慌癥、恐怖癥和廣泛性焦慮〔21〕。這里需要強(qiáng)調(diào)的是，廣泛性焦慮常常表現(xiàn)為坐立不安(這可能被解釋成精神運(yùn)動(dòng)性激惹)、反復(fù)思考一些瑣屑小事和尋找安慰而變得與焦慮性抑郁癥很相似，并且驚恐發(fā)作也是這樣。PD的一個(gè)主要的神經(jīng)精神癥狀是興趣缺乏，因此，興趣缺乏在PD患者中可能代表核心的神經(jīng)精神紊亂的一部分，并且可能會(huì)被誤診為抑郁癥〔22〕。另外，在PD患者中精神病癥狀可能也會(huì)頻繁發(fā)生，而這與精神病性抑郁也非常相似。

PD患者的軀體和行為表現(xiàn)可能類似抑郁癥，并且是這種疾病的神經(jīng)生物學(xué)表現(xiàn)，這一觀點(diǎn)并不新穎〔23〕。事實(shí)上，Berrios就曾經(jīng)推測(cè)焦慮和抑郁在PD患者中所占的比例是由自主神經(jīng)功能紊亂引起的相似的表現(xiàn)形式。然而，這一表述已經(jīng)被延伸到與抑郁癥相似的PD的認(rèn)知、情感和軀體癥狀上面去了。

許多PD患者的情緒低落或有明顯抑郁特征的癥狀已經(jīng)被報(bào)道，這與原發(fā)性抑郁是有區(qū)別的。對(duì)于PD的抑郁癥狀來說，由于對(duì)抑郁癥的傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)先應(yīng)用，要闡明這一區(qū)別是非常困難的。有些學(xué)者已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為PD后抑郁的患者與原發(fā)性抑郁癥患者相比，對(duì)抑郁的自知力更加缺乏。其他學(xué)者已經(jīng)證明了這兩者在軀體癥狀(睡眠障礙、食欲缺乏、性欲缺乏)、焦慮、自殺意念以及悲傷方面有著質(zhì)的不同。由于缺乏情感協(xié)調(diào)的精神疾病以及高自殺意念而低自殺率，大多數(shù)人認(rèn)為焦慮是首要的癥狀〔24〕。盡管如此，也有人仍然堅(jiān)信PD后抑郁和老年人的自發(fā)性抑郁沒有特征性的不同。

3 治療措施

3.1 TCAs TCAs已經(jīng)有效地治療了PD后抑郁，Strang在PD患者中對(duì)丙咪嗪進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)60%的患者的抑郁癥狀能夠得到改善。并且，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療對(duì)患者的震顫、強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)徐緩也能產(chǎn)生有利的影響。對(duì)抗抑郁藥物在PD患者中的作用所進(jìn)行的雙盲研究證明，PD患者的運(yùn)動(dòng)和抑郁癥狀都有改善，在抗抑郁藥物耐受性良好的PD后抑郁的患者中，強(qiáng)直和震顫的減輕非常明顯〔25〕。這些結(jié)果表明TCAs在治療PD患者的抑郁和運(yùn)動(dòng)癥狀方面是有效的。因?yàn)镹E與PD樣癥狀和基底神經(jīng)節(jié)的DA水平都有聯(lián)系，并且PD患者LC中產(chǎn)生NE的神經(jīng)元不斷丟失〔26〕，PD的動(dòng)物模型表明能增加LC中NE濃度的藥物也能改善PD樣癥狀，并且也能提高DA在大鼠的基底神經(jīng)節(jié)中的水平〔27〕。就抑郁癥狀而言，TCAs也能阻斷5-HT在中縫核和外皮層的再攝取〔28〕。因此，TCAs能通過兩個(gè)不同途徑(DA能和5-HT能系統(tǒng))阻斷NE的再攝取，從而改善PD的運(yùn)動(dòng)和情感癥狀。

顯然，TCAs可能在治療PD的抑郁和運(yùn)動(dòng)癥狀方面都是有效的〔29〕。雖然低劑量的藥物所產(chǎn)生的一些副作用可能對(duì)治療PD患者的流涎和睡眠顛倒癥狀有效，但是許多患者仍不能耐受它的副作用。TCAs的副作用包括心率失常、體位性低血壓、易疲勞和記憶受損。大劑量應(yīng)用藥物時(shí)，可能會(huì)在有抑郁癥狀的PD患者中產(chǎn)生精神錯(cuò)亂、癲癇樣發(fā)作、躁狂。但低劑量的5-HT再攝取抑制劑在PD后抑郁的患者中比TCAS應(yīng)用更多。然而，PD后抑郁的患者應(yīng)用5-HT再攝取抑制劑的安全性和有效性有待進(jìn)一步確認(rèn)。

3.2 5-HT再攝取抑制劑 Hauser等曾經(jīng)在15個(gè)患有抑郁的PD患者中實(shí)施了一項(xiàng)開放性試驗(yàn)來檢驗(yàn)應(yīng)用舍曲林的效果?？偟膩碚f，受試患者的抑郁水平都有了顯著地降低。不過和TCAs不同的是，舍曲林不會(huì)提高PD運(yùn)動(dòng)癥狀的統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)評(píng)分。另外還有兩個(gè)驗(yàn)證帕羅西汀治療PD后抑郁的作用的開放性臨床試驗(yàn)，這些研究再一次證明了5-HT再攝取抑制劑能降低患者的抑郁水平，但也會(huì)使PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀加重〔30〕。這樣，5-HT再攝取抑制劑在治療PD后抑郁方面可能是有利的，但在改善運(yùn)動(dòng)功能甚至運(yùn)動(dòng)癥狀方面卻不像 TCAs那樣有效〔31〕。

3.3 單胺氧化酶(MAO)抑制劑 生物醫(yī)學(xué)把PD相關(guān)抑郁歸因于DA能、NE能、5-HT能的腦干上行激活系統(tǒng)的不足。因此，抑制MAO對(duì)PD后抑郁的治療是合理的。MAO抑制劑的兩種作用形式是相關(guān)的，即MAO-A(選擇性的作用于NE和5-HT，用來治療抑郁)、MAO-B(選擇性作用于 DA，用來治療PD)，它們主要應(yīng)用于疾病早期。在大劑量應(yīng)用時(shí)，MAO-B抑制劑在A和B途徑中都很活躍。當(dāng)在PD患者中按每日10 mg或更少的劑量應(yīng)用司來吉蘭時(shí)，它在腦中對(duì)MAO-B酶的抑制是不可逆的。相應(yīng)的，按每日10 mg的劑量應(yīng)用司來吉蘭可能會(huì)增加腦內(nèi)DA水平〔32〕。這樣，按常規(guī)臨床劑量應(yīng)用司來吉蘭時(shí)，因?yàn)樗诔扇舜竽X中可選擇性的抑制MAO-B而不是MAOA，所以它并不會(huì)起到抗抑郁的作用。盡管如此，司來吉蘭最初是作為一種抗抑郁劑來使用的，因?yàn)樵谏愿邉┝繒r(shí)，它會(huì)成為一種 MAO-A 抑制劑〔33〕。

Quitkin等在17名抑郁癥狀不典型的非PD患者中以20 mg/d的劑量使用司來吉蘭，結(jié)果發(fā)現(xiàn)60%的患者能得到改善。另外，使用高劑量的司來吉蘭(＞30 mg)能使患者的抑郁癥狀得到顯著的緩解，而低劑量使用時(shí)并不能(＜30 mg)。因此，司來吉蘭在PD患者中高劑量使用時(shí)是一種有效的抗抑郁劑。然而，在PD患者中高劑量使用司來吉蘭的情況是很少的，并且司來吉蘭研究的焦點(diǎn)主要集中在MAO-B上。

3.4 DA替代劑 有些文獻(xiàn)報(bào)道了DA受體激動(dòng)劑在治療抑郁方面的應(yīng)用。例如，D2/D3激動(dòng)劑(普拉克索和培高利特)在非神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中能減輕抑郁癥狀并且在PD患者中能提高運(yùn)動(dòng)能力〔34〕。迄今為止，還沒有一項(xiàng)大樣本的研究來驗(yàn)證在PD患者中使用DA類抗抑郁藥物(安非他酮)的效果。因?yàn)樵赑D患者中使用受體激動(dòng)劑能夠減輕抑郁癥狀和提高運(yùn)動(dòng)功能已經(jīng)得到證實(shí)，因此需要更多的研究來驗(yàn)證司來吉蘭和DA類抗抑郁藥物能否在PD患者中起到抗抑郁和治療震顫麻痹的作用。

3.5 電休克治療(ECT)對(duì)PD后抑郁的患者來說，ECT的潛在益處已經(jīng)使它成為一種物理的治療方法。一些回顧性的研究也證明大約70%的PD患者在精神錯(cuò)亂包括抑郁方面有所改善。在一項(xiàng)對(duì)25名PD后抑郁的患者所進(jìn)行的研究中，通過ECT治療，抑郁癥狀能顯著減輕〔35〕，對(duì)于PD患者來說，ECT可能成為一種有效的治療方法，因?yàn)檫@種方法能提高大腦中NE和5-HT水平〔36〕。而NE能增加基底節(jié)區(qū)的DA含量從而減輕PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。通過ECT治療，在PD患者中情感和運(yùn)動(dòng)癥狀都可能改善。為證實(shí)這種說法，一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ECT能夠改善運(yùn)動(dòng)癥狀〔37〕和抑郁情緒〔38〕。

雖然這些積極的研究結(jié)果像是在暗示ECT可能成為抗抑郁治療的一種有效的方法〔35〕，但是在PD患者中應(yīng)用ECT治療可能會(huì)產(chǎn)生精神錯(cuò)亂等副作用〔35〕。除非PD患者對(duì)藥物治療反應(yīng)不佳或有自殺傾向時(shí)，ECT才可能成為一線治療〔39〕。由于大多數(shù)PD后抑郁的患者能夠忍受輕中度抑郁而不會(huì)自殺〔40〕，以至于安全和有效的治療仍然是藥物或行為療法，因此ECT對(duì)大多數(shù)PD患者來說并不合適。

3.6 心理療法 心理治療對(duì)PD后抑郁的患者來說是一項(xiàng)有效的治療方式，這一觀點(diǎn)已經(jīng)達(dá)成專家共識(shí)。一般來說，對(duì)輕到中度抑郁的患者來說特別適合〔41〕。Brown等〔42〕建議把心理治療計(jì)劃應(yīng)用于每一位PD患者，認(rèn)為這可防止并治療與這種疾病相關(guān)的抑郁;并且研究者們進(jìn)一步提議這項(xiàng)計(jì)劃應(yīng)該集中在研究由PD所產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)癥狀和情感障礙上，貫穿于疾病的整個(gè)過程。Ellgring等〔43〕系統(tǒng)研究了PD患者是否能對(duì)心理干預(yù)做出良好反應(yīng)，總的來說，咨詢服務(wù)的目的在于促進(jìn)認(rèn)知重建以減輕壓力，提高社會(huì)功能，更好的接受抑郁。但這種干預(yù)是否能夠改善抑郁，特別是在特定的PD患者的樣本中，并不是很清楚。

4 結(jié)論

在PD患者中抑郁癥狀的延誤治療會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降，應(yīng)該采用綜合學(xué)科(例如藥物治療，心理教育，精神療法)的治療方法。盡管如此，在PD后抑郁的患者被治療前，他們是否患有抑郁應(yīng)該被準(zhǔn)確的診斷。然而需要強(qiáng)調(diào)的是，因?yàn)镻D后抑郁的許多癥狀和原發(fā)性抑郁本身存在部分重疊，因此在這個(gè)臨床群體中診斷抑郁往往很困難。希望通過本文的介紹，更多的PD患者的情感障礙能夠得到及時(shí)的診斷和治療。

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