繆曉帆，楊兵

流行病學(xué)調(diào)查顯示，高血壓已成為導(dǎo)致過早死亡的首要原因[1]，而血壓值與心血管疾病的風(fēng)險之間有著直接的線性關(guān)系，控制不佳的高血壓可導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、卒中和慢性腎臟疾病等發(fā)生風(fēng)險增加。近年來，已有數(shù)種針對高血壓治療的創(chuàng)新醫(yī)療器械和裝置處于開發(fā)和試驗階段，為全球疾病的控制帶來了一些有益的嘗試。

1 控制呼吸療法

瑜伽、冥想以及聆聽音樂都可通過降低交感神經(jīng)活性來減小血壓的不穩(wěn)定性[2]。同樣，改變呼吸方式，如減慢呼吸、采用風(fēng)箱式呼吸控制法、將呼氣動作延長均可以增加潮氣量，刺激心肺牽張感受器，并通過中樞的反饋?zhàn)饔卯a(chǎn)生一系列降壓效應(yīng)[3]。目前，改變呼吸方式主要是通過RESPeRATE裝置實(shí)現(xiàn)的。RESPeRATE由控制盒、綁在腰間的呼吸感受器和耳機(jī)組成，它通過感知并分析患者的呼吸模式，產(chǎn)生分別對應(yīng)吸氣和呼氣的兩音調(diào)旋律；隨著用戶逐漸將呼吸調(diào)整至與旋律相符，機(jī)器逐漸延長呼氣音調(diào)，使用戶到達(dá)每分鐘小于10次的慢呼吸頻率并配合呼氣動作的延長?；颊呙恐苄枋褂肦ESPeRATE治療（3～4）次，額定治療時間45分鐘，每次15分鐘[3]。

多數(shù)研究認(rèn)為，使用RESPeRATE治療8周以后可以使血壓明顯下降。Grossman和Schein的試驗對象分別為服用藥物和未服用藥物的高血壓患者，患者被隨機(jī)分為RESPeRATE治療組和普通CD機(jī)對照組，結(jié)果表明8周后治療組及對照組血壓都有明顯下降，前者為7.5/4.0mmHg和2.9/1.5mmHg（1mmHg=0.133kPa），后者為15.2/10.0和11.3/5.6mmHg[4,5]。Meles在他的對照組未使用裝置干預(yù)治療，8周后治療組的診室血壓平均下降5.5/3.6mmHg，家庭血壓平均下降5.4/3.2mmHg，而對照組沒有明顯的變化[6]。Viskoper未使用對照組，RESPeRATE治療8周后血壓也平均下降12.9/6.9mmHg[7]。然而，Altena卻認(rèn)為，RESPeRATE對于高血壓的治療沒有幫助，患者在使用該儀器治療9周血壓下降4.6/2.6mmHg，與對照組相比，差異并不明顯[8]。

現(xiàn)在，RESPeRATE已經(jīng)由美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于降壓治療，目前還沒有關(guān)于其副反應(yīng)的報道。它可以作為高血壓常規(guī)藥物治療以及一些非藥物降壓治療的補(bǔ)充，適應(yīng)人群可能包括[9]：①高血壓前期或者輕度高血壓需小幅降壓的；②白大衣高血壓或者不穩(wěn)定型高血壓需要通過行為反饋來減小應(yīng)激反應(yīng)的；③難治性高血壓或?qū)Χ喾N藥物均不能耐受高血壓的一種嘗試性治療；④尋求將血壓調(diào)控至更理想狀態(tài)的。

2 持續(xù)性正壓通氣

近年來眾多的臨床研究及流行病學(xué)研究均認(rèn)為，阻塞性呼吸睡眠暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是高血壓發(fā)病的一個獨(dú)立危險因素，并且是引起難治性高血壓的首要原因[10,11]。有大約60%的OSA患者合并存在高血壓，而在高血壓患者中有20%同時伴OSA[12]。持續(xù)性正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是治療OSA的有效措施，CPAP設(shè)備由主機(jī)、導(dǎo)管、面罩及加濕器組成，其工作原理主要是通過主機(jī)內(nèi)的空氣壓縮泵產(chǎn)生足夠流量的氣流形成正壓，患者睡眠時經(jīng)面罩吸入的加壓氣流對氣道提供了一種外部壓力支撐，可保證氣道開放，防止通氣時氣道阻塞。

目前，已經(jīng)有相關(guān)文獻(xiàn)報道了將CPAP用于OSA相關(guān)高血壓治療效果。據(jù)Logan報道，11例難治性高血壓合并OSA的患者經(jīng)CPAP治療2個月后，24小時平均收縮壓下降了（11.0±4.4）mmHg[13]。Pepperell報道的降壓幅度則較小，CPAP治療組患者1個月后24h平均動脈壓下降2.5mmHg，顯著高于對照組（0.8mmHg）[14]，CPAP的降壓效果在嚴(yán)重OSA患者好于輕中度OSA患者，在有嚴(yán)重窒息癥狀的患者好于窒息癥狀不明顯的患者[13,14]。

在最近的一項前瞻性隊列研究中，調(diào)查者對近1900例OSA及非OSA患者進(jìn)行了平均12.2年的隨訪，結(jié)果顯示，OSA患者的新發(fā)高血壓概率顯著高于非OSA患者，而長期進(jìn)行CPAP治療則能夠降低此概率，這提示OSA對于高血壓的發(fā)生和發(fā)展是一個可控制的危險因子，對中重度OSA患者長期進(jìn)行CPAP治療能夠降低高血壓發(fā)病率，且能夠減慢處于高血壓前期或隱匿性高血壓階段OSA患者的疾病進(jìn)展，并且提高血壓控制率[15]。

目前來看，在OSA相關(guān)高血壓的患者進(jìn)行CPAP治療是安全且有效的，但還需更多的隨訪數(shù)據(jù)來證實(shí)其降壓效果的持久性；同時也需要改善其佩戴的舒適程度來提高患者依從性。最近有人嘗試用口腔矯正器（oral appliance，OA）治療OSA相關(guān)高血壓，也取得了一定的降壓效果，可作為高血壓合并輕中度OSA治療的一種選擇[16]。

3 壓力反射激活治療

臨床上普遍認(rèn)為，高血壓患者往往伴有動脈壁壓力感受器的功能受損，導(dǎo)致其生理反射的敏感性降低，進(jìn)而引起調(diào)定血壓的閾值上升[17]。壓力反射激活治療（BAT）是通過刺激頸動脈竇實(shí)現(xiàn)的，現(xiàn)在進(jìn)入臨床使用的刺激裝置包括第一代Rhoes裝置和第二代Barostim neo裝置。Rhoes由一個皮下的脈沖發(fā)生器，導(dǎo)線以及位于兩側(cè)頸動脈竇的電極組成；而Barostim neo則在其基礎(chǔ)上優(yōu)化了設(shè)計，它僅在一側(cè)頸動脈竇放置電極，脈沖發(fā)生器也更加小巧[18]。

BAT對于難治性高血壓治療的有效性和安全性已在大規(guī)模的對照試驗中得到證實(shí)。BRASS研究納入11例頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后血壓正常的患者，接受Rhoes短暫刺激治療時，患者血壓平均下降18/8mmHg，首次驗證了在人體進(jìn)行Rhoes治療的可行性[19]。DEBuT-HT試驗是一個非隨機(jī)對照的二期臨床研究，其結(jié)果顯示45例難治性高血壓患者置入Rhoes治療3個月后血壓平均下降21/12mmHg，隨訪2年后血壓平均下降33/22mmHg[20]。而在Pivotal Trial研究中，265例患者在置入Rhoes后被隨機(jī)分為立即治療的A組和延遲治療的B組，分別于術(shù)后1個月及6個月開始接受Rhoes治療。6個月時，A組患者收縮壓的下降程度以及降壓達(dá)標(biāo)率明顯高于B組[21]；最近，Pivotal Trial經(jīng)過53個月的隨訪，證實(shí)有88%的患者可從BAT顯著獲益，血壓平均下降35/16mmHg[22]。一項非隨機(jī)的開放試驗驗證了第二代Barostim neo的可行性，在該實(shí)驗中共有30例患者置入該裝置，術(shù)后6個月時血壓平均下降（26.0±4.4）/（12.4±2.5）mmHg[23]。

對于BAT的安全性，DEBuT-HT及Pivotal trial研究的安全性終點(diǎn)均顯示在其長時間的隨訪過程中鮮有重大不良反應(yīng)的發(fā)生，大約僅有2%患者可能發(fā)生不良事件，包括：神經(jīng)損傷、肺水腫、手術(shù)并發(fā)癥以及傷口并發(fā)癥[20,21]，而Barostim neo置入術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥較Rhoes更少[23]。

4 腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)

在高血壓動物模型的實(shí)驗中，通過化學(xué)方法或外科手術(shù)阻斷腎交感神經(jīng)，能夠阻止高血壓的進(jìn)展或減輕高血壓的程度[24]；而對于高血壓患者，腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)（renal sympathetic denervation，RDN）就是為將這一病理生理知識轉(zhuǎn)化為特異性治療方法邁出的重要步驟。RDN的對象主要為難治性高血壓患者，術(shù)者將消融導(dǎo)管送至左、右側(cè)腎動脈遠(yuǎn)端，由遠(yuǎn)及近分別選擇4～6個螺旋式靶點(diǎn)進(jìn)行消融，從而達(dá)到阻斷腎臟交感傳入纖維和傳出纖維的目的[25]。

在過去的幾年內(nèi)，RDN已經(jīng)在多個國家進(jìn)入了臨床實(shí)踐階段，使一些難治性高血壓患者從中獲益。HTN系列研究是對RDN療效進(jìn)行評價的主要證據(jù)來源。HTN-1研究中共納入45例難治性高血壓，這些患者首次接受RDN治療便產(chǎn)生了持續(xù)的降壓效應(yīng)，與基線血壓值相比，術(shù)后1年的診室血壓平均下降了27/17mmHg，兩年后血壓則平均下降了32/14mmHg[26]；而HTN-2研究在此基礎(chǔ)上將其擴(kuò)展為一個隨機(jī)對照研究，術(shù)后6個月時RDN手術(shù)組患者與對照組之間的診室血壓差值為33/11mmHg，但24小時動態(tài)血壓及家庭自測血壓的差值均小于診室血壓，分別是11/7mmHg和22/12mmHg[27]。腎臟的交感神經(jīng)主要分布于血管膜外，手術(shù)成功的關(guān)鍵在于通過射頻能量使神經(jīng)損傷且不引起相關(guān)并發(fā)癥，如腎動脈狹窄、腎動脈夾層等[25]；動物實(shí)驗則報道消融術(shù)后6個月腎動脈未見明顯組織學(xué)和解剖學(xué)的改變，也證實(shí)了RDN的安全性[28]。從目前的研究來看，RDN對難治性高血壓具有較好的應(yīng)用前景，并有可能其擴(kuò)展到其他與交感神經(jīng)激活相關(guān)疾病的治療。

5 深部腦刺激

深部腦刺激（DBS）用于治療頑固性疼痛已經(jīng)走過了近六十年的歷史，它通過在腦組織的特定區(qū)域置入電極，并連續(xù)向該區(qū)域傳送低頻刺激信號來達(dá)到治療目的，刺激部位的選擇通常與疼痛的類型有關(guān)。DBS裝置包括微電極、脈沖發(fā)生器（impulse generator，IPG）和延長線。術(shù)前通過立體定向系統(tǒng)及影像技術(shù)，可對深部核團(tuán)進(jìn)行精確定位[29]。

從2005年開始，陸續(xù)有文獻(xiàn)報道在利用DBS裝置治療嚴(yán)重面神經(jīng)痛等疾病時，選擇性刺激中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）區(qū)域，會引起顯著的血壓波動[30]。Green等對15例神經(jīng)痛患者進(jìn)行DBS治療時發(fā)現(xiàn)，將電極放置于PAG腹側(cè)可使血壓平均下降10.3/4.6mmHg，而電極放置于PAG背側(cè)可使血壓平均升高10.8/7.4mmHg[31]。Patel報道了一例患有左側(cè)軀體疼痛并伴隨難治性高血壓的男性，在置入DBS治療5年的觀察時間內(nèi)，患者血壓一直控制良好，為了證明是DBS裝置起到的降壓效果，研究人員曾嘗試將該裝置關(guān)閉，結(jié)果該患者血壓很快升高，而在重新開啟裝置后血壓又回落到正常范圍[32]。眾所周知，PAG與延髓有十分廣泛的聯(lián)系。延髓包含延髓腹外側(cè)區(qū)、孤束核、疑核及迷走神經(jīng)背側(cè)核等多個調(diào)控血壓的核團(tuán)。外周感受器將信息傳至延髓，通過各核團(tuán)的相互作用以激活迷走反射通路并抑制交感反射通路，形成降壓反射。此外，PAG與很多更高等中樞也有聯(lián)系，間接參與了心血管功能的調(diào)控[33]。因此，PAG在外周及中樞對心血管功能的調(diào)節(jié)中起著類似“整合器”的作用。

對于DBS的安全性，目前的不良反應(yīng)主要是手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥和硬件相關(guān)的副反應(yīng)，如顱內(nèi)出血、感染以及電極錯位等。未來將通過納米技術(shù)研制更小型、更精確的電極，或許能夠進(jìn)一步提高手術(shù)的安全性。Gotoh甚至預(yù)測，今后DBS裝置將可通過置留于血管的導(dǎo)線進(jìn)行血壓實(shí)時監(jiān)測并不斷調(diào)整電極刺激參數(shù)，使血壓波動于設(shè)定范圍[34]。

我們知道，神經(jīng)調(diào)節(jié)的失衡與眾多類型高血壓的產(chǎn)生和持續(xù)都有密切關(guān)系。以上介紹的治療措施均是從調(diào)整自主神經(jīng)功能入手，通過器械和裝置治療，刺激外周感受器或抑制腎臟交感神經(jīng)的傳出信號或直接作用于心血管控制中樞，從而產(chǎn)生降壓作用。對于難治性高血壓患者，也可嘗試將多種治療方法進(jìn)行結(jié)合的途徑，提高降壓達(dá)標(biāo)率。

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