張義紅 盧靈霞 馬雅琴

臨床上抗腫瘤化療藥物、抗結(jié)核藥物、抗抑郁藥物、抗甲狀腺代謝藥物、抗癲癇藥物、抗真菌藥物、部分中草藥物等可因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生損害，嚴(yán)重的急性藥物性肝損害甚至可引起暴發(fā)性肝衰竭[1]。還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、胱氨酸、甘氨酸組成的含疏基的三肽物質(zhì)，是細(xì)胞自身保護機制中的重要物質(zhì)[2]。它通過自行或經(jīng)谷胱甘肽過氧化酶催化，使過氧化物和過氧化氫還原而解毒，并與氧自由基等結(jié)合而使之清除，同時提供還原型巰基使含巰基蛋白質(zhì)和酶穩(wěn)定；通過r-谷氨酸循環(huán)向細(xì)胞轉(zhuǎn)運氨基酸，保證細(xì)胞所需營養(yǎng)，通過r-谷氨酸循環(huán)補充甘氨酸及?；悄懰幔鸬酱龠M膽酸作用；參與轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)丙氨基反應(yīng)，參與肝臟代謝、解毒、抗損傷等多種生化代謝反應(yīng)，能與多種化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物結(jié)合而起解毒作用[3]。我們應(yīng)用還原型谷胱甘肽治療老年人藥物性肝損害38例，取得了較好的療效，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、一般資料 我科2005年6月～2009年11月住院的藥物性肝損害患者72例，男45例，女27例，年齡62～74歲，平均年齡68±6.0歲。患者近3月內(nèi)均有明確的使用對肝臟有損害的藥物史，其中抗腫瘤化療藥物32例，抗癆藥物8例（異煙肼、利福平），抗真菌藥物（酮康唑）5例，抗抑郁癥藥物（阿米替林）9例，抗甲狀腺代謝藥物（丙基硫氧嘧啶）8例，抗癲癇藥物（丙戊酸鈉）6例，服用雷公藤4例。均已排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝和肝膽外科疾患。隨機將患者分為治療組38例和對照組34例，兩組患者在年齡、性別、癥狀及實驗室檢查方面差異無顯著性（P＞0.05）。

二、治療方案 對照組給予門冬氨酸鉀鎂注射劑30ml、肌苷注射劑0.4g加入5%葡萄糖250ml中靜脈滴注，每日1次。甘草酸二胺注射液150mg加入5%葡萄糖250ml中靜脈滴注，每日1次，茴三硫膠囊25mg口服 每日3次；治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上用還原型谷胱甘肽注射液（阿拓莫蘭，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司）1.8g加入5%葡萄糖250ml中靜脈滴注，每日1次。兩組均治療4周。

三、檢測與檢查 肝功能采用日本東芝TBA-40FR全自動生化儀檢測；抗甲、丙、戊型肝炎病毒血清抗體、乙型肝炎病毒標(biāo)志物采用ELISA法檢測（試劑購自上海科華生物工程股份有限公司）；抗柯薩奇病毒抗體、抗人巨細(xì)胞病毒抗體、抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗肝細(xì)胞膜抗體采用間接免疫熒光法檢測（試劑購自歐蒙（杭州）醫(yī)學(xué)實驗診斷有限公司）；肝、膽、脾超聲檢查采用日本東芝-6000彩色多普勒超聲診斷儀。

四、統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SAS軟件進行t檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組患者治療前后肝功能比較 治療組治療后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（AKP）下降明顯，與對照組治療后比，差異有顯著性意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后肝功能變化（）的比較

表1 兩組治療前后肝功能變化（）的比較

與對照組治療后比，①P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L）AKT（U/L）治療組治療前 38 273.1±129.8 223.9±147.2 TBIL（μmol/L）73.0±56.6173.1±83.2治療后 38 130.4±84.1① 75.1±34.4①33.3±17.9①123.5±69.9對照組治療前 34 270.0±130.6 221.1±136.1治療后 34 196.5±61.3 115.2±67.7 72.7±42.3 56.9±14.1 175.3±80.1 135.9±60.8

討論

肝臟在對多種藥物毒性及有害物質(zhì)毒性的解毒過程中，其主要機制是與谷胱甘肽相結(jié)合，此過程無需消耗能量而使毒性物質(zhì)滅活，增加其水溶性而有利于排除。有毒物質(zhì)和谷胱甘肽結(jié)合后，其小分子毒物直接經(jīng)膽汁排出，某些大分子毒物可變?yōu)榻到猱a(chǎn)物經(jīng)腎臟排出體外[4]。還原型谷胱甘肽在肝細(xì)胞內(nèi)含量最為豐富，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，是含有活性巰基的三肽類化合物，其結(jié)構(gòu)中谷氨酰鍵不被一般的蛋白分解酶、氨基肽酶等所分解，從而增加還原型谷胱甘肽的化學(xué)穩(wěn)定性，在人體內(nèi)具有活化氧化還原系統(tǒng)、激活巰基酶、解毒作用等重要生理活性，參與多種外源性、內(nèi)源性有毒物質(zhì)結(jié)合生成減毒物質(zhì)，在參與肝臟代謝、解毒和抗損傷中發(fā)揮重要作用[5]。它具有很強的抗氧化和清除自由基作用，通過巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，將其轉(zhuǎn)化為容易代謝的酸性物質(zhì)，從而加速氧自由基排泄，在體內(nèi)形成一個再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng)[6]。此外，還原型谷胱甘肽的解毒作用還通過谷胱甘肽—硫—轉(zhuǎn)化酶進行，該酶可將許多有害物質(zhì)從膽汁中轉(zhuǎn)移出去，將膽紅素轉(zhuǎn)至微粒體酶，并與糖醛酸結(jié)合，將有害物質(zhì)阻斷與肝臟內(nèi)。而谷胱甘肽—硫—轉(zhuǎn)化酶中的轉(zhuǎn)化酶此時將起到谷胱甘肽起不到的作用，該酶能催化谷胱甘肽與一系列鹵化有機物、環(huán)氧化物等結(jié)合，從而解除這些化合物毒性，對機體起保護作用。還原型谷胱甘肽還有促進膽酸作用，其中的半胱氨酸和甘氨酸殘基能參與膽酸代謝。肝臟所分泌的膽汁主要功能之一是通過膽汁的分泌將體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物（如膽紅素、膽固醇等）及進入體內(nèi)并經(jīng)肝細(xì)胞進行生物轉(zhuǎn)化后的外源性化合物質(zhì)（如藥物、毒物）排至腸道。膽汁的這些作用均與其主要成分膽酸的代謝密切相關(guān)，膽酸在肝細(xì)胞內(nèi)可通過其C24的羧基與甘氨酸或牛黃膽酸的氨基結(jié)合，成為結(jié)合型膽酸。大量研究表明，幾乎所有膽酸都是以結(jié)合型形式從肝臟分泌入膽汁的[7]。

大多數(shù)藥物在肝臟內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化而排出體外，由于藥物本身或其代謝產(chǎn)物作用，也對肝臟造成損害，尤其是老年患者更易發(fā)生[8]。某些外源性藥物、毒物在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化過程中，在線粒體各種基質(zhì)氧化過程中，以及各種脂肪酸在過氧化酶體的消除過程中，均可產(chǎn)生毒性反應(yīng)，如親電子基、自由基等。它們通常與肝細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽結(jié)合成為水溶性化合物排除體外而解毒[9]。當(dāng)藥物過量或中毒，作為內(nèi)源性解毒劑的還原型谷胱甘肽被消耗時，過量的毒性代謝產(chǎn)物直接作用，或與肝細(xì)胞內(nèi)的大分子物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、核酸）共價結(jié)合，或者造成胞質(zhì)膜和細(xì)胞器的脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、壞死、肝膽內(nèi)膽汁淤積；還原型谷胱甘肽的耗竭時，可使蛋白質(zhì)合成受影響，可使未結(jié)合膽紅素及其它有害物質(zhì)向全身彌散；還原型谷胱甘肽耗竭時，可使外源性毒物和內(nèi)源性代謝產(chǎn)物對機體毒性明顯增強，此時如及時、足量補充還原型谷胱甘肽可明顯緩解中毒癥狀[10]。

老年人隨年齡增長，其肝臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能均有明顯變化及減退，表現(xiàn)在肝臟重量下降，肝細(xì)胞數(shù)量減少，肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致糖原含量減少，脂肪含量及脂褐素增加，肝細(xì)胞的脫氧核糖核酸/核糖核酸質(zhì)量改變，肝血流量減少，肝臟儲備功能減低，還原型谷胱甘肽在肝細(xì)胞內(nèi)的含量也相應(yīng)減少，極易導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生[11]。當(dāng)老年人應(yīng)用抗腫瘤、抗結(jié)核、抗抑郁、抗甲狀腺代謝、抗癲癇、抗真菌等藥物及部分中草藥物時，由于藥物轉(zhuǎn)化酶減少，清除率降低，藥物作用時間延長，且藥物與蛋白結(jié)合率下降而游離濃度增高，加之老年人肝、腎功能減退等，均可經(jīng)過肝細(xì)胞P450酶系作用產(chǎn)生自由基、氨基、親電子基等有毒代謝產(chǎn)物，引起體內(nèi)細(xì)胞超氧化物歧化酶活性降低，導(dǎo)致氧自由基增多，造成肝細(xì)胞損害；再則老年人并存疾病多，病情重，肝功能損害明顯，極易發(fā)展為重型肝炎或發(fā)生肝性腦病等[12]。因此，補充外源性谷胱甘肽能使藥物所致老年人受損的肝細(xì)胞得以修復(fù)，能明顯改善肝功能和降低黃疸，對老年人藥物性肝損害有明顯的治療作用[13]。

本組研究結(jié)果顯示，治療組治療后血清ALT、AST、TBIL、AKP下降明顯，與對照組治療后比較差異有顯著性意義。因此，我們認(rèn)為藥物性肝損害時，補充適量的還原型谷胱甘肽，對于老年人慢性肝炎，肝硬化，尤其是藥物性肝損害療效肯定，且副作用少，是目前治療老年人藥物性肝損害有效的藥物。

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