祝淑貞 盧達(dá)國(guó) 田時(shí)雨

肥大性下橄欖核變性癥 （hypertrophic olivary degeneration，HOD）是臨床少見的一種特殊的跨神經(jīng)突觸變性，既往該病只有在尸解中方能被發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)，由于磁共振技術(shù)的普及，逐步有臨床報(bào)道，但由于病例數(shù)少，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足，臨床上誤診及漏診率高。結(jié)合我院近2年發(fā)現(xiàn)的9例腦橋出血后的HOD患者，探討HOD的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)，促進(jìn)對(duì)HOD的早期識(shí)別，并進(jìn)一步提高該病的治療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 總結(jié)腦橋出血后繼發(fā)性下橄欖核肥大癥的9例患者的臨床、影像學(xué)特點(diǎn)。

1.2 方法 患者來(lái)源：對(duì)2009年1月至2011年6月在我院確診的腦橋出血后繼發(fā)性下橄欖核變性癥的患者。入組條件：①年齡在18～80歲之間。②頭顱CT證實(shí)是腦橋出血急性期。③符合肥大性下橄欖核變性診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：a：格莫三角區(qū)（下橄欖核除外）病變，繼發(fā)出現(xiàn)下橄欖核肥大變性，下橄欖核變性的MRI信號(hào)改變?yōu)門2WI高信號(hào)，T1WI多數(shù)為低信號(hào)，少數(shù)為等信號(hào)；b：如果缺乏前后對(duì)比，或者病變并非僅限于下橄欖核區(qū)，軟腭陣攣對(duì)診斷也有幫助。④可接受電話隨訪，或定期隨訪，1月及半年左右復(fù)查頭顱MRI，或在有不適癥狀（可能的HOD癥狀，如震顫等）時(shí)隨時(shí)行頭顱MRI檢查。并在隨訪中發(fā)現(xiàn)MRI檢查存在HOD的患者。如未發(fā)現(xiàn)HOD的患者，最后一次MRI復(fù)查時(shí)間在發(fā)病后12個(gè)月左右。

排除條件：①意識(shí)不清，或病情過重，無(wú)法完成上述檢查者；②伴有其他部位出血或梗死；③不愿意或無(wú)法做到定期隨訪或檢查者。

MRI掃描方法：符合標(biāo)準(zhǔn)的9例患者均行頭顱CT及MRI掃描，其中1例行頭顱MRI增強(qiáng)掃描，1例行DTI成像。MRI掃描方法采用美國(guó)GE SIGNA 1.5T MRI超導(dǎo)磁共振成像系統(tǒng)，使用頭線圈。每例均進(jìn)行常規(guī)軸位T1WI，T2WI加權(quán)像掃描?？焖僮孕夭ǎ═SE）T2WI加權(quán)像，TR3300 ms，TE80 ms。FLAIR序列參數(shù)為：TR9002 ms，TE137 ms，層厚 8 mm，層數(shù)13，激勵(lì)1次，矩陣256×256，視野30mm。成像4min 12 s。定位均以枕骨大孔平面向上掃描至顱頂。

表1 9例腦橋出血后繼發(fā)肥大性橄欖核變性患者的臨床特征、治療和預(yù)后

2 結(jié)果

2.1 一般情況 男女比為8∶1。其中多數(shù)在40～50歲發(fā)病（見表1）。

2.2 臨床表現(xiàn) 均為亞急性或隱匿起病。9例患者中僅有3例患者出現(xiàn)臨床癥狀，例4為向右側(cè)視時(shí)出現(xiàn)水平眼震。例6出現(xiàn)右側(cè)軟腭陣攣，下頜及軀干部震顫。例9患者癥狀重，垂直及水平眼震，頭部及軀干部震顫，起身時(shí)明顯，軀干劇烈前后搖晃，無(wú)法保持坐位，無(wú)法站立及行走。平臥時(shí)癥狀可減輕。因口輪匝肌肌肉不自主運(yùn)動(dòng)，出現(xiàn)撅嘴、縮唇等動(dòng)作。軟腭陣攣相對(duì)輕，但仍影響發(fā)音。

2.3 影像學(xué)特點(diǎn) 影像改變距離出血時(shí)間（個(gè)月）：頭顱MRI下橄欖核信號(hào)改變距離出血時(shí)間最短為35 d，最長(zhǎng)為 10 個(gè)月，平均為（4.05±3.19）個(gè)月。出血影像學(xué)特征：腦橋出血均發(fā)生在被蓋區(qū)。出血病灶的MRI信號(hào)不一，但出血病灶9例中有8例存在含鐵血紅素沉著，其MRI的信號(hào)特征為：T2WI低信號(hào)、T1WI等信號(hào)。下橄欖核影像學(xué)特點(diǎn)：肥大的橄欖核橫切面大小在 0.4 × 0.4 cm 至 1.0 × 1.0 cm 不等，肥大的橄欖核直徑多數(shù)在0.7～0.8 cm左右，橫切面平均面積為0.513 cm2。下橄欖核信號(hào)改變6例為等T1WI長(zhǎng)T2WI改變，3例為長(zhǎng)T1WI長(zhǎng)T2WI改變，其中2例長(zhǎng)T1WI患者出現(xiàn)典型臨床癥狀。7例FLAIR顯像為高信號(hào)，1例低信號(hào)，1例為等信號(hào)。1例MRI矢狀面FLAIR成像可清晰顯示下橄欖核的長(zhǎng)度，增強(qiáng)掃描無(wú)強(qiáng)化，DTI成像可發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束完整無(wú)損。4例患者在發(fā)現(xiàn)下橄欖核肥大變性后，復(fù)查頭顱CT，均未發(fā)現(xiàn)下橄欖核區(qū)異常信號(hào)（見圖2～4）。下圖1－3顯示患者橄欖核肥大的病程經(jīng)過。

2.4 治療及預(yù)后例9患者先后予森福羅、氯硝西泮、心得安、氟哌啶醇、美多巴等治療，其中氯硝西泮及心得安有效。服用氟哌啶醇半片，每日2次后震顫加重。

圖1 頭顱CT例9患者于2011年1月1日發(fā)病當(dāng)天外院頭顱CT提示腦橋被蓋部出血（A）。2011年1月23日復(fù)查頭顱MRI提示腦橋被蓋部出血較前吸收（B），延髓未發(fā)現(xiàn)病灶（C）

圖2 頭顱MRI 011年2月12日患者眼震、共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)明顯加重，查頭顱MRI：軸位成像延髓腹側(cè)可見兩個(gè)圓形的飽滿的病灶，T1WI為低信號(hào)灶（A），T2WI為高信號(hào)（B），F(xiàn)LAIR 成像可見高信號(hào)改變更明顯（C），為肥大的下橄欖核。矢狀位FLAIR成像可清晰顯示延髓腹側(cè)肥大的下橄欖核（D）。腦橋被蓋部陳舊性出血灶，內(nèi)見含鐵血黃素沉著（E）。2011年3月12日復(fù)查頭顱CT提示延髓仍未發(fā)現(xiàn)病灶（F）

圖3 頭顱MRI 2011年4月23日患者雙下肢共濟(jì)改善，但軀干部粗大震顫明顯加重，無(wú)法保持坐位。復(fù)查頭顱MRI：延髓腹側(cè)下橄欖核體積變大（A～C）

圖4 格—莫（Guillain-Mollaret）三角區(qū)纖維走行模式圖

3 討論

3.1 HOD的臨床癥狀產(chǎn)生的解剖學(xué)基礎(chǔ) HOD是同側(cè)的中腦紅核、中央被蓋束及對(duì)側(cè)的小腦齒狀核、小腦上腳病變，即 Guillain-Mollaret三角［1，5］區(qū)病變，導(dǎo)致軸突斷裂，影響它的突觸伙伴和周圍細(xì)胞導(dǎo)致跨神經(jīng)元的變性與萎縮即跨突觸變性，臨床上表現(xiàn)為下橄欖核肥大的一種病變。本文中9例患者均為該三角區(qū)病變所致。但隨訪的65例該區(qū)病變的患者中僅有9例發(fā)生HOD，可能與投射神經(jīng)纖維喪失情況有關(guān)。既往研究認(rèn)為，喪失越多，發(fā)生跨神經(jīng)元變性的可能性越大。HOD與既往我們所致的華勒變性［2－3］（Wallerian degeneration），即軸突斷裂后受損軸突的遠(yuǎn)側(cè)段的神經(jīng)纖維及近側(cè)段數(shù)個(gè)Ranvier節(jié)的神經(jīng)纖維發(fā)生崩解吸收不同，其肥大的下橄欖核在1971年Horoupian DS［4］即提出為神經(jīng)纖維增生，隨后的研究進(jìn)一步證實(shí)為神經(jīng)元胞漿內(nèi)空泡樣變性、星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大、繼發(fā)性膠質(zhì)增生。

3.2 HOD的影像學(xué)改變特征及與臨床表現(xiàn)的關(guān)系

3.2.1 橄欖核信號(hào)改變特征 既往國(guó)內(nèi)先后有15例HOD的報(bào)告，認(rèn)為HOD患者的下橄欖核MRI影像學(xué)表現(xiàn)為稍高、等或低 T1WI，高 T2WI信號(hào)［6－8］。在本研究中，下橄欖核MRI影像學(xué)改變均為低或等T1WI，高T2WI信號(hào)改變。下橄欖核的低或等T1WI，高T2WI信號(hào)改變與細(xì)胞空泡變性（胞漿腫脹，發(fā)生水變性）、膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)增生有關(guān)。但既往文獻(xiàn)中發(fā)生的高T1WI信號(hào)改變，目前機(jī)制尚不明確，不排除某些順磁性物質(zhì)的干擾。同時(shí)，我們對(duì)所有患者均進(jìn)行FLAIR成像，結(jié)果7例FLAIR顯像為高信號(hào)，1例低信號(hào)，1例為等信號(hào)。該組患者中，有2例患者T2WI表現(xiàn)為高信號(hào)，F(xiàn)LAIR成像卻表現(xiàn)為低、等信號(hào)。這種現(xiàn)象相對(duì)少見。我們知道，高信號(hào)的純水（腦脊液）和結(jié)合水（病變導(dǎo)致的水腫、膠質(zhì)增生）在T2WI成像上均為高信號(hào)，而FLAIR成像上僅為結(jié)合水表現(xiàn)為高信號(hào)，為此，我們推測(cè)，F(xiàn)LAIR低信號(hào)改變可能與變性的下橄欖核存在不同程度的液化或壞死有關(guān)。然而，對(duì)于另外兩例T1WI已經(jīng)出現(xiàn)長(zhǎng)信號(hào)（即表明已存在液化壞死的）患者，但其FLAIR卻仍顯示為高信號(hào)，可能為盡管有病灶的部分壞死，但同時(shí)由于膠質(zhì)增生明顯，故仍為高信號(hào)改變。

3.2.2 橄欖核信號(hào)改變與原發(fā)病灶的部位及輕重的關(guān)系 本研究發(fā)現(xiàn)，所有患者均在中央被蓋束受累的同側(cè)橄欖核發(fā)生肥大變性，若雙側(cè)同時(shí)受累則受累重的一側(cè)橄欖核肥大明顯，T2信號(hào)更高。

3.2.3 與臨床表現(xiàn)發(fā)生的關(guān)系 出血可能為發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素：我院近2年的腦干、小腦病變，且有頭顱MRI跟蹤檢查的904例病例，其中有65例為腦橋出血的患者，9例存在繼發(fā)性HOD。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腦干及小腦的各種病變，如炎癥、出血、梗死等，均可導(dǎo)致HOD的發(fā)生，但此次研究發(fā)現(xiàn)，確診的9例患者，均為腦橋被蓋部出血。提示出血可能為繼發(fā)性HOD的最常見原因。T1WI信號(hào)的高低與臨床癥狀的發(fā)生可能有一定關(guān)系。9例中有6例為等T1，3例為長(zhǎng)T1WI改變，其中2例長(zhǎng)T1WI患者出現(xiàn)典型臨床癥狀。提示T1出現(xiàn)低信號(hào)，表明是腦組織出現(xiàn)明確的液化改變，故臨床癥狀相對(duì)比較嚴(yán)重。

3.3 影像學(xué)上如何區(qū)分HOD與延髓內(nèi)側(cè)梗死HOD最常被誤診為延髓內(nèi)側(cè)梗死。其原因?yàn)榻馄什课慌R近，MRI信號(hào)特征相近。然而，延髓內(nèi)側(cè)綜合征部位在延髓腹內(nèi)側(cè)區(qū)，并向延髓背側(cè)延伸（見圖示），而HOD在延髓腹外側(cè)區(qū)。延髓內(nèi)側(cè)綜合征少數(shù)也可有下橄欖核病變的臨床表現(xiàn)，但往往伴隨有舌下神經(jīng)麻痹，內(nèi)側(cè)丘系受累、錐體束受累等改變。而HOD的病變僅限于下橄欖核。另外，梗死灶（慢性期）在磁共振T1成像上，其信號(hào)較橄欖核變性患者更低。下圖5，6可清晰顯示延髓內(nèi)側(cè)綜合征與肥大性下橄欖核變性之間的解剖關(guān)系。

圖5 顯示延髓內(nèi)側(cè)梗死的磁共振成像。為Flair成像，提示延髓內(nèi)側(cè)份梗死灶，根據(jù)血管分布，由延髓腹側(cè)向背側(cè)延伸（A）。發(fā)病2周后病灶T1WI為低信號(hào)，且信號(hào)灶較橄欖核變性的患者更低（B）。

圖6 延髓內(nèi)側(cè)綜合征（Dejerine綜合征）分布區(qū)

3.4 HOD的治療和預(yù)后 HOD的治療目前尚無(wú)特效方法。既往曾有Sheoherd等報(bào)告了1例橋腦被蓋束出血后發(fā)生HOD，于原發(fā)病變9個(gè)月后出現(xiàn)右前臂陣攣，于丘腦植入1個(gè)刺激裝置后右前臂陣攣好轉(zhuǎn)。但此后該法未得到進(jìn)一步的驗(yàn)證。文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，也有人嘗試用美多巴、激素等治療，效果均欠佳。當(dāng)時(shí)因考慮粗大震顫是否與多巴胺異常動(dòng)作增多有關(guān)，給予多巴胺拮抗劑的氟哌啶醇后癥狀反而加重，后考慮森福羅可用于治療多系統(tǒng)萎縮的散發(fā)的橄欖腦橋小腦萎縮癥 （sporadic olivopontocerebellar atrophy，SOPCA）患者粗大震顫，試用后無(wú)效。給予直接補(bǔ)充美多巴也無(wú)效。本研究最終在嘗試多種藥物后發(fā)現(xiàn)，氯硝西泮療效確切，且加大劑量后癥狀可得到更有效的控制，心得安也有效。

HOD的預(yù)后報(bào)告不多，有人認(rèn)為3～4年后部分患者癥狀可逐步緩解。本研究時(shí)間尚不長(zhǎng)，無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。但觀察到有一例患者在發(fā)現(xiàn)HOD后3個(gè)月后癥狀達(dá)到高峰，隨訪5個(gè)月后癥狀逐步緩解。因此認(rèn)為，HOD可能會(huì)自發(fā)緩解。

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