鄭東明 董曉宇 孫洪贊 徐永川 馬英 王曉明

以記憶力減退為突出表現(xiàn)的遺忘型輕度認識功能障礙 （amnestic mild cognitive impairment，aMCI）由于較易發(fā)展為阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）而被受研究者的關(guān)注。近年來一些研究開始關(guān)注aMCI階段的執(zhí)行功能變化情況，但是研究結(jié)論差異很大［1－8］。對于是否出現(xiàn)執(zhí)行功能受損、執(zhí)行功能是全面受損還是選擇性受損、哪些執(zhí)行功能成分受損均存在很大的爭議［9］。執(zhí)行功能不是單一成分的腦功能，檢測哪些執(zhí)行功能成分以及如何檢測均可直接影響研究結(jié)論。既往的研究有的是對臨床使用的執(zhí)行功能檢測項目的總結(jié)［1］，有的是針對不同的執(zhí)行功能成分進行的神經(jīng)心理學檢測［2，8］，結(jié)論不一也就不難理解。為了能夠較為系統(tǒng)的反映執(zhí)行功能在aMCI階段的變化特點，本研究將近年來在神經(jīng)心理學界影響較大的Miyake執(zhí)行功能三因素模型（反應(yīng)抑制、工作記憶和任務(wù)轉(zhuǎn)換）A應(yīng)用到aMCI患者的執(zhí)行功能研究中去。此模型自2000年提出之后，逐漸得到越來越多研究結(jié)論的支持［10］。本研究將在這一模型基礎(chǔ)之上，利用計算機編程的神經(jīng)心理學檢測任務(wù)對aMCI患者的這三種執(zhí)行功能核心成分進行定量檢測和分析，以加深對這一階段疾病的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 在2010年6月至2011年11月在中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶障礙門診招募aMCI患者。入組標準：①有記憶力減退的主訴；②臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）評分0.5分，蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分小于 26 分，聽覺詞語學習測驗的延遲回憶低于正常參考值1.5個標準差以上；③簡易精神狀況檢查量表（Mini Mental State Examination，MMSE）、日常生活能力量表（Activity of Daily Living，ADL）、焦慮抑郁自評量表評分在正常范圍；④年齡60～80歲；⑤小學以上文化程度；⑥子女和本人同意參與該項研究并簽署知情同意書。在本院體檢中心廣告招募符合研究條件的老年志愿者，入組標準：①CDR評分0分；②MMSE、ADL、焦慮抑郁自評量表、MoCA評分在正常范圍；③滿足aMCI入組標準之④～⑥項之要求。

兩組的排除標準：①有下列情況之一者：心腦血管疾病、高血壓病、糖尿病、神經(jīng)、精神類疾病病史，酗酒及藥物濫用史；②化驗發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常、維生素B12缺乏；③磁共振常規(guī)序列掃描顯示明顯的腦白質(zhì)疏松、腦梗死等影像學改變。

最終共納入研究aMCI組34例，男14例，女20例，年齡 60～77歲，平均（67.9±6.7）歲，受教育年限（9.3±2.7）年。正常老年組 31例，男 16例，女 15例，年齡 61～76歲，平均（67.1±5.0）歲，受教育年限（11.9±3.6）年。兩組間年齡、性別的差異無統(tǒng)計學意義（t＝0.353，P ﹥0.05；χ2＝0.711，P﹥0.05），受教育年限兩組間差異有統(tǒng)計學意義（t＝3.313，P﹤0.01）。本研究得到中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準。

1.2 執(zhí)行功能測試 參照國內(nèi)外文獻及筆者的前期工作［2，11，12］采用E-prime2.0 軟件編寫2-back 任務(wù)和Keep-track任務(wù)來檢測工作記憶，More-odd shifting任務(wù)檢測任務(wù)轉(zhuǎn)換，Stop-signal任務(wù)和Stroop任務(wù)檢測反應(yīng)抑制。任務(wù)顯示于電腦屏幕，受試者根據(jù)實驗任務(wù)要求，通過PST公司的帶有音頻鍵的反應(yīng)盒來做出反應(yīng)，時間記錄以毫秒（ms）為單位。每個任務(wù)正式測驗前都進行2次練習。簡要描述各任務(wù)設(shè)計如下：

1.2.1 Stop-signal任務(wù) 設(shè)計完全采用筆者的既往設(shè)計方案［11］。受試者被要求看到Go信號（圓圈）時立即按鍵，若Go信號在出現(xiàn)后很快就變化為Stop信號 （叉），則要求此時盡量停止按鍵沖動。Stop試驗占試驗總數(shù)的25%，順序隨機。計算停止信號反應(yīng)時間（stop-signal reaction time，SSRT）作為反映抑制控制能力強弱的指標［11］。在正式測試中，需要進行2組測試，每組約100個試驗任務(wù)。

1.2.2 Stroop 任務(wù) 參照 Belanger等［2］的設(shè)計方案但進行了簡化。以紅、綠、藍3個字作為色字刺激，以紅色、綠色、藍色作為印刷顏色，要求被試盡快命名色字的印刷顏色。其中沖突試驗（色字與印刷顏色不一致）占25%，順序隨機。測驗成績?yōu)闆_突試驗和一致試驗（色字與印刷顏色一致）的平均反應(yīng)時之差。正式測試中，進行2組檢測，每組100個試驗。

1.2.3 2-back任務(wù) 不斷在計算機屏幕呈現(xiàn)數(shù)字，要求受試者按先后順序記住連續(xù)呈現(xiàn)的2個數(shù)字，判斷下一個出現(xiàn)的數(shù)字與它前面倒數(shù)第2個數(shù)字是否相同，如果“是”，則按鍵。以錯誤率為觀察指標。正式測試中，進行2組檢測，每組100個試驗，其中目標刺激占25%。

1.2.4 Keep-track任務(wù) 使用頻率較高的漢語雙字實詞，分別屬于動物、植物、國名、親屬稱謂4個類別。在計算機屏幕中央逐個呈現(xiàn)一系列的詞，分別屬于這4個不同的類別，其中3個類別的名稱在測驗過程中始終呈現(xiàn)在屏幕下方，要求被試者不斷地跟蹤這3類中最近出現(xiàn)的一個詞，并在測試結(jié)束后報告?；卮鹫_一個得1分。詞的系列有8、10和12三種長度，正式測驗每系列各2次，共6次，以6次總分作為測試成績。

1.2.5 More-odd shifting任務(wù) 參考 Salthouse等人的范式設(shè)計而成［12］。被試者按要求對數(shù)字進行三種判斷：大/小判斷（以 5為界）；奇/偶判斷；大/小－奇/偶判斷轉(zhuǎn)換（呈現(xiàn)的數(shù)字如果是白色的，進行“大/小”判斷；如果是綠色的，進行“奇/偶”判斷。）。正式測驗包括大/小、奇/偶判斷各2段，每段24次試驗；大/?。?偶判斷轉(zhuǎn)換2段，每段48次試驗，包含24次轉(zhuǎn)換過程。測驗成績?yōu)檗D(zhuǎn)換條件與不轉(zhuǎn)換條件下的平均反應(yīng)時間之差。

1.3 統(tǒng)計學分析 統(tǒng)計學分析使用SPSS 11.0軟件進行，采用P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。以5種行為學數(shù)據(jù)為因變量，受教育年限為協(xié)變量，采用多元方差分析（Multivariate Analysis Of Variance，MANOVA）進行兩組間執(zhí)行功能的總體比較。以受教育年限為協(xié)變量運用協(xié)方差分析 （ANCOVA）進行每一任務(wù)數(shù)據(jù)的組間比較。

為考察aMCI組能力受損的任務(wù)中各任務(wù)成績下降的程度有無差異，首先對所有行為學數(shù)據(jù)進行z值轉(zhuǎn)換以便于不同單位數(shù)據(jù)間的比較。之后對這幾項執(zhí)行功能檢測任務(wù)的數(shù)據(jù)間可能存在的相關(guān)性進行Pearson相關(guān)分析。如果Pearson相關(guān)分析顯示不同任務(wù)的數(shù)據(jù)間不存在相關(guān)性，則直接進行不同任務(wù)的兩組間差值的比較。若不同任務(wù)數(shù)據(jù)間存在一定相關(guān)性而不是完全獨立的，則將每一個被試這幾種任務(wù)的數(shù)據(jù)進行兩兩相減，得這些任務(wù)之間數(shù)據(jù)的差值，再對這些差值進行兩組間比較（兩樣本t檢驗），通過t值和P值來比較哪些任務(wù)成績下降的程度更大。

2 結(jié)果

2.1 執(zhí)行功能的比較 MANOVA檢驗的結(jié)果顯示即便考慮教育年限對腦功能的影響兩組間的執(zhí)行功能總體上仍有顯著性差異（Wilks′λ＝0.567，P﹤0.01），而針對每一任務(wù)的協(xié)方差分析顯示除Stroop任務(wù)以外，其余四個任務(wù)aMCI患者的成績都顯著差于對照組，詳見表1。

2.2 受損任務(wù)成績下降程度的比較 經(jīng)過Z值的標準化轉(zhuǎn)換之后，5個任務(wù)數(shù)據(jù)間的相關(guān)性分析顯示許多任務(wù)數(shù)據(jù)間存在相關(guān)性而不是獨立的 （表2），不適合直接進行不同任務(wù)間數(shù)據(jù)的比較。對每一個受試者4種受損任務(wù)中兩兩任務(wù)數(shù)據(jù)的差值進行的兩組間比較均沒有顯示顯著性差異（ZKeep-track-Z2-back：t＝0.281，ZKeep-track-ZStop-signal：t＝1.015，ZKeep-track-ZMore-oddshifting：t＝－0.166，Z2-back-ZStop-signal：t＝1.117，Z2-back-ZMore-oddshifting：t＝－0.565，ZStop-signal-ZMore-oddshifting：t＝－1.772，以上 P 值均大于 0.05），可以推斷出這幾種任務(wù)的aMCI組和對照組數(shù)據(jù)的差值之間也沒有顯著性差異，即aMCI組這幾種任務(wù)成績下降程度基本相同。

表1 aMCI組和對照組5個執(zhí)行功能檢測任務(wù)成績的比較

表2 全體被試五個任務(wù)數(shù)據(jù)的Z值間相關(guān)性分析

3 討論

既往的研究已經(jīng)明確的表明AD患者有明顯的執(zhí)行功能障礙［7，13］。盡管也有研究認 MCI患者的執(zhí)行功能保存尚好，與健康老年人相比并無明顯衰退A，但是更多的針對MCI階段執(zhí)行功能的研究顯示執(zhí)行功能已經(jīng)出現(xiàn)明顯下降［1，6，7］。本研究的結(jié)論顯示在以記憶力障礙為主要表現(xiàn)的aMCI患者中執(zhí)行功能也存在明顯的衰退。這種衰退不易引起患者和家人的注意，但卻是導致MCI患者生活能力下降的一個主要因素［3］，應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的足夠重視。

針對MCI階段執(zhí)行功能各主要成分受損特點的研究數(shù)量并不多，但是結(jié)論差異很大。例如Traykon等人的研究表明MCI患者的任務(wù)轉(zhuǎn)換和抑制能力都顯著下降［1］，然而Zhang等人的研究則認為MCI患者的抑制能力保留尚好，受到損害的主要是計劃能力［8］。導致這些研究結(jié)論不一致的主要原因就是沒有統(tǒng)一的標準來界定執(zhí)行功能的核心成分有哪些。過去的研究曾使用計劃、判斷、工作記憶、任務(wù)轉(zhuǎn)換、抑制、任務(wù)解決等等多種功能以不同的組合方式來代表執(zhí)行功能，研究結(jié)論自然差異很大。本研究采用了Miyake的執(zhí)行功能三因素模型來研究aMCI患者的執(zhí)行功能，可以比較系統(tǒng)的涵蓋執(zhí)行功能的核心成分，從而比較全面的反映執(zhí)行功能在aMCI階段的變化特點。

本研究顯示aMCI患者執(zhí)行功能的三個核心成分－工作記憶、任務(wù)轉(zhuǎn)換和反應(yīng)抑制都出現(xiàn)明顯的衰退，而且三種核心成分的衰退程度彼此間并無顯著差異，也就是說這種衰退是相對全面的而不是有選擇性的，這與既往的一些研究認為MCI對執(zhí)行功能的影響是選擇性受損的觀點不同［6，8］。雖然既往沒有同時關(guān)注這三種執(zhí)行功能核心成分的研究，但也有一些研究涉及到了這三種核心成分中的某一、兩種。其中，涉及到任務(wù)轉(zhuǎn)換和工作記憶的研究盡管結(jié)論也不完全一致，但大多與本研究一樣顯示了MCI患者這兩種能力的受損［1，3，4，6］。爭議主要集中在反應(yīng)抑制能力是否受損［1，2，8］。值得注意的是本研究中評價抑制能力的兩個任務(wù)Stop-signal任務(wù)和Stroop任務(wù)的結(jié)論也不一致，Stroop任務(wù)的成績與對照組并沒有明顯差異。筆者認為造成這些差異的一個很可能的原因就是這些不同的反應(yīng)抑制檢測任務(wù)對反應(yīng)抑制的檢測能力可能不同。Stop-signal任務(wù)是研究反應(yīng)抑制的常用任務(wù)之一，但以前還沒有研究使用Stop-signal任務(wù)來評價aMCI反應(yīng)抑制能力。與其它評價抑制能力的任務(wù)相比Stop-signal任務(wù)涉及其他的認知功能最少因而被其他腦功能代償?shù)目赡苄宰钚?，并且可以計算SSRT來直接定量評價反應(yīng)抑制能力［11］，在這些方面明顯優(yōu)于Stroop任務(wù)、Go/NoGo等其他抑制評價的經(jīng)典任務(wù)?？赡苷驗槿绱嗽诒狙芯恐蠸top-signal任務(wù)顯示出了aMCI患者反應(yīng)抑制能力的下降，而Stroop任務(wù)沒有反映出這一變化。

aMCI階段執(zhí)行功能就出現(xiàn)全面的損害并不難理解。額葉尤其是前額葉一直被認為是執(zhí)行功能的中樞，很多腦功能磁共振研究都顯示反應(yīng)抑制、工作記憶和任務(wù)轉(zhuǎn)換等執(zhí)行功能的控制中樞都集中于前額葉皮質(zhì)［11，14］。近幾年的研究表明 aMCI患者腦灰質(zhì)萎縮并不局限于顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)，還累及前額葉等其他部位［4，15］，而且前額葉的灰質(zhì)萎縮分布還比較廣泛，背外側(cè)和腹外側(cè)前額葉都有受累。在這種情況之下，無論這三種執(zhí)行功能核心成分的神經(jīng)中樞在前額葉內(nèi)的具體定位有何不同，都會受到前額葉灰質(zhì)病變的影響。還有研究顯示額葉與各腦區(qū)之間的腦白質(zhì)受損也與MCI患者執(zhí)行功能下降相關(guān)［16］。因此aMCI患者額葉的灰白質(zhì)病變應(yīng)該是造成執(zhí)行功能下降的主要原因。此外，在正常人群中進行的研究提示在需要保持新的不熟悉的信息時顳葉也參與工作記憶等執(zhí)行功能［17］。而顳葉是aMCI階段病變程度最為顯著的腦葉，顳葉的病變有可能也會影響到aMCI患者的執(zhí)行功能。

盡管aMCI患者的生活能力可以保持在基本正常的水平，這三種執(zhí)行功能核心成分受到的損害勢必會對aMCI患者的工作生活能力產(chǎn)生一定的影響。已有研究提示工作記憶的衰退與MCI患者的生活能力下降直接相關(guān)［3］，任務(wù)轉(zhuǎn)換能力差的MCI患者容易以較快的速度進展為AD［4］。而反應(yīng)抑制能力的下降將影響患者從事那些需要對外界環(huán)境突變及時做出相應(yīng)反應(yīng)的活動，如駕駛汽車。

本研究的不足之處：第一，樣本量較小。第二，缺少隨訪研究。轉(zhuǎn)化為AD的aMCI患者的數(shù)據(jù)更有意義。第三，aMCI還可以分為單領(lǐng)域和多領(lǐng)域受累兩種類型，但由于對兩者之間關(guān)系和兩者的轉(zhuǎn)歸仍有很多爭論，本研究的病例數(shù)也有限，本研究并未進一步分型，可待以后增加病例數(shù)后進一步細化。

綜上所述，本研究顯示在aMCI階段患者執(zhí)行功能的三種核心成分均已出現(xiàn)損害，臨床醫(yī)生對此應(yīng)有充分認識，不但要重視aMCI患者的記憶力測評，也要有意識的對執(zhí)行功能進行詳細的評估。

致謝：感謝美國國立衛(wèi)生研究院環(huán)境衛(wèi)生科學研究所生物統(tǒng)計實驗室石敏博士在統(tǒng)計學方法上給予的指導性意見。

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