楊亞青，張智琪，林 輝，白 林 ，任 韡 ，劉 萍(解放軍總醫(yī)院，北京 100853)

有些中藥注射劑與溶劑易發(fā)生配伍禁忌，甚至按藥品說明書規(guī)定的溶劑配伍，不溶性微粒也明顯多于空白溶劑。過量不溶性微粒進(jìn)入人體內(nèi)可導(dǎo)致微循環(huán)障礙，或造成機(jī)體功能失調(diào)及心、肝、肺、腎損害。因此，中藥注射劑與溶劑的合理配伍是醫(yī)療安全的重要保證。

注射用燈盞花素是從燈盞花全株植物中提取的黃酮類成分，具有改善腦微循環(huán)，增加腦血流量，增加外周、冠脈和心肌血流量，抑制血小板聚集，減少脂質(zhì)過氧化物，增強(qiáng)纖溶活性，降低血液黏滯度的作用［1］，適用于缺血性腦血管病，如腦供血不足、椎基底動(dòng)脈供血不足、腦出血后遺癥，也用于冠心病、心絞痛、高血壓、高黏滯血癥等心血管疾病。但其藥品不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，為尋找原因，本實(shí)驗(yàn)?zāi)M臨床配藥方法，考察注射用燈盞花素與臨床常用溶劑5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、極化液(含Na+、K+、Ca2+)、0.9%氯化鈉注射液、果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液配伍后，混合液放置時(shí)間與藥物穩(wěn)定性的關(guān)系，觀察配伍后混合液的性狀、pH值、不溶性微粒、吸收度的變化，為臨床安全、有效、經(jīng)濟(jì)用藥提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

PB-10酸度計(jì)(廠家:SARTOTIUS)，紫外UV-2550(廠家:SHIMADZU)，8000A粒子計(jì)數(shù)器(廠家:HIAC/ROYCO公司)。

1.2 試藥

注射用燈盞花素(衡陽恒生制藥有限公司，50 mg/支，批號(hào):20090609);5%葡萄糖注射液(青島華仁制藥有限公司，500 mL/袋，批號(hào):H1002006);10%葡萄糖注射液(青島華仁制藥有限公司，500 mL/袋，批號(hào):H0911004);0.9%氯化鈉注射液(青島華仁制藥有限公司，500 mL/袋，批號(hào):A0910006);5%葡萄糖氯化鈉注射液(青島華仁制藥有限公司，500 mL/袋，批號(hào):01002003);極化液由以下3種制劑與滅菌注射用水(石家莊四藥有限公司，500 mL/袋，批號(hào):100223110)臨時(shí)配制而成:15%氯化鉀注射液，北京益民藥業(yè)有限公司，10 mL/支;10%氯化鈉注射液，北京雙鶴藥業(yè)有限公司，10 mL/支，批號(hào):090903;氯化鈣注射液，上海信誼金朱藥業(yè)有限公司，10 mL/支，批號(hào):090401);轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液(四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司，250 mL/袋，批號(hào):09010244);果糖注射液(江蘇正大豐海制藥有限公司，500 mL/瓶，批號(hào):1003012)。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 配伍液配制

所有配制操作均在層流凈化臺(tái)中進(jìn)行，分別用一次性注射器取滅菌注射用水(10 mL)推入50 mg燈盞花素中搖勻，待藥物完全溶解后分別將其全部溶于上述7種溶劑中配置成500 mL溶液，將上述配置好的樣品溶液置于18℃放置，先后在0、1、2、4、8 h采集上述7種樣品溶液，分別觀察溶液外觀、測(cè)量不溶性微粒及pH值。分別取上述7種樣品溶液20 mL置200 mL容量瓶稀釋至刻度，將上述稀釋后的樣品溶液置于18℃放置，采集稀釋后的樣品溶液先后在0、1、2、4、8 h測(cè)量吸收度。

2.2 性狀觀察

取樣品溶液，在澄明度檢測(cè)儀白色、黑色的背景下各觀察6 s，內(nèi)容包括顏色、可見異物。

2.3 pH值測(cè)定

按《中華人民共和國(guó)藥典》附錄ⅥH對(duì)樣品溶液進(jìn)行測(cè)定。

2.4 不溶微粒測(cè)定

按《中華人民共和國(guó)藥典》附錄ⅨC對(duì)裝量為100 mL或100 mL以上的靜脈用注射液的不溶性微粒規(guī)定(光阻法)進(jìn)行測(cè)定:除另有規(guī)定外，每1 mL中含直徑10 μm以上的微粒不得超過25粒，含25 μm以上的微粒不得超過3粒［2］。

2.5 吸收度測(cè)定

分別取上述7種樣品溶液20 mL置200 mL容量瓶稀釋至刻度，得到各稀釋后的樣品溶液。將每種稀釋后的樣品溶液以各種單純的溶劑作為空白對(duì)照，于200～400 nm范圍內(nèi)掃描，得最大吸收波長(zhǎng)為324 nm，于是在324 nm波長(zhǎng)處測(cè)定各稀釋后的樣品溶液在 0、1、2、4、8 h 的吸光度。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPASS統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)各樣品溶液的各個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行隨機(jī)單位組的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 外觀檢測(cè)

18 ℃放置上述7 種樣品溶液，在0、1、2、4、8 h 時(shí)觀察各樣品溶液的外觀變化。室溫下注射用燈盞花素與此7種溶劑配伍后，0 h均無變化;1 h后果糖注射液顯極淡的微黃色，澄明，無氣泡沉淀生成，可見極細(xì)小的微粒;2 h后轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)液顏色也開始變?yōu)闃O淡的乳黃色，在燈光下有肉眼可見顆粒;4 h時(shí)果糖注射液由極淡的乳黃色接近乳白色，十分渾濁，顆粒狀沉淀物越來越多，沉積瓶底，沉淀物為乳黃色;8 h時(shí)果糖注射液見大量顆粒狀乳黃色沉淀物沉淀在瓶底，轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)液在8 h渾濁加重，細(xì)小的纖維狀物明顯增多，部分融合成顆粒，見很多細(xì)小的顆粒狀乳黃色沉淀，出現(xiàn)明顯渾濁現(xiàn)象，10%葡萄糖注射液8 h有肉眼可見混濁。而5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、極化液配伍后藥液均顯極淡的微黃色，澄明，在實(shí)驗(yàn)過程中8 h內(nèi)藥物顏色、澄明度無明顯變化，無氣泡、沉淀生成，見表1。

表1 7種燈盞花素配伍樣品溶液的外觀變化Tab 1 Changes in appearances of the mixtures of Breviscapine for injection in 7 solvents

3.2 pH值檢測(cè)

18℃放置上述7種樣品溶液，在0、1、2、4、8 h時(shí)檢測(cè)各樣品溶液的pH值變化。實(shí)驗(yàn)中藥液的pH值無顯著變化，見表2。

3.3 微粒檢測(cè)

18℃放置上述7種樣品溶液，在0、1、2、4、8 h時(shí)檢測(cè)各樣品溶液的微粒數(shù)變化。注射用燈盞花素與5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍后，不溶性微粒在0～8 h內(nèi)均符合標(biāo)準(zhǔn)，與5%葡萄糖氯化鈉注射液、10%葡萄糖配伍后不溶性微粒在0～4 h內(nèi)符合標(biāo)準(zhǔn)，但在8 h超過《中國(guó)人民共和國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)，與極化液、果糖、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)配伍后，不溶性微粒均大大超出標(biāo)準(zhǔn)，見表3。

表2 7種燈盞花素配伍樣品溶液的pH值變化Tab 2 Changes in pH of the mixtures of Breviscapine for injection in 7 solvents

表3 7種燈盞花素配伍樣品溶液不溶性微粒直徑的變化(μm)Tab 3 Changes in size of insoluble particle of the mixtures of Breviscapine for injection in 7 solvents(μm)

3.4 吸收度檢測(cè)

18℃放置上述7種樣品溶液，在0、1、2、4、8 h時(shí)檢測(cè)各樣品溶液的吸收度變化，結(jié)果見表4。把表4中配置的7種燈盞花素配伍稀釋后的樣品溶液(C=50 000 ug/500 mL/10=10 ug·mL－1，C為各樣品溶液中燈盞花素的藥物濃度)0 h時(shí)的含量定為100%，在324 nm波長(zhǎng)處測(cè)定各配伍溶液1、2、4、8 h的A值，按公式A1/A2=C1/C2Ax為各時(shí)間點(diǎn)測(cè)出的配伍液的A值(Cx為各時(shí)間點(diǎn)計(jì)算出的配伍溶液的濃度)計(jì)算出1、2、4、8 h時(shí)各配伍溶液的濃度，得出含量的標(biāo)示量。采用SPASS軟件對(duì)以上數(shù)據(jù)進(jìn)行隨機(jī)組的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，得出隨著時(shí)間的變化各樣品溶液的吸光度的差異P=0.049，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 7種燈盞花素配伍樣品溶液的吸收度變化Tab 4 Changes in absorbability the mixtures of Breviscapine for injection in 7 solvents

3 討論

《中國(guó)人民共和國(guó)藥典》規(guī)定5%葡萄糖注射液的pH范圍為3.2～5.5，果糖注射液pH值范圍為3.5～5.8，0.9%氯化鈉注射液pH范圍為4.5～7.0。燈盞花素有效成分為黃酮類，在偏酸性溶劑中易析出沉淀，有文獻(xiàn)報(bào)道［3］，在燈盞細(xì)辛注射液中加入0.9%氯化鈉注射液，微粒增加的數(shù)量最小，溶劑為葡萄糖注射液的不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生比例明顯高于溶劑為氯化鈉注射液的發(fā)生比例［4］，在本實(shí)驗(yàn)中，樣品溶液在0～8 h內(nèi)pH值沒有明顯變化，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的時(shí)間內(nèi)時(shí)間對(duì)pH的影響穩(wěn)定，與10%葡萄糖注射液、果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)配伍的樣品溶液微粒數(shù)發(fā)生了較大的變化，最后產(chǎn)生沉淀，與0.9%氯化鈉注射液配伍的樣品溶液微粒數(shù)始終在正常范圍內(nèi)也驗(yàn)證了此觀點(diǎn)。因此建議在臨床輸注燈盞花素時(shí)選擇使用0.9%氯化鈉注射液配伍。

結(jié)果顯示，注射用燈盞花素與5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍后，不溶性微粒在0～8 h內(nèi)均符合《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，與5%葡萄糖氯化鈉注射液、10%葡萄糖配伍后不溶性微粒在0～4 h內(nèi)符合標(biāo)準(zhǔn)，但在8 h超過《中國(guó)人民共和國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步的平行實(shí)驗(yàn)論證;與果糖注射液、極化液、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)配伍后，不溶性微粒均大大超出標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)視為不可與其配伍使用。

吸收度實(shí)驗(yàn)顯示，7種配伍液中有6種配伍液吸收度變化不明顯，而轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)液的吸收度1 h后發(fā)生輕微下降，其原因可能是燈盞花素有效成分黃酮在轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)液與鎂離子等絡(luò)合或輕微氧化所致。

綜上所述，為避免出現(xiàn)藥液變質(zhì)、降效，在使用注射用燈盞花素中應(yīng)遵循以下幾點(diǎn):(1)在與其他藥物混合使用時(shí)，必先用注射用水、0.9%氯化鈉溶液等指定的溶劑溶解后再與其他藥物混合，混合后發(fā)生渾濁、沉淀應(yīng)立即停用;(2)不得與pH低于4.2的溶劑或藥物合用［5］;(3)另外，因發(fā)現(xiàn)與氨基糖苷類藥物反應(yīng)可產(chǎn)生沉淀，故稀釋注射用燈盞花素所用的注射器，針頭應(yīng)避免與氨基糖苷類藥接觸。

［1］陳新謙，金有豫，湯 光，等.新編藥物學(xué)［M］.第15版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:363-364.

［2］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典:一部［S］.2005年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:附錄54-55.

［3］劉世萍，曲 婷，侯疏影.燈盞細(xì)辛注射液與輸液劑混合后的微粒觀察［J］.傷殘醫(yī)學(xué)雜志，2004，12(4):49.

［4］李 茵，于高路.3種燈盞花注射液不良反應(yīng)分析［J］.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2007，14(4):105.

［5］李昌勤，屠萬倩.HPLC法測(cè)定燈盞花素片中野黃芩苷的含量［J］.中藥新藥與臨床藥理，2006，17(3):212.