單文衛(wèi)，張藜莉，焦建輝，呂 強(煤炭總醫(yī)院，北京 100028)

目前，細菌耐藥性的問題日益突出，尤其是社區(qū)獲得性耐甲氧西林葡萄球菌(CA-MRSA)在世界各地呈顯著上升趨勢［1］。美國FDA于2010年10月29日批準第5代新型注射用頭孢菌素類抗菌藥物頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil，teflaro)用于治療成人社區(qū)獲得性細菌性肺炎(CABP)和急性細菌性皮膚及皮膚組織感染(ABSSSI)，包括社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(CA-MRSA)感染。本文就頭孢洛林酯的藥理學、藥動學、臨床研究及安全性等進行評價分析，旨在為臨床用藥提供參考。

1 理化性質(zhì)

頭孢洛林酯是一種半合成廣譜頭孢菌素類抗生素前藥，相對分子量為762.75，溶液pH值為4.8～6.5［2］，其化學結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 頭孢洛林酯化學結(jié)構(gòu)圖Fig 1 Chemical structure of Ceftraoline fosamil

2 藥理特點

2.1 抗菌作用機制

頭孢洛林酯的作用機制是與細菌細胞壁上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，從而抑制細菌肽聚糖的合成，導致細菌細胞壁結(jié)構(gòu)異常，包括細胞壁延展、泄漏、喪失選擇通透性，最終導致細菌死亡或者溶解。此外，頭孢洛林酯還可以與青霉素結(jié)合蛋白2a(PBP-2a)有效結(jié)合，現(xiàn)在臨床廣泛使用的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物與這種蛋白通常不易結(jié)合。因此，頭孢洛林酯對于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)具有較強的抗菌活性，優(yōu)于其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。

2.2 抗菌活性

頭孢洛林酯是廣譜頭孢菌素類抗菌藥物，臨床前研究和臨床研究數(shù)據(jù)顯示頭孢洛林酯對包括肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、MRSA在內(nèi)的大多數(shù)耐藥革蘭陽性菌、革蘭陰性厭氧菌、革蘭陽性厭氧菌具有較強的抗菌活性，并對耐青霉素肺炎球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性菌也具有殺菌作用，但對銅綠假單胞菌、不動桿菌、產(chǎn)堿桿菌屬敏感性低。

2.3 藥代動力學

頭孢洛林酯的藥代動力學類型呈線性特征，即最大血漿濃度(Cmax)、曲線下面積(AUC)與給藥劑量呈線性相關。靜脈滴注本品 600 mg·(12 h)－1后，0.92 h達峰濃度，Cmax為21.3 μg·mL－1，AUC 為 56.3 μg·h－1·mL－1，血漿半衰期(t1/2)為2.66 h。血漿中磷酸酶迅速將前藥頭孢洛林酯轉(zhuǎn)化為ceftaroline。ceftaroline與血漿蛋白結(jié)合率較低，為20%左右。頭孢洛林酯及其代謝產(chǎn)物主要由腎臟排泄，少量藥物由糞便排泄，無藥物積蓄現(xiàn)象。48例健康男性給予單劑量的頭孢洛林酯 50、100、250、500、750 和 1 000 mg，平均 Cmax分別為 1.5、2.9、9.9、16.5、23 和 30.2 μg·mL－1，AUC 分別為 3.9、6.6、22.9、44.7、56.9 和 80.5 μg·h－1·mL－1。Riccobene 等對100 例健康人員的研究表明，頭孢洛林酯肌內(nèi)注射與靜脈滴注的生物利用度相同，即AUC幾乎相同。

2.4 腎損害患者需要調(diào)整劑量

Ge［3］等研究表明具有腎功能損害的患者在使用頭孢洛林酯時要進行相應的劑量調(diào)整，見表1。

表1 腎損害患者使用頭孢洛林酯的劑量Tab 1 Dosage of Ceftraoline fosamil for patients with renal lesion

3 臨床應用及評價

3.1 皮膚及軟組織感染(cSSSI)

George等［4］進行了一項由100例局部或全身性皮膚和皮膚組織感染患者參與的隨機、雙盲、多中心試驗，通過頭孢洛林酯［靜脈滴注，600 mg·(12 h)－1］與標準療法［(單用萬古霉素，靜脈滴注，1 g·(12 h)－1或與氨曲南，靜脈滴注，1 g·(8 h)－1聯(lián)用］比較，評價頭孢洛林酯的療效。試驗結(jié)果顯示，頭孢洛林酯治療組和標準療法組中臨床可評價患者的臨床治愈率分別為96.7%(59/61)和88.9%(24/27);2組中微生物學可評估患者的微生物應答率分別為95.2%(40/42)和85.7%(18/21)。此外，頭孢洛林酯對分離自受試患者的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有極好的體外抗菌活性。Corey等［5］進行了由702例和694例cSSSI患者參加的2項評價頭孢洛林酯有效性和安全性的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果均顯示頭孢洛林酯對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌包括MRSA在內(nèi)的感染都具有較高的臨床治愈率和病原菌清除率，對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌表現(xiàn)出良好的抗菌活性，療效均與萬古霉素標準療法相近。在這2項試驗中，試驗組與對照組有相似的嚴重不良反應發(fā)生率分別為4.3%和4.1%，試驗組＞75%的患者沒有需要治療的不良反應發(fā)生。

3.2 社區(qū)獲得性肺炎

Low［6］報道在14個國家84個多中心進行了一項研究，目的是評價頭孢洛林酯與頭孢曲松鈉治療獲得性社區(qū)肺炎的療效。方法是將需要住院治療的中度或重度社區(qū)獲得性肺炎患者1 228例隨機分成頭孢洛林酯組［n=614，600 mg·(12 h)－1，5～7 d］和頭孢曲松鈉組［n=614，1 g·(12 h)－1，5 ～7 d］，結(jié)果顯示，頭孢洛林酯組高于頭孢曲松鈉組(84.3%vs.77.7%)，研究中還發(fā)現(xiàn)13例多藥耐藥肺炎鏈球菌，頭孢洛林酯組有4例，頭孢曲松鈉組有9例。

3.3 淋病奈瑟菌

Barry等［7］進行的淋病奈瑟菌分離株的體外抗菌活性試驗表明，頭孢洛林酯對淋病奈瑟菌的抗菌活性比青霉素、環(huán)丙沙星、阿奇霉素、四環(huán)素更強，但比現(xiàn)在已應用于臨床的第3代頭孢菌素如頭孢克肟、頭孢曲松的抗菌活性稍差，而且對頭孢曲松有更高MIC值的淋病奈瑟菌分離株，頭孢洛林酯沒有表現(xiàn)出更好的活性。

3.4 臨床推薦劑量

在≥18歲成年人中600 mg·(12 h)－1，1 h靜脈滴注給藥，有腎損害的患者需結(jié)合臨床調(diào)整劑量。

4 安全及耐受性

一項給健康受試者單次或多次肌內(nèi)注射頭孢洛林酯組的安全和耐受性試驗研究表明，健康成年人肌內(nèi)注射頭孢洛林酯耐受性良好，沒有患者因不良反應而提前終止給藥，沒有嚴重不良反應發(fā)生，沒有嚴重的有臨床意義的實驗室異常值出現(xiàn)，心電圖也沒有改變。Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，頭孢洛林酯的耐受性良好，安全性和萬古霉素類似。頭孢洛林酯組和萬古霉素對照組總的不良反應發(fā)生率分別為61.2%和56.3%，嚴重不良反應的發(fā)生率分別為4.5%和6.3%。由于不良反應而退出試驗的發(fā)生率2組分別為4.5%和3.1%，2組中都沒有出現(xiàn)威脅患者生命的不良反應。最常出現(xiàn)的不良反應是結(jié)晶尿磷酸酶增高(7.5%和6.3%)、ALT升高(6.0%和12.5%)、AST升高(6.0%和9.4%)、頭痛(6.0%和6.3%)、失眠(6.0%和6.3%)和惡心(6.0%和0)［8］。Ⅲ期臨床研究結(jié)果也顯示，頭孢洛林酯對于治療MRSA和其他病原菌引起的cSSSI有很好的療效，且安全性較高，耐受性較好［9］。

5 不良反應

最常見不良反應是腹瀉、惡心和皮疹。已知對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物超敏性患者謹慎使用。

6 應用原則

頭孢洛林酯的上市應用為治療成人社區(qū)獲得性細菌性肺炎(CABP)和ABSSSI包括MRSA所致的感染提供了新的藥物，對控制與治療MRSA的感染提供了新的選擇，迎來了“第5代頭孢菌素”的時代。但是為了減少耐藥菌的出現(xiàn)并保持頭孢洛林酯及其他抗菌藥物的有效性，頭孢洛林酯只應用于已被證明或強烈懷疑是由多重耐藥或泛耐藥菌引起的感染。應采取合理的抗菌藥物應用順序，延緩或控制耐藥菌株的出現(xiàn)［10］。

在MRSA出現(xiàn)以前，β-內(nèi)酰胺類為治療葡萄球菌感染的首選藥物，但隨著MRSA感染的逐漸流行，此類藥物的應用比例有所下降，而且臨床還有數(shù)例用β-內(nèi)酰胺類治療MRSA感染失敗的病例報道［11］，無論它的藥敏試驗結(jié)果如何，MRSA都被認為對所有β-內(nèi)酰胺類耐藥。研究證實，頭孢洛林酯對從美國各地收集到的CA-MRSA分離株具有非常好的抗菌活性，對于社區(qū)和醫(yī)院獲得性感染的治療，頭孢洛林酯可能是一個非常重要的補充。

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